王宇思，趙曉偉，周月宏

艾塞那肽聯(lián)合川芎嗪對早期2型糖尿病患者肺功能的影響

王宇思，趙曉偉，周月宏*

目的 觀察艾塞那肽聯(lián)合川芎嗪對早期2型糖尿病(T2DM)患者肺功能的影響。方法 收集早期(腎功能正常且未合并糖尿病視網(wǎng)膜病變)的T2DM患者隨機分為觀察組(53例)和對照組(52例)。兩組均給予艾塞那肽+二甲雙胍+羥苯磺酸鈣膠囊，其中觀察組在此基礎上給予磷酸川芎嗪片，連續(xù)治療30 d后，觀察兩組患者治療前后的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、體重指數(shù)(BMI)與肺功能[肺活量(VC%)、用力肺活量(FVC%)、一秒用力呼氣流量(FEV1%)、最大呼氣峰流速(PEF%)、最大自主通氣量(MVV%)、肺總量(TCL%)、一秒率(FEV1/FVC%)、肺一氧化碳彌散量(DLCO%)、肺單位體積一氧化碳彌散量(DLCO/VA%)]的變化情況，記錄治療過程中的不良反應。結果 治療后，兩組FBG、2hPBG均低于治療前(P<0.05)，但BMI與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后兩組FBG、2hPBG、BMI比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者肺功能均優(yōu)于治療前(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療過程中兩組均未發(fā)生嚴重不良反應，僅出現(xiàn)輕度惡心與皮膚瘙癢，且兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 在早期T2DM患者治療中加用川芎嗪，能很好地改善患者的肺功能，方法安全可靠。

2型糖尿病；肺功能；艾塞那肽；川芎嗪

0 引言

隨著2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)病率逐年升高，相關并發(fā)癥也越來越多，糖尿病相關并發(fā)癥的預防與治療也受到了重視[1]。T2DM患者中碳水化合物、脂質與蛋白質的代謝紊亂可導致多器官的損傷。T2DM誘導產生微血管病變已經得到了廣泛認可[2]。目前研究最廣的糖尿病微血管病變是糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)與糖尿病腎臟疾病(Diabetic kidney disease，DKD)[3]，但T2DM時很少考慮糖尿病肺血管病變。肺作為一個毛細血管密集的器官，是糖尿病的重要靶器官，大量實驗證實,T2DM患者的肺功能明顯低于正常人[4]。因此,廣大醫(yī)護工作者在未出現(xiàn)微血管病變時,就應該重視糖尿病肺損傷的預防與治療。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2014年3月至2016年4月在我院門診及病房收集的130例(最后順利完成實驗105例，觀察組53例、對照組52例)不合并微血管病變(DR與DKD)的2型糖尿病患者，所選病例既往均由我科室醫(yī)護人員制定糖尿病飲食運動計劃，生活作息規(guī)律、依從性較好，且腎功能檢查結果正常。所選患者診斷嚴格遵照2011年美國T2DM及DR、DKD診斷治療指南[5]：①出現(xiàn)經典的口渴、多飲、多尿及無法解釋的體重減輕癥狀，隨機血漿葡萄糖(RBS)水平≥11.1 mol/L或空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mol/L；或口服葡萄糖耐量試驗(Oral glucose tolerance test，OGTT)結果顯示：餐后2 h血糖(2hPBG)≥11.1 mol/L。②無糖尿病經典的“三多一少”癥狀，但血糖符合糖尿病診斷，需另日復查以明確診斷。DR眼底檢查診斷標準：Ⅰ期為視網(wǎng)膜出現(xiàn)微小的血管瘤及小出血灶；Ⅱ期為視網(wǎng)膜出現(xiàn)黃白色硬化性滲出及出血斑；Ⅲ期為視網(wǎng)膜出現(xiàn)棉絮樣出血斑。DKD尿液檢查診斷及其分級標準參照文獻[6]。腎功能不全標準為：血清肌酐(Cr)>132 μmol/L(男性),>123 μmol/L(女性),尿蛋白排泄率(AER)>30 mg/24 h 或>20 μg/min。所有病例納入標準：①年齡32～65歲，性別不限且均為漢族人；②體重指數(shù)(BMI)20～33 kg/m2；③糖化血紅蛋白(HbA1c)(6.5%0.05)，見表1。DKD與DR排查均由眼科醫(yī)師及腎內科醫(yī)師進行。

