李方捷，毛葉萌

抗精神病藥物在老年癡呆癥治療中的應(yīng)用

李方捷，毛葉萌*

筆者通過(guò)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，建議在老年癡呆癥治療中選擇抗精神病藥物需格外謹(jǐn)慎，必須考慮到藥物是否會(huì)造成或加重軀體疾病及其不良反應(yīng)，并在用藥后對(duì)患者進(jìn)行治療監(jiān)測(cè)。

抗精神病藥物；老年癡呆癥；合理用藥

0 引言

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人均壽命延長(zhǎng)，人口老齡化已經(jīng)成為社會(huì)面臨的一個(gè)重要問(wèn)題，老年人的精神疾病越來(lái)越受到重視。老年精神疾病中，老年癡呆癥患者所占比例較高，在65歲以上老年人中發(fā)生率高達(dá)2%～5%[1]。該病不僅嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，而且是現(xiàn)代社會(huì)中主要致死性疾病之一。目前老年癡呆的治療主要以藥物為主，且可供選擇的藥物較多。臨床共有6類治療藥物：膽堿酯酶抑制劑(CHEI，Cholinesterase inhibitors)、干擾αβ形成和沉積的藥物、雌激素類藥物、促進(jìn)腦代謝藥物、中醫(yī)藥治療、基因治療[2]。除此之外，上述藥物常與抗精神病藥物聯(lián)合使用，以控制老年癡呆的行為問(wèn)題與認(rèn)知障礙[3]。但是基于死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，藥物機(jī)構(gòu)在2004年頒布了在老年癡呆患者中使用非典型抗精神病藥的安全警告，在2008年，安全警告擴(kuò)大到所有抗精神病藥物。為了使臨床在老年癡呆治療過(guò)程中更合理地使用抗精神病藥物，本文檢索相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)綜述如下。

1 抗精神病藥物的選擇

歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)建議老年癡呆患者最初采用精神治療與行為治療，但藥物治療是現(xiàn)在最普遍的治療手段[4]?？咕癫∷幬镌诶夏臧V呆患者中的不良事件發(fā)生率較高，由于老年患者常伴有軀體疾病，常與一些藥物合用，如：心律失常藥和乙酰膽堿酶抑制劑。即使劑量適中，也可能使認(rèn)知惡化[5]。對(duì)于老年患者，使用藥物應(yīng)優(yōu)先考慮用藥安全性，其次考慮藥物的療效。

1.1 典型抗精神病藥物 氯丙嗪是控制老年癡呆患者行為障礙最有效的藥物，不會(huì)引起QTc間期延長(zhǎng)。如果患者有輕度至中度行為障礙，使用氯丙嗪低劑量開(kāi)始治療(10～30 mg/d)，根據(jù)病情需要適當(dāng)增加劑量是可行的，因?yàn)槠湓诶夏昊颊咧心褪苄粤己?，但是高劑?90～150 mg/d)會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的功能依賴和抗膽堿能的不良反應(yīng)(如便秘、認(rèn)知惡化)。

若患者主要的癥狀是妄想和幻覺(jué)，且沒(méi)有錐體外系反應(yīng)，可以考慮使用氟哌啶醇(0.5～1.5 mg/d)，從低劑量開(kāi)始緩慢滴定。高劑量在老年患者中使用會(huì)有心血管毒性和錐體外系反應(yīng)。若氟哌啶醇控制癥狀無(wú)效，則推薦使用非典型抗精神病藥物[6]。

1.2 非典型抗精神病藥物

1.2.1 利培酮 利培酮是唯一一個(gè)在英聯(lián)邦國(guó)家得到批準(zhǔn)可短期用于老年癡呆治療的抗精神病藥物，其他抗精神病藥物在文獻(xiàn)中少有提到可長(zhǎng)期用于治療老年癡呆[7]。從藥代動(dòng)力學(xué)角度看，老年患者出現(xiàn)明顯肝腎功能減退，藥物排泄時(shí)間長(zhǎng)、吸收較緩慢，藥物敏感性相對(duì)增高。臨床上考慮到老年患者吞咽能力下降，服藥依從性不佳，一般使用利培酮口服液。利培酮口服液屬于一種選擇性多巴胺受體拮抗劑，其主要作用機(jī)制是作用于邊緣系統(tǒng)中多巴胺受體，對(duì)黑質(zhì)紋狀體通路的作用小，故其在錐體外系統(tǒng)的不良反應(yīng)較小。利培酮口服液中的成分的抗膽堿能不良反應(yīng)小，藥源性譫妄的發(fā)生率低，尤其適用于出現(xiàn)精神性癥狀的老年癡呆患者，其劑量能進(jìn)行精確的滴定，服用方法簡(jiǎn)便，老年癡呆患者尤其適用[8]。

