白向榮，閆素英，程紅勤，金 穎，張 雁

達托霉素治療皮膚及軟組織感染的快速衛(wèi)生經濟技術評估研究

白向榮，閆素英，程紅勤，金 穎，張 雁

目的 通過利用快速衛(wèi)生經濟技術評估的工具對達托霉素治療皮膚及軟組織感染進行有效性、安全性、經濟性評估，為醫(yī)院藥物遴選提供參考。方法 通過計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、CNKI、CBM、萬方等數(shù)據(jù)庫。2名評價者獨立通過數(shù)據(jù)提取表的方法提取數(shù)據(jù)結果。根據(jù)納入研究的類型，采用描述性分析對研究結論進行分類匯總。結果 共納入8篇文獻，4篇為系統(tǒng)評價，4篇為藥物經濟學研究。達托霉素的有效性和安全性研究顯示，其與萬古霉素無顯著差異；經濟學研究顯示，達托霉素可以作為萬古霉素的替代藥物。結論 通過對達托霉素治療皮膚及軟組織感染的評估發(fā)現(xiàn)，快速衛(wèi)生經濟技術評估工具可作為一種簡潔、快捷、易行的方法，為醫(yī)院的藥物遴選提供參考。

達托霉素；皮膚及軟組織感染；快速衛(wèi)生經濟技術評估

0 引言

達托霉素是一種對大多數(shù)革蘭陽性菌(包括抗生素敏感菌株及多藥耐藥性菌株)有殺菌活性的環(huán)脂肽類抗菌藥物。該藥在美國被批準的適應證為治療復雜皮膚及軟組織感染和感染性心內膜炎[1]。目前，隨著醫(yī)院獲得性金黃色葡萄球菌和腸球菌感染的增加，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)成為院內感染的重要問題。此時，達托霉素可作為治療這些耐藥菌感染的方案之一[2-3]。然而由于其價格昂貴，醫(yī)院是否采購作為藥物目錄值得研究。2015年國務院辦公廳關于完善公立醫(yī)院藥品集中采購工作的指導意見[國辦發(fā)〔2015〕7號]中指出，以省為單位選擇部分醫(yī)療、教學、科研等綜合實力較強的三級、二級醫(yī)院和基層醫(yī)療衛(wèi)生機構，對藥品(耗材)的安全性、有效性、合理性、依從性、經濟性等進行成本效益評估，為規(guī)范藥品采購和配備使用，推進藥品劑型、規(guī)格、包裝標準化提供臨床技術支持。因此，如何進行藥物的成本效益評估一直是研究熱點。

衛(wèi)生技術評估(Health technology assessment，HTA)作為衛(wèi)生政策和衛(wèi)生決策的支持系統(tǒng)，近年來，得到了非常迅速的發(fā)展。衛(wèi)生技術評估是基于循證醫(yī)學、衛(wèi)生經濟學和醫(yī)學倫理學的原理，對衛(wèi)生技術進行全面系統(tǒng)的評價，現(xiàn)已經成為許多發(fā)達國家衛(wèi)生決策的前提性和基礎性工作。然而，一個全面的衛(wèi)生技術評估需要耗費的時間較長，明顯不能滿足醫(yī)療機構快速決策的要求。因此，本文建立了一種快速衛(wèi)生經濟技術評估對達托霉素進行研究，從而為醫(yī)療機構藥物遴選提供參考和評估工具。

1 方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫和CNKI、CBM和萬方等中文數(shù)據(jù)庫。檢索詞：①英文數(shù)據(jù)庫(PubMed)：(daptomycin) AND (systematic review OR Meta analysis)；Cochrane library:“daptomycin”。②藥物經濟學研究：daptomycin AND cost；發(fā)表的HTA：“daptomycin”(在the Cochrane Library子庫中進行檢索)。中文數(shù)據(jù)庫：①系統(tǒng)評價/Meta分析：“達托霉素”AND(“系統(tǒng)評價” or “Meta分析”or “薈萃分析”)；②藥物經濟學研究：“達托霉素” and “成本”。語種：中文和英文。檢索時間：各個數(shù)據(jù)庫建庫到2016年3月。