1.2 藥物及主要試驗儀器 艾塞那肽注射液，美國禮來制藥有限公司，商品名：百泌達，規(guī)格：10 μg劑量刻度注射筆與5 μg劑量刻度注射筆(初次使用者)，兩種筆均含有60次注射劑量的藥物；二甲雙胍，美國百時美施貴寶公司，500 mg/粒，商品名：格華止；羥苯磺酸鈣膠囊，西安利君制藥有限公司，商品名：多貝斯，規(guī)格：0.5 g/粒；磷酸川芎嗪片，中國麗珠制藥集團,規(guī)格：50 mg/粒；肺功能測定用美國西普曼公司SM-2100型肺功能檢查儀。

表1 兩組患者治療前一般資料比較(例，%)

1.3 方法 臨床研究分為3個階段進行，病例收集期(第-4～-2周)、導入期(第-2～0周)、試驗期(第0～5周)。病例收集期收集符合診斷標準的病例130例，進入導入期，給予患者常規(guī)的二甲雙胍+艾塞那肽注射液控制血糖以消除既往使用磺脲類降糖藥物對本次試驗的影響，在導入期內有18例患者(因實驗計劃與自己工作時間發(fā)生沖突而退出7例、不遵守實驗規(guī)則7例、出現(xiàn)感冒4例)退出臨床研究。導入期結束后進入試驗期，按照隨機分組原則將剩余112例患者分為對照組(56例)和觀察組(56例)，其中對照組給予艾塞那肽注射(每日腹部皮下注射2次，為早晚餐前1 h進行，每次10 μg，首次注射者每次5 μg)+二甲雙胍口服(每日2片，分別在早餐與晚餐中口服)+羥苯磺酸鈣膠囊口服(每日2次口服，分別在早晚餐后30 min口服)，觀察組在此基礎上給予口服磷酸川芎嗪片(每日3次口服，分別在三餐后30 min口服)，最終完成臨床研究的105例，觀察組53例、對照組52例(兩組中共有7例因經濟原因退出實驗)。治療期間，患者應繼續(xù)保持先前的糖尿病飲食及運動計劃。治療期間每周對兩組患者進行電話隨訪1次，每2～4周門診隨訪1次。連續(xù)治療4周后抽取靜脈血，分別進行FBG、2hPBG檢測，并檢測肺功能，治療期間記錄不良反應的發(fā)生情況。

1.4 觀察指標

1.4.1 血液樣品采集與血糖檢測 抽取空腹(每日6∶00～8∶00進行，禁食水8 h以上)靜脈血，測定FBG、HbA1c，OGTT實驗采取口服無水葡萄糖75 g(20 mL/支的50%葡萄糖注射液7.5支加入250 mL溫開水中混勻，5 min內喝完)，2 h后再次抽取肘靜脈血測定2hPBG，血糖采用免疫酶法檢測。

1.4.2 肺功能檢測 患者接受檢測時采取坐位，平靜狀態(tài)至少30 min，檢測3次，取最佳測量值，測定肺功能各項指標(VC、FVC%、FEV1%、PEF、MVV、TCL、FEV1/FVC、DLCODLCO/VA)，為了消除年齡、身高、體重等影響，將實測值除以預計值。肺功能檢測為具有經驗的同一個專業(yè)人員進行。

1.4.3 不良反應記錄 記錄胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉)、皮膚不良反應(皮疹、瘙癢)，出現(xiàn)低血糖癥狀或患者自行檢測指尖血糖<3.9 mmol/L均需要記錄。

2 結果

2.1 兩組患者完成臨床研究情況比較 對照組完成導入期進入試驗期完成率為92.86%(52/56)，觀察組為94.64%(53/56)，兩組患者完成率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.152，P=0.696)。