1.2.2 奧氮平 奧氮平是一種對(duì)5-HT、M、H1多種受體均有親和力的新型非典型第二代一線抗精神病藥物，還具有穩(wěn)定心境的作用[9]。奧氮平治療老年癡呆和精神障礙有以下特點(diǎn)[10]：首先，有效治療癡呆患者的精神癥狀，提高患者的自理能力；其次，奧氮平在治療中能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮效果，并且很少引起并發(fā)癥及其他不良反應(yīng)。但奧氮平片可引起嗜睡，對(duì)老年人的血糖血脂影響較大，因此，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的不同身體狀況來(lái)選擇藥物[11]。

雖然沒(méi)有明確批準(zhǔn)，但是非典型抗精神病藥物對(duì)于老年癡呆患者精神癥狀的治療有效[12]。非典型抗精神病藥喹硫平用于老年癡呆患者精神行為障礙的治療用量小、起效快、安全，不良反應(yīng)小[13]。然而，對(duì)于控制幻覺(jué)妄想的癡呆患者，阿立哌唑相對(duì)于安慰劑并無(wú)優(yōu)勢(shì)[14]。對(duì)于中重度老年癡呆患者，輕度或剛診斷的老年癡呆患者更愿意接受抗精神病藥物治療，這不僅有利于患者，也減輕了照顧者的負(fù)擔(dān)，而且治療效果也較明顯[15]。5～10 mg/d奧氮平或1.0 mg/d利培酮是目前控制阿爾茲海默病或血管性癡呆患者精神癥狀最適當(dāng)?shù)慕o藥方案。在這種藥物劑量下，錐體外系癥狀的發(fā)生率較低，但仍需注意嗜睡的問(wèn)題[16]。

2 抗精神病藥物在老年癡呆治療中的不良反應(yīng)

老年癡呆患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能有幾個(gè)因素，如年齡、存在軀體疾病、多種藥物相互作用以及存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致對(duì)精神病藥物的敏感。雖然有一些有關(guān)老年癡呆患者藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的研究，考慮到對(duì)肝藥酶的潛在影響，應(yīng)該注意如下問(wèn)題：①與P450酶抑制劑合用；②聯(lián)合使用幾個(gè)經(jīng)P450酶代謝存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的藥物；③腎功能減退患者；④患者有肝臟疾病，影響藥物代謝[5]。在老年患者中較易發(fā)生的不良反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 抗精神病藥物在老年患者中易出現(xiàn)的不良反應(yīng)

2.1 常見(jiàn)的不良反應(yīng) 抗精神病藥物在老年癡呆患者中使用會(huì)導(dǎo)致一些潛在的不良反應(yīng)。例如：肝功能損害、錐體外系病、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙、高泌乳素血癥等，但是這些可能是暫時(shí)存在的。更嚴(yán)重的是會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知損害(由多巴胺D2受體的阻滯所致)。與非經(jīng)典抗精神病藥物相比，傳統(tǒng)抗精神病藥物還會(huì)不同程度地引起過(guò)度鎮(zhèn)靜狀態(tài)、體重增加、代謝綜合征[17]。傳統(tǒng)的抗精神病藥物如氟哌啶醇、氯丙嗪、奮乃靜會(huì)增加血小板聚集，一些非典型抗精神病藥物如利培酮、氯氮平、奧氮平可抑制血小板5-HT2A受體，增強(qiáng)血小板黏附性[18]。