1.2 檢索標準 研究人群(P)：復雜皮膚及軟組織感染。干預措施(I)：達托霉素或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，劑量和療程不限。對照措施(C)：安慰劑、其他陽性對照藥單藥或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，劑量和療程不限。結局指標(O)：①有效性指標：主要指標為死亡率；次要指標為有效率；②安全性指標：不良反應；③經濟學指標：治療成本、節(jié)省的花費、延長的生命質量年。研究類型(S)：①既往發(fā)表的衛(wèi)生經濟技術評估報告；②系統(tǒng)評價與Meta分析；③藥物經濟學研究。排除標準：年齡<18歲；非英文文獻或中文文獻，無法獲得全文文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取 按照預先設計好的數(shù)據(jù)提取表，由2名評價者獨立提取數(shù)據(jù)。提取的數(shù)據(jù)包括研究最重要的基本信息、用藥方案(干預vs.對照)及研究結論。

1.4 質量評價 對HTA報告采用國際衛(wèi)生技術評估組織協(xié)會(INAHTA)制定的HTA checklist評價其質量[4]。系統(tǒng)評價(含Meta分析)采用“A measurement tool to assess systematic reviews(AMSTAR)”量表進行評價[5]。對經濟學研究采用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards”(CHEERS)量表評價其質量[6]。

1.5 數(shù)據(jù)分析 對于納入的HTA報告、系統(tǒng)評價(含Meta分析)和經濟學研究，根據(jù)納入研究的類型，采用描述性分析方式對研究結論進行分類匯總與總結。

2 結果

2.1 文獻檢索和選擇 見圖1。

2.2 達托霉素治療復雜皮膚感染的有效性和安全性研究 通過檢索共納入4篇關于達托霉素治療皮膚及軟組織感染的研究。1篇為系統(tǒng)評價，3篇為Meta分析。該系統(tǒng)評價是采用網狀Meta分析的方法評價奧利萬星、達托霉素、利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧、苯唑西林、雙氯西林等之間的療效。結果發(fā)現(xiàn)，臨床療效和早期有效的指標上無統(tǒng)計學差異，包括不同的給藥劑量。但是在安全性上該研究沒有報道[7]。2篇Meta分析的研究結果均顯示達托霉素具有治療皮膚及軟組織感染的優(yōu)勢[8-9]。1篇Meta分析認為，達托霉素在治療由MRSA導致復雜皮膚感染方面療效不及萬古霉素[10]。目前在安全性方面的研究報道較少，僅有1項研究認為肌酸激酶的升高較為常見。總體上講，達托霉素的治療效果至少不差于萬古霉素或其他對照藥物。具體見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.3 達托霉素治療復雜皮膚感染的經濟學研究 藥物經濟學方面的研究有4項，分別是站在不同的研究視角進行的研究。從醫(yī)療機構的角度出發(fā)，達托霉素成本效益分析顯示其可以作為萬古霉素的替代藥物，單從藥物的治療來講，是優(yōu)于萬古霉素和利奈唑胺的。臨床實用性研究是目前藥物經濟學中最佳的研究設計。Kauf等[11]通過這種研究設計方案比較了達托霉素與萬古霉素。結果顯示，并沒有任何一種治療方案是最佳的。因此，從藥物經濟學研究角度來看，達托霉素比對照組并沒有明顯優(yōu)勢。同時也指出，醫(yī)生和患者的傾向性是起始藥物選擇的主要因素，而非藥物費用。具體見表2。