2.2 兩組患者治療前后HbA1c、FBG、2hPBG變化情況比較 治療前兩組患者HbA1c、FBG、2hPBG、BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組HbA1c、FBG、2hPBG均較治療前降低(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組BMI與治療前及兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后肺功能情況比較 治療后兩組患者的肺功能均優(yōu)于治療前(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應 治療過程中兩組患者均未出現(xiàn)死亡病例，未發(fā)生嚴重不良反應，未行特殊處理均能緩解，兩組患者不良反應發(fā)生情況見表4。

表2 兩組患者治療前后HbA1c、FBG、2hPBG比較

表3 治療前后兩組患者肺功能情況比較(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較(例)

3 討論

關于糖尿病肺損傷的具體機制目前仍不十分清楚，但血糖得到很好的控制后將減輕肺損傷的程度這一點已經得到明確，可能與非酶的糖基化蛋白在肺泡膜表面沉積減少有關，而這些蛋白主要由高糖狀態(tài)所誘導產生[7]，與此同時，高糖狀態(tài)也會導致肺泡容積降低，損傷肺泡毛細血管內皮細胞，肺泡面積減少導致氣體交換面積減少，增加低氧血癥的發(fā)生率，同時也增加了慢性肺疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎)的發(fā)生率，嚴重時將導致心衰的發(fā)生，胰島素的使用能延緩肺血管的損傷[8]。此外，高糖狀態(tài)將導致肺血管發(fā)生過氧化損傷，導致炎癥反應的產生，加重肺功能損傷[9]。而目前在糖尿病的預防與治療中往往只針對腎與視網(wǎng)膜的損傷，很少關心肺損傷。且臨床中很多醫(yī)務工作者只在出現(xiàn)相關的微血管并發(fā)癥后才開始采取積極的治療，而很多患者即使沒有出現(xiàn)實驗室檢查相關指標的變化與臨床癥狀時就已經出現(xiàn)了微血管的變化，血管發(fā)生痙攣而導致相應器官的供血減少，表現(xiàn)為相應動脈的阻力指數(shù)(Resistivity index，RI)升高，此時器官處于缺血缺氧狀態(tài)，因此在該期就必須積極給予控制血糖與改善循環(huán)，以很好地控制并發(fā)癥的發(fā)生，而臨床治療時往往忽略了該期[10-11]，因此，本臨床研究選取了未出現(xiàn)微血管病變期(DKD與DR)的患者進行干預治療。

臨床上能夠有效控制血糖、預防并發(fā)癥的藥物很多，目前多使用多種降糖藥物進行聯(lián)合治療。艾塞那肽作為一種人工合成的胰高血糖素樣肽-1(Glucagon likepeptide-1，GLP-1)類似物，通過激動GLP-1受體而發(fā)揮類似作用，在T2DM治療中已得到廣泛認可。其與二甲雙胍聯(lián)合治療也普遍用于臨床治療[12]。糖尿病患者存在GLP-1作用缺陷，這一缺陷導致了胰島B細胞功能障礙，后者是T2DM的主要發(fā)病機制。因此，人為增加GLP-1或延緩其降解是治療T2DM的新途徑，且對患者體重無影響[13]。研究表明，艾塞那肽主要通過以下途徑治療T2DM：①促進進食后胰島素的分泌量進而抑制餐后高血糖[14]；②激活下丘腦飽食中樞產生飽腹感而抑制進食，抑制體重增加；③保護胰島B細胞，抑制其凋亡，調節(jié)其功能[15]。

糖尿病微血管病變的主要病理學表現(xiàn)為微循環(huán)障礙、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。目前研究較多的是氧化應激導致血管內皮慢性炎癥反應，導致內皮細胞凋亡與纖維化改變[16]。機體受到內、外界環(huán)境中有害刺激時，機體內細胞清除自由基及活性氧類物質能力降低，導致氧化應激的產生，進而損傷細胞[17]。糖尿病肺損傷主要累及肺泡毛細血管及其肺間質，植物神經受損也較常見。主要有以下幾種學說：組織蛋白非酶糖基化(NEG)、氧化應激(OS)、胰島素抵抗、局部防御功能改變等。肺部血供豐富、毛細血管網(wǎng)密度高，在高血糖的作用下易發(fā)生物質代謝紊亂而加重損傷。高糖所誘發(fā)的自由基產生超出了抗氧化酶的清除能力[18]。Brownleen[19]提出了糖尿病并發(fā)癥的4種學說：多元醇途徑學說、糖基化終產物(AGES)途徑學說、蛋白激酶C(PKC)途徑和氨基已糖途徑學說，但這些理論核心點均是高糖誘導線粒體產生大量自由基[20]。

