鐘 輝,龔冬梅

氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合PPI制劑治療非糜爛性胃食管反流病的近期療效及安全性

鐘 輝a,龔冬梅b

目的 觀察氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合PPI制劑治療非糜爛性胃食管反流病患者軀體癥狀和精神癥狀的效果及安全性。方法 前瞻性選取我院消化內(nèi)科住院部/門診2014年1月至2016年1月收治的120例確診為非糜爛性胃食管反流病患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為2組，每組60例，對(duì)照組在生活干預(yù)和心理疏導(dǎo)基礎(chǔ)上予以埃索美拉唑，觀察組加用氟哌噻噸美利曲辛，對(duì)比兩組各項(xiàng)臨床癥狀改善情況、療效、不良反應(yīng)及焦慮和抑郁改善情況。結(jié)果 兩組患者治療后RDQ評(píng)分較治療前均明顯降低(P<0.01)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)；觀察組總有效率為86.67%，高于對(duì)照組的68.33%(P<0.05);觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%，明顯低于對(duì)照組的20.00%(P<0.05)；兩組患者治療后HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分較治療前均明顯降低(P<0.01)，且觀察組兩項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論 氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合PPI可明顯改善非糜爛性胃食管反流病患者軀體癥狀和精神癥狀，效果確切，且安全性高，可作為臨床首選的治療方案之一。

非糜爛性胃食管反流?。话Ｋ髅览?；氟哌噻噸；美利曲辛；焦慮/抑郁

0 引言

隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，國民生活方式和飲食習(xí)慣發(fā)生重大轉(zhuǎn)變，胃腸道疾病發(fā)生率呈逐年增高趨勢，胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)發(fā)病率亦呈逐年增高趨勢，目前，眾多共識(shí)將GERD分為非糜爛性反流病(Non-erosive reflux disease,NERD)、糜爛性食管炎(Erosive Esophagitis,EE)和Barrett食管(Barrett′s Esophagus,BE)[1-2]。在我國以ENRD多見，約占60%，在難治性胃食管反流病中約占40%，主要表現(xiàn)為食管癥狀(燒心、反流、胸痛、放射性痛、吞咽困難等)和食管外癥狀(咽喉炎、慢性咳嗽、哮喘等)及相關(guān)并發(fā)癥(上消化道出血、食管狹窄、Barrett食管等)[3]，嚴(yán)重影響患者身心健康及日常生活，極大程度降低其生活質(zhì)量，故積極有效的治療具有極其重要的臨床意義。

目前，臨床治療主要包括改變生活方式、藥物治療及微創(chuàng)手術(shù)治療等，藥物保守治療仍為主流，其中質(zhì)子泵抑制劑(PPI)作為首選藥物具有一定的療效[4]，但長期應(yīng)用PPI可促進(jìn)腸道菌群增生，增加難辨梭狀芽胞桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，同時(shí)，部分患者對(duì)PPI敏感度較低，癥狀并未得到有效改善，另外，合并焦慮、抑郁等患者癥狀改善情況亦不甚理想。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，NERD患者多伴有抑郁和焦慮等負(fù)性心理[7]，增加了治療難度。故本次研究在PPI治療基礎(chǔ)上予以氟哌噻噸美利曲辛，和單純PPI治療相比效果更為顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般臨床資料 本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，在患者及家屬知情同意并簽署知情同意書前提下進(jìn)行，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～70歲，不限性別；②均具有胃食管反流病典型的臨床癥狀，均符合胃食管反流病蒙特利爾全球共識(shí)中非糜爛性食管反流病的定義[8]，且胃鏡檢查確認(rèn)無食管黏膜損失；③近期(2周內(nèi))未應(yīng)用過質(zhì)子泵抑制劑；④RDQ評(píng)分>12分，HAMA評(píng)分10～29分，HAMD評(píng)分8～35分；⑤依從性高，遵醫(yī)囑用藥；⑥臨床資料齊全，無影響療效評(píng)價(jià)因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有消化性潰瘍、糜爛性胃炎、十二指腸腸炎、上消化腫瘤及上消化道手術(shù)史者；②合并嚴(yán)重精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器疾病者；④伴傳染性、遺傳性、代謝性、內(nèi)分泌性及自身免疫性疾病者；⑤過敏體質(zhì)，對(duì)本次研究用藥過敏者；⑥妊娠及哺乳期婦女。最終入選消化內(nèi)科門診/住院部2014年1月至2016年6月期間收治的120例非糜爛性食管反流病伴焦慮、抑郁患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為2組，每組60例，兩組患者在性別構(gòu)成比、年齡、病程、BMI等基線資料方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法 患者入院后參照《2013國際胃食管反流病診斷和管理指南解讀》[9]予以生活方式干預(yù)指導(dǎo)并加強(qiáng)心理疏導(dǎo)。對(duì)照組患者予以埃索美拉唑腸溶片(阿斯利康制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20046380；劑型：片劑；規(guī)格：40 mg/片)40 mg，每天早晚餐前20 min口服，8周為1個(gè)療程；觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上予以氟哌噻噸美利曲辛片(丹麥靈北制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20080175；劑型：片劑；規(guī)格：每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg)，每日早午餐后口服，1片/次，8周為1個(gè)療程。同時(shí)酌情予以胃黏膜保護(hù)劑、促胃腸動(dòng)力藥治療。用藥過程中嚴(yán)密觀察患者癥狀改善情況，必要時(shí)調(diào)整給藥時(shí)間、增加藥物劑量、提高患者依從性，注意夜間酸突破，甚至可考慮更換PPI等。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《反流性疾病問卷在胃食管反流病診斷中價(jià)值》中反流性疾病問卷(RDQ)評(píng)估患者臨床癥狀改善情況，燒心、反酸、胸骨后痛、反食四種癥狀發(fā)作頻率和程度評(píng)分，每項(xiàng)評(píng)分0～5分，總積分最高40分，得分越高提示癥狀越嚴(yán)重，并根據(jù)治療前后評(píng)分情況將療效分為：顯效(癥狀積分降低≥80%)、有效(癥狀積分降低50%～79%)、無效(癥狀積分降低<50%)[10]，總有效率=顯效率+有效率；同時(shí)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)從軀體性和精神性兩大類因子共計(jì)14項(xiàng)評(píng)估，均采用0～4分的5級(jí)(無、輕度、中度、重度、極重度)評(píng)分法，得分>29分則有嚴(yán)重焦慮、21～28分明顯焦慮、14～20分肯定有焦慮、7～13分可能有焦慮、<7分無焦慮，得分越高提示焦慮越嚴(yán)重。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)從24個(gè)項(xiàng)目7類因子評(píng)估患者抑郁程度，絕大部分項(xiàng)目均為0～4分5級(jí)評(píng)分，少數(shù)項(xiàng)目采用0～2分3級(jí)評(píng)分，各項(xiàng)目評(píng)分總和越高提示抑郁越嚴(yán)重，>35分為嚴(yán)重抑郁，20～35分為中度抑郁，8～19分為輕度抑郁，<8分為無抑郁。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀改善情況及療效分析 兩組患者無中途停藥或退出研究，均完成1個(gè)療程(8周)治療，治療后燒心、反酸、胸骨后痛、反食及RDQ總評(píng)分較治療前均明顯降低(P<0.01)，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，但均較輕微，未經(jīng)特殊處理，見表3。