2.2 心腦血管系統(tǒng)不良反應(yīng) 2005年FDA警告：所有的抗精神病藥物在老年癡呆患者中使用會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，大部分是導(dǎo)致心血管事件和肺炎[7,13]。在非典型抗精神病藥中，使用齊拉西酮出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)最多，其次是喹硫平與奧氮平。但是在出現(xiàn)心律失常、心臟驟停的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)研究中，非典型抗精神病藥物出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)小于典型抗精神病藥物[19]?；颊咝穆墒С５陌l(fā)生率與抗精神病藥物的種類、劑量有顯著關(guān)系。聯(lián)合使用氯丙嗪與氯氮平的發(fā)生率最高，其次是單用氯氮平，最少的是單用阿立哌唑?？咕癫∷幬锞锌鼓憠A能作用，氯氮平的抗膽堿能作用強(qiáng)于該藥對(duì)心臟的其他作用，在使用過(guò)程中易導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常。阿立哌唑雖然也有抗膽堿能作用，但對(duì)心臟的影響較小，在致患者心電圖改變方面遠(yuǎn)低于奮乃靜、氯氮平及氯氮平、利培酮、喹硫平合用。研究發(fā)現(xiàn)，使用抗精神病藥物劑量越大，患者心率失常的發(fā)生率越高[20]。

老年癡呆患者常常伴有其他軀體疾病，近年研究顯示，使用利培酮或奧氮平以及其他非典型抗精神病藥物在控制癡呆患者的行為癥狀的同時(shí)，也可能會(huì)增加中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)[21]。

2.3 靜脈血栓不良反應(yīng) 老年癡呆患者使用抗精神病藥物后，發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，尤其是聯(lián)合使用典型抗精神病藥和非典型抗精神病藥物3個(gè)月后。臨床醫(yī)生應(yīng)特別注意接受典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物治療的患者在3個(gè)月后出現(xiàn)靜脈血栓不良反應(yīng)的臨床治療，尤其是有更加嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)因素，如：髖骨骨折或之前存在靜脈血栓，氯氮平與喹硫平合用造成靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)最高。但是此風(fēng)險(xiǎn)是可以避免的，可以使用更加優(yōu)化的治療方案，對(duì)于靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)較高的老年患者，建議單一使用抗精神病藥物[22]。

2.4 糖尿病風(fēng)險(xiǎn) 糖尿病是使用抗精神病藥物易出現(xiàn)的不良反應(yīng)。老年患者使用抗精神病藥物后，可能會(huì)導(dǎo)致糖尿病、嚴(yán)重的心血管疾病、中風(fēng)和死亡率增加。抗精神病藥物較抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜抗焦慮藥更能增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，因此，老年癡呆患者在使用抗精神病藥物時(shí)需要監(jiān)測(cè)血糖[23]。老年患者用抗精神病藥物后出現(xiàn)糖尿病，且在停藥后消失，這是由使用抗精神病藥物(奧氮平與氯氮平作用較明顯[24])引起。非典型抗精神病藥物與體重增加有關(guān)，還會(huì)導(dǎo)致血糖和三酰甘油水平升高，有引發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。造成糖尿病是因?yàn)榭咕癫∷幬飼?huì)導(dǎo)致高三酰甘油血癥，加重肥胖，生成過(guò)量的脂肪酸，最終導(dǎo)致胰腺障礙[25]。抗精神病藥物導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的概率取決于藥物在血清中水平的高低：氯氮平>奧氮平>利培酮>氟哌啶醇>氯丙嗪[16]。在治療期間應(yīng)該提倡常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖和血脂水平與新型抗精神病藥物。

2.5 死亡風(fēng)險(xiǎn) 有報(bào)道，在持續(xù)10周內(nèi)使用非典型抗精神病藥物的患者中，死亡率為4.5%，主要的死亡原因是心臟病(心臟衰竭和猝死)或肺部感染。然而新的研究發(fā)現(xiàn)，患者服用氟哌啶醇的死亡率是服用安慰劑的2倍，甚至高于服用非典型抗精神病藥物的患者。對(duì)22 890例65歲以上患者的研究中，典型的抗精神病藥物的風(fēng)險(xiǎn)更高，大劑量使用典型抗精神病藥物的死亡率更高[18]。