川芎嗪是中藥提取物，是一種鈣離子拮抗劑，能很好地緩解血管痙攣，調節(jié)微血管舒縮功能，抑制血管纖維化的形成，進而抑制血栓形成，還有一定的降低血液黏度與改善細胞氧供等功效，可用于微血管功能障礙的治療[21-22]。川芎嗪還可以抑制炎癥反應，降低缺血再灌注治療時產生的自由基，調節(jié)灌注壓的作用，且具有選擇性高、抗原性低、半衰期長等特點[23-24]。本研究顯示，治療前兩組患者HbA1c、FBG、2hPBG比較差異無統(tǒng)計學意義，治療后兩組HbA1c、FBG、2hPBG均較治療前有所降低，說明加用川芎嗪后并不能很好地降低血糖，可能與本次臨床研究治療時間僅為30 d、發(fā)揮作用時間較慢有關。而治療后兩組患者的肺功能均得到了改善，說明控制好血糖能改善肺功能，而觀察組的肺功能優(yōu)于對照組，說明在控制血糖的基礎上給予改善循環(huán)的治療，能很好地調節(jié)肺功能血供而達到改善肺功能的作用。此外,兩組患者治療前后BMI比較差異無統(tǒng)計學意義，說明艾塞那肽在降糖的同時對患者體重無影響[13]。觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組，說明加用川芎嗪能很好地改善T2DM的DR情況，治療過程中兩組均未發(fā)生嚴重不良反應，其最常見的不良反應為胃腸道不良反應[13]，而未發(fā)生急性胰腺炎。說明該治療方案安全有效。

T2DM患者存在微血管病變而導致臟器功能降低。因此,治療T2DM核心點是控制好血糖,預防微血管損傷。本研究為糖尿病的治療提出了肺這一新的治療靶器官。治療及預防糖尿病肺損傷在今后將越來越受到患者及其醫(yī)護人員的重視。

[1]Ronald CWM,Juliana CNC.Type 2 diabetes in East Asians:similarities and differences with populations in Europe and the United States[J].Ann N Y Acad Sci,2013,1281:64-91.

[2]Sarwar N,Gao P,Seshasai SR,et al.Emerging Risk Factors Collaboration.Diabetes mellitus,fasting blood glucose concentration,and risk of vascular disease:a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies[J].Lancet,2010,375:2215-2222.

[3]Murea M,Ma L,Freedman BI.Genetic and environmental factors associated with type 2 diabetes and diabetic vascular complications[J].Rev Diabet Stud,2012,9:6-22.

[4]S A,S M,P G,et al.Alveolar gas exchange and pulmonary functions in patients with type II diabetes mellitus[J].J Clin Diagn Res,2013,7(9):1874-1877.

[5]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes 2007[J].Diabetes Care,2011,34(Suppl 1):S11-S61.

[6]Guidelines_commentaries[EB/OL].https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_commentaries.2016-5-5.

[7]Cavan DA,Parkes A,O′Donnell MJ,et al.Lung function and diabetes[J].Respir Med,1991,85:257-258.

[8]Hsia CC,Raskin P.Lung function changes related to diabetes mellitus[J].Diabetes Technol Ther,2007,9(Suppl 1):S73-S82.

[9]Tan K,Chow W,Tam S,et al.Atorvastatin lowers C-reactive protein and improves endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87:563-568.

[10]Güven D,Ozdemir H,Hasanreisoglu B.Hemodynamic alterations in diabetic retinopathy[J].Ophthalmology,1996,103:1245-1249.

[11]Kawagishi T,Nishizawa Y,Emoto M,et al.Impaired retinal artery blood flow in IDDM patients before clinical manifestations of diabetic retinopathy[J].Diabetes Care,1995,18:1544-1549.

[12]陳曉媛,孟珠含,霍珊,等.艾塞那肽與二甲雙胍治療2型糖尿病的療效比較[J].中國老年學雜志,2013,33(6):1374-1375.