表1 達托霉素治療皮膚及軟組織感染的系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)提取表

表2 達托霉素治療皮膚及軟組織感染的藥物經濟學研究數(shù)據(jù)提取表

3 討論

快速衛(wèi)生經濟技術評估是目前興起的一種非常重要的衛(wèi)生評估技術，主要可以用于支持衛(wèi)生決策。通過一定的限定和檢索必要的相關性最佳證據(jù)，從而進行評估。當然其本身也有一定的局限性，如文獻檢索的局限性、研究主題的過分集中性、缺乏藥物經濟模型的研究以及預算影響性分析、有限的外推性等[15]。然而快速衛(wèi)生經濟技術評估與全面的衛(wèi)生技術評估相比，可以避免這些問題，同時快速回答一些特定的研究問題，為衛(wèi)生決策提供及時性的信息，而且不會損失重要的信息[16]。目前，快速衛(wèi)生技術評估的評價模式主要是在一些醫(yī)療診斷上[17]，對于藥物評價的研究較少。該評價模式采取限定文獻檢索類型和途徑的方法，同時限定選擇系統(tǒng)評價和衛(wèi)生經濟的研究，這樣就減少了文獻檢索和閱讀的數(shù)量，在節(jié)省時間的同時保證研究結果的可靠性。因此，本研究在選擇文獻研究類型上，通過檢索所有達托霉素進行系統(tǒng)評價和Meta分析的研究類型，而沒有選擇其他研究類型。這是充分考慮到從循證醫(yī)學的證據(jù)等級出發(fā)，系統(tǒng)評價和Meta分析是目前最佳和最高的研究證據(jù)，這樣可保證研究結果的可靠性，避免偏倚的產生。在選擇數(shù)據(jù)庫和確定檢索詞上，本研究通過嚴格的限定，以保證在醫(yī)院藥物遴選、制定藥物目錄時時間的有限性，從而得出可靠的結果，為藥物遴選提供參考依據(jù)。因此也非常適合醫(yī)院藥物遴選以及藥物評價等使用。

目前，達托霉素的研究主要集中在治療復雜皮膚及軟組織感染、金黃色葡萄菌血流感染、感染性心內膜炎、糖尿病足感染、假體植入骨關節(jié)感染等。然而在我國并沒有批準治療復雜皮膚及軟組織感染的適應證。2014年IDSA(美國感染病學會)皮膚及軟組織感染指南并沒有對治療皮膚及軟組織感染給予推薦的一線藥物，但提出可以使用萬古霉素或達托霉素[18]。本研究通過快速衛(wèi)生技術評估的研究發(fā)現(xiàn)，使用達托霉素與萬古霉素相比，在治療皮膚及軟組織感染上與對照組并沒有明顯的優(yōu)勢，或者至少療效無明顯差異。從安全性的角度出發(fā)，總體不良反應的發(fā)生無明顯差異。然而有研究發(fā)現(xiàn)，使用達托霉素后(尤其在大劑量、長期應用時)肌酸激酶升高明顯高于對照組。因此在整個治療過程中要嚴密監(jiān)測肌酸激酶水平[19]。從藥物經濟學的研究來看，不同視角的研究結果不一致。從醫(yī)療機構的角度出發(fā)，達托霉素的成本效益可以作為萬古霉素的替代藥物。從醫(yī)療保險支付的角度出發(fā)，達托霉素的治療成本高于萬古霉素。然而由于藥物經濟學研究中成本的計算是根據(jù)本國的經濟水平來確定的，在外推時要換算成本地區(qū)的成本?？傊?，達托霉素可以作為治療皮膚及軟組織感染時的藥物遴選之一。

4 結論

快速衛(wèi)生經濟學技術的評估方法，可作為一種評估方法在醫(yī)療機構內運行，其簡潔、快速、易行，可以進行推廣。通過提取信息，在保證研究結果可靠性的同時，得出研究結果，評價藥物的有效性、安全性、經濟性，為藥物遴選提供參考。藥師通過掌握這種方法，可以站在公正的角度評價藥物，為藥物遴選提出參考意見，同時也能體現(xiàn)藥師在目前醫(yī)療體系中的價值和角色。

[1]Hair PI,Keam SJ.Daptomycin:a review of its use in the management of complicated skin and soft-tissue infections and Staphylococcus aureus bacteraemia[J].Drugs,2007,67(10):1483-1512.

[2]McComb MN,Collins CD.Comparative cost-effectiveness of alternative empiric antimicrobial treatment options for suspected enterococcal bacteremia[J].Pharmacotherapy,2014,34(6):537-544.

[3]Rubio-Terres C,Rubio-Rodriguez D,Majos N,et al.Pharmacoeconomic analysis of the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus with daptomycin or vancomycin[J].Rev Esp Quimioter,2012,25(4):283-292.

[4]http://www.inahta.org/.INAHTA A checklist for health technology[EB/OL].Copyright INAHTA Secretariat 2007.

[5]Shea BJ,Grimshaw JM,Wells GA,et al.Development of AMSTAR:a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews[J].BMC Med Res Methodol,2007,7:10.