3 抗精神病藥物在老年癡呆治療中的濫用

3.1 超適應(yīng)證使用 英國(guó)國(guó)民健康保險(xiǎn)制度(Natural human service，NHs)中，老年癡呆患者的抗精神病藥物使用率很高。在近693 000例研究中，17.2%接受抗精神病藥物治療的老年患者為超劑量給藥，17.6%為不恰當(dāng)?shù)某m應(yīng)證給藥，大多數(shù)沒(méi)有有力的臨床證據(jù)，也未對(duì)這些不規(guī)范使用抗精神病藥物的處方進(jìn)行質(zhì)疑[26]。16.4%接受抗精神病藥物治療的老年癡呆患者沒(méi)有精神癥狀[27]。因?yàn)橛行┗颊叩男袨榘Y狀十分明顯，醫(yī)生開(kāi)具抗精神病藥物是為了控制癥狀，往往忽視在老年患者中的不良反應(yīng)[28]。

3.2 超劑量給藥 輕、中度的老年癡呆患者在合適的抗精神病藥物劑量治療下，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的幾率與抗精神病藥物有關(guān)[29]。小劑量抗精神病藥物可以起到鎮(zhèn)靜或者助眠作用，但在較大劑量時(shí)，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律失常，且發(fā)生率不低于60%。對(duì)年齡大、病程長(zhǎng)、長(zhǎng)期服藥、維持治療量大的患者，在選擇藥物時(shí)，要考慮藥物對(duì)心臟的作用，盡可能單一、小劑量用藥。利培酮、阿立哌唑是臨床上對(duì)心電圖影響小，相對(duì)安全的抗精神病藥物。聯(lián)合用藥時(shí)，要考慮2種藥物對(duì)心臟的作用，盡量減少藥物對(duì)心臟的影響，避免因嚴(yán)重心律失常造成患者猝死[20]。然而，在使用抗精神病藥物的老年患者中，用藥時(shí)間超過(guò)10個(gè)月的患者構(gòu)成比較高[28]。

4 抗精神病藥物的應(yīng)用建議

盡管抗精神病藥物在老年癡呆患者治療中有一定的不良反應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于治療效果而言，美國(guó)和歐盟的癡呆治療指南還是有條件地推薦非典型抗精神病藥物治療癡呆的精神病性癥狀[30]。

在需要使用抗精神病藥物控制老年癡呆患者的行為與精神癥狀時(shí)：①宜選擇不良反應(yīng)較小的非典型抗精神病藥物。使用抗精神病藥物不僅有利于患者，也減輕了照料者的負(fù)擔(dān)，但是使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)比率仍然高于非藥物治療。②考慮到老年患者的特殊性，在使用抗精神病藥物之前,必須先討論治療效果是否大于不良反應(yīng)以及是否會(huì)有潛在的心血管系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)[31]。由于心血管疾病、跌倒和錐體外系病的風(fēng)險(xiǎn)，抗精神病藥物使用時(shí)間不應(yīng)超過(guò)12周，超過(guò)12周需要有足夠的癥狀和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估才能使用[32]。③起始劑量與增加劑量要小于正常人的常用劑量，一般為1/2～1/3，停藥時(shí)需要緩慢停藥。④考慮患者的軀體疾病，避免使用不良反應(yīng)大的抗精神病藥物，同時(shí)應(yīng)考慮藥物聯(lián)合使用時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)

由于老年癡呆患者疾病的特殊性，在選用抗精神病藥物時(shí)需格外謹(jǐn)慎。除考慮到治療作用外，也需考慮此藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)是否會(huì)加重患者的軀體疾病。使用藥物后，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的心臟、藥物的血藥濃度、血常規(guī)、血糖、血脂及肝腎功能。也需照料者格外關(guān)注，避免患者在日常行動(dòng)中摔跤。老年癡呆患者的疾病治療以及日后的康復(fù)和照料需要醫(yī)生、臨床藥師、護(hù)士、照料者的共同關(guān)注。

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Application of antipsychotic drugs in the treatment of Alzheimer′s disease

LI Fang-jie,MAO Ye-meng*

(Shanghai Mental Health Center,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200030,China)

The relevant literature are retrieved through the database of WanFang and PubMed.The author suggested that the choice of antipsychotic drugs in the treatment of patients with Alzheimer′s should be paid attention to,while the adverse reactions of antipsychotic drugs should be considered,and the status of patients should be monitored after medication.

Antipsychotic drugs;Alzheimer′s disease;Rational drug use

2016-07-01

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心藥劑科，上海 200030

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201702027