[13]Hayes MR,Jonghe BC,Kanoski SE.Role of the glucapon-like-eptide-1 receptor in the control of energy balance [J].Physiol Behav,2010,100(5):503-510.

[14]范曉霞,劉學良,姚勇利.艾塞那肽對高海拔地區(qū)超重和肥胖2型糖尿病患者的療效及安全性[J].實用醫(yī)學雜志,2015,31(4):647-649.

[15]蔣建家,牟倫盼,林振忠,等.艾塞那肽對糖調節(jié)受損肥胖者血胰島素及胰島素抵抗的影響[J].中華糖尿病雜志,2013,5(8):481-485.

[16]Kowluru RA,Tang J,Kern TS.Abnormalities of retinal metabolism in diabetes and experimental galactosemia Ⅶ.Effect of long-term administration of antioxidants on the development of rentinopathy[J].Diabete,2001,50(6):1938-1942.

[17]Tsai CJ,Hsieh CJ,Tung SC,et al.Acute blood glucose fluctuations can decrease blood glutathione and adiponectin levels in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2012,98(2):257-263.

[18]Patel H,Chen J,Das KC,et al.Hyperglycemia induces differential change in oxidative stress at gene expression and functional levels in HUVEC and HMVEC[J].Cardiovasc Dialectol,2013,12:142-146.

[19]Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications:a unifying mechanism[J].Diabetes,2005,54(6):1615-1625.

[20]鄧偉吾.糖尿病的肺功能損害和肺部并發(fā)癥[J].臨床肺科雜志,2010,15(2):903-905．

[21]周偉,彧爽,劉思穎,等.川芎嗪聯(lián)合前列地爾治療背景性糖尿病視網(wǎng)膜病變療效的臨床觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2012,12(14):2713-2714.

[22]楊政道,張繼方,侯豪華,等.川芎嗪對慶大霉素耳中毒豚鼠耳蝸組織caspase-3 的表達及ABR閾值的影響[J].沈陽醫(yī)學院學報,2016,18(5):403-409.

[23]Mabuchi F,Aihara M,Mackey MR,et al.Regional optic nerve damage in experimental mouse glaucoma [J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2004,45(12):4352-4358.

[24]盧娜,王寶英,魏林郁,等.低氧預處理對大鼠缺血-再灌注性腦損傷中凋亡及Fas和Fas-L蛋白表達的影響[J].中國臨床康復,2006,10(46):120-123.

Effect of exenatide combined with ligustrazine on pulmonary function of patients with early T2DM

WANG Yu-si,ZHAO Xiao-wei,ZHOU Yue-hong*

(Department of Endocrinology,the Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Shenyang 110024,China)

Objective To observe the effect of exenatide combined with ligustrazine on lung function of patients with early type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods Early T2DM patients without diabetic kidney disease (DKD) or diabetic retinopathy (DR) were selected and randomly divided into observation group (n=53) and control group (n=52).All the patients in the two groups were given exenatide+metformin+dobes,and observation group were also given ligustrazine,two groups being treated for 30 d.After treatment,the changes of fasting plasma glucose (FBG) 2-hour postprandial blood glucose (2hPBG),body mass index (BMI),and pulmonary function (VC%,FVC%,FEV1%,PEF%,MVV%,TLC%,FEV1/FVC%,DLCO%,and DLCO/VA%) were observed.Results After treatment,the FBG and 2hPBG of the two groups decreased (P<0.05),but no significant difference was observed in BMI (P>0.05).After treatment,there was no significant difference in FBG,2hPBG or BMI between the two groups (P>0.05).After treatment,the pulmonary function was improved in the two groups (P<0.05),and observation group was better than control group (P<0.05).There was no severe adverse reaction in the two groups during the treatment;there were only mild adverse effects and skin itching,and there was no significant difference on them between the two groups (P>0.05).Conclusion Adding ligustrazine can improve the lung function of early T2DM patients,and the method is safe and reliable.

Type 2 diabetes mellitus;Pulmonary function;Exenatide;Ligustrazine

2016-07-09

沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院內分泌科，沈陽 110024

沈陽市科技計劃項目基金(F13-220-9-10)

10.14053/j.cnki.ppcr.201702011

*通信作者