2.2 焦慮、抑郁狀況改善情況 兩組患者治療后HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分較治療前均明顯降低(P<0.01)，且觀察組兩項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)臨床癥狀和RDQ總評(píng)分比較(分)

表3 兩組患者臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

注：*與對(duì)照組比較，*1χ2=5.783,P=0.016;*2χ2=6.171,P=0.013

表4 兩組患者治療前后HAMD、HAMA評(píng)分變化情況比較(分)

3 討論

非糜爛性反流病病機(jī)主要包括：食管抗酸反流、酸清除功能下降，鱗狀細(xì)胞間隙增寬[11]，出現(xiàn)超生理范圍酸反流，約占50%，臨床癥狀嚴(yán)重程度和酸反流呈正相關(guān)，抑酸藥物效果良好；食管對(duì)生理劑量酸反流的敏感性增強(qiáng)，內(nèi)臟高敏性[12]，約占30%，抑酸藥物效果較差；精神心理因素，焦慮、抑郁等負(fù)性心理增加胃腸道和食管敏感性，同時(shí)通過腦腸軸激活免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)癥狀發(fā)生和加重，兩者形成惡性循環(huán)[13]，增加臨床治療難度，故在臨床治療過程中要重視對(duì)非糜爛性反流病患者心理狀態(tài)的評(píng)估和調(diào)節(jié)。本次研究選擇病例均確診為非糜爛性反流病且伴焦慮、抑郁，旨在進(jìn)一步觀察分析氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合PPI對(duì)非糜爛性反流病的療效及安全性，為今后臨床治療方案的選擇提供新的思路和參考。

PPI具有強(qiáng)大的抑酸功能，目前幾乎消除了除Barrett食管外GERD的所有黏膜問題[14]，主要通過非競爭性不可逆對(duì)抗作用，抑制壁細(xì)胞表面的H+-K+-ATP泵，抑制胃酸的分泌[15]，降低胃內(nèi)pH值，進(jìn)而反饋性提高食管下括約肌壓力，發(fā)揮抗反流的功效。常用的PPI包括奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑，其中埃索美拉唑不經(jīng)酶代謝，個(gè)體差異較小，能快速持久抑制90%以上胃酸分泌[16]，故本次研究PPI選擇埃索美拉唑，進(jìn)一步減少患者個(gè)體差異對(duì)研究結(jié)果的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用PPI雖可在一定程度上改善患者臨床癥狀，但有效率僅為68.33%，且用藥后12例(20.00%)出現(xiàn)輕微頭痛、腹瀉、食欲減退、感染社區(qū)獲得性肺炎等不良反應(yīng)，但癥狀較為輕微，未予以特殊處理。PPI對(duì)大部分非糜爛性胃食管反流病有效，但卻忽略了導(dǎo)致的內(nèi)臟感覺異常及精神、心理異常，患者受反流癥狀的干擾偏離正常生活，出現(xiàn)失眠、不安，誘發(fā)焦慮和抑郁，降低臨床療效，又進(jìn)一步加重焦慮和抑郁，形成惡性循環(huán)[17]，故對(duì)于部分患者療效不佳甚至無效[18]，不能滿足患者的治療需求。此外，2013年國際胃食管反流病診斷與管理指南指出，長期應(yīng)用PPI可能導(dǎo)致頭痛、腹瀉、食欲減退、維生素和礦物質(zhì)缺乏以及感染社區(qū)獲得性肺炎等不良反應(yīng)，若不良反應(yīng)嚴(yán)重則需更換藥物，對(duì)于存在艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)者需慎用PPI[19]。