[6]Husereau D,Drummond M,Petrou S,et al.Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) statement[J].Int J Technol Assess Health Care,2013,29(2):117-122.

[7]Thom H,Thompson JC,Scott DA,et al.Comparative efficacy of antibiotics for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI):a systematic review and network meta-analysis[J].Curr Med Res Opin,2015,31(8):1539-1551.

[8]Wang SZ,Hu JT,Zhang C,et al.The safety and efficacy of daptomycin versus other antibiotics for skin and soft-tissue infections:a meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ Open,2014,4(6):e004744.

[9]Bliziotis IA,Plessa E,Peppas G,et al.Daptomycin versus other antimicrobial agents for the treatment of skin and soft tissue infections:a meta-analysis[J].Ann Pharmacother,2010,44(1):97-106.

[10]Logman JF,Stephens J,Heeg B,et al.Comparative effectiveness of antibiotics for the treatment of MRSA complicated skin and soft tissue infections[J].Curr Med Res Opin,2010,26(7):1565-1578.

[11]Kauf TL,McKinnon P,Corey GR,et al.An open-label,pragmatic,randomized controlled clinical trial to evaluate the comparative effectiveness of daptomycin versus vancomycin for the treatment of complicated skin and skin structure infection[J].BMC Infect Dis,2015,15:503.

[12]Stephens JM,Gao X,Patel DA,et al.Economic burden of inpatient and outpatient antibiotic treatment for methicillin-resistant Staphylococcus aureus complicated skin and soft-tissue infections:a comparison of linezolid,vancomycin,and daptomycin[J].Clinicoecon Outcomes Res,2013,5:447-457.

[13]Davis SL,McKinnon PS,Hall LM,et al.Daptomycin versus vancomycin for complicated skin and skin structure infections:clinical and economic outcomes[J].Pharmacotherapy,2007,27(12):1611-1618.

[14]Wright BM,Eiland EH.Retrospective analysis of clinical and cost outcomes associated with methicillin-resistant staphylococcus aureus complicated skin and skin structure infections treated with daptomycin,vancomycin,or linezolid[J].J Pathog,2011,2011:347969.

[15]Khangura S,Polisena J,Clifford TJ,et al.Rapid review:an emerging approach to evidence synthesis in health technology assessment[J].Int J Technol Assess Health Care,2014,30(1):20-27.

[16]Watt A,Cameron A,Sturm L,et al.Rapid reviews versus full systematic reviews:an inventory of current methods and practice in health technology assessment[J].Int J Technol Assess Health Care,2008,24(2):133-139.

[17]Elston J,Stein K.A rapid needs assessment of the provision of Health Technology Assessment in the south-west peninsula[J].J Public Health(Oxf),2007,29(2):157-164.

[18]Stevens DL,Bisno AL,Chambers HF,et al.Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections:2014 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2014,59(2):147-159.

[19]Rybak MJ.The efficacy and safety of daptomycin:first in a new class of antibiotics for Gram-positive bacteria[J].Clin Microbiol Infect,2006,12(Suppl 1):24-32.

Daptomycin for skin and soft-tissue infections:a rapid health technology assessment

BAI Xiang-rong,YAN Su-ying,CHENG Hong-qin,JIN Ying,ZHANG Yan

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

Objective To assess the effectiveness,safety and costs of daptomycin in the treatment of skin and soft-tissue infections by health technology assessment (HTA),so as to provide currently available best evidence for the decision makers in medication selection.Methods The databases including PubMed,the Cochrane Library,CNKI,WanFang Data and CBM were electronically searched.Two reviewers extracted data independently,and screened literature according to the inclusion and exclusion criteria using descriptive analysis.Results Totally 8 studies (4 system review/meta analysis and 4 cost-effective studies) were included.No significant difference between daptomycin and comparators was found regarding clinical success and safety.Daptomycin was a cost-effective alternative to vancomycin for skin and skin structure infections through pharmacoeconomic study.Conclusion Daptomycin is safe and effective in clinics after rapid health technology assessment.It can be used as a simple,rapid,and easy way to provide a reference for the selection of medication in the hospital.

Daptomycin;Skin and soft-tissue infections;Rapid health technology assessment

2016-07-07

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053

10.14053/j.cnki.ppcr.201702029