氟哌噻噸美利曲辛為氟哌噻噸和美利曲辛的復(fù)合制劑。氟哌噻噸可作用于多巴胺調(diào)節(jié)受體，促進(jìn)其合成和釋放，同時(shí)，抑制突觸后膜D1、D2受體，是臨床中常用的抗精神分裂癥神經(jīng)阻滯劑，小劑量具有抗焦慮和抑郁的功效；而美利曲辛是臨床常用的新三環(huán)抗抑郁藥物，具有抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，進(jìn)而提高突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的功能。兩種成分協(xié)同作用，能提高多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，繼而調(diào)節(jié)中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，產(chǎn)生興奮作用，進(jìn)而緩解焦慮、抑郁的情緒，降低NERD患者食管的敏感性，達(dá)到緩解臨床癥狀的治療目的[20-22]。結(jié)果顯示，觀察組患者臨床癥狀改善情況較對(duì)照組更為顯著，有效率由68.33%提升至86.67%，且用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率降低至5.00%。此外，本次研究中，兩組患者治療后，HAMD評(píng)分和HAMA評(píng)分均降低，可能和患者臨床癥狀改善后負(fù)性心理得以緩解有關(guān)，另外，觀察組兩項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組，提示氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合PPI對(duì)患者軀體癥狀和焦慮、抑郁等負(fù)性精神癥狀的改善更為顯著，與候慧等[23]報(bào)道的結(jié)論一致。此外，隨著中醫(yī)藥在臨床中的廣泛應(yīng)用，且取得顯著效果，在單純西藥干預(yù)效果不佳時(shí)，可考慮中西醫(yī)結(jié)合療法，必要時(shí)可行微創(chuàng)手術(shù)治療(腹腔鏡胃底折疊術(shù)、肥胖癥治療手術(shù)、LINX抗反流系統(tǒng)的輔助食管下端括約肌關(guān)閉)[24]。

綜上所述，氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合PPI可明顯改善非糜爛性胃食管反流病患者軀體癥狀和精神癥狀，效果確切，且安全性高，可作為臨床首選的治療方案，但本次研究尚缺乏長期隨訪，對(duì)預(yù)后改善情況尚不明確，需進(jìn)一步大樣本、多中心研究。

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Efficacy and safety of flupentixol and melitracen combined with PPI agents in the treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease

ZHONG Huia,GONG Dong-meib

(a.Department of Gastroenterology,b.Department of Geriatric Medicine,the People′s Hospital of Pengzhou City in Sichuan Province,Pengzhou 611930,China)

Objective To observe the improvement of physical symptoms and mental symptoms and safety of the non-erosive gastroesophageal reflux disease patients treated with flupentixol and melitracen tablets combined with PPI.Methods A total of 120 cases were prospectively selected who were diagnosed with non-erosive gastroesophageal reflux disease in the gastroenterology department of our hospital from January 2014 to January 2016,and the patients were divided into two groups by random number table method,60 cases in each group.Control group on the basis of life intervention and psychological counseling,was given esomeprazole,while observation group was additionally treated with flupentixol and melitracen tablets.The clinical symptoms improvement,efficacy,adverse reactions and the improvement of anxiety and depression of the two groups were compared.Results After treatment,the RDQ scores of the two groups were significantly lower than before treatment (P<0.01),and observation group was significantly lower than control group (P<0.01);the total effective rate of observation group was 86.67%,which was higher than 68.33% of control group (P<0.05);the adverse reaction rate of observation group was 5.00%,which was significantly lower than 20.00% of control group (P<0.05);the HAMD and HAMA scores of the two groups were significantly lower than before treatment (P<0.01),and observation group were lower than control group (P<0.01).Conclusion Flupentixol and melitracen tablets combined with PPI can significantly improve somatic and psychiatric symptoms of patients with non-erosive gastroesophageal reflux disease and has exact effect and high safety,so it can be used as one of the preferred clinical treatment programs.

Non-erosive gastroesophageal reflux disease;Esomeprazole;Flupentixol;Melitracen;Anxiety/depression

2016-07-11

四川省彭州市人民醫(yī)院a.消化內(nèi)科,b.老年醫(yī)學(xué)科,四川 彭州611930

10.14053/j.cnki.ppcr.201702009