任利翔，王婉秋，柴寶山

應(yīng)用蒙特卡洛模擬法優(yōu)化艾沙康唑給藥方案

任利翔，王婉秋，柴寶山*

目的 根據(jù)藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論，應(yīng)用蒙特卡洛模擬評價艾沙康唑給藥方案，為臨床給藥方案優(yōu)化提供依據(jù)。方法 結(jié)合艾沙康唑藥動學(xué)及真菌藥敏文獻資料，采用水晶球軟件，對50、100 mg 1次/d口服(po)給藥及50、100、200、400 mg靜脈給藥(iv)共6種給藥方案分別進行10 000次蒙特卡洛模擬，以達標概率(PTA)和累計反應(yīng)分數(shù)(CFR)作為評價指標。結(jié)果 6種給藥方案(50 mg po、100 mg po、50 mg ivgtt、100 mg ivgtt、200 mg ivgtt、400 mg ivgtt)對白色念珠菌的CFR值分別為38.94%、72.42%、22.51%、59.19%、88.26%和99.49%，對煙曲霉菌的CFR值分別為30.62%、75.88%、15.49%、67.07%、86.16%和96.68%。結(jié)論 艾沙康唑單日給藥劑量達到200 mg及以上時，基本可以滿足對大部分白色念珠菌和煙曲霉菌感染的治療需要。

艾沙康唑；水晶球軟件；蒙特卡洛模擬；藥代動力學(xué)/藥效學(xué)；白色念珠菌；煙曲霉菌

0 引言

Cresemba(艾沙康唑硫酸酯，isavuconazonium sulfate)，是由安斯泰來和巴塞利亞制藥公司聯(lián)合開發(fā)的新一代三唑類廣譜抗真菌藥[1-2]。Cresemba用于治療侵襲性曲霉病和毛霉菌病均獲得FDA的罕用藥(Orphan drugs)指定及QIDP(Qualified Infectious Disease Product)認證，享有優(yōu)先審評資格及5年額外市場獨占權(quán)，并于2015年3月獲FDA批準上市銷售。此外，該藥物用于治療侵襲性念珠菌病正處于Ⅲ期臨床階段。

Cresemba作為水溶性前藥在血中可以被丁酰膽堿酯酶迅速水解為艾沙康唑(Isavuconazonium)，體外活性研究結(jié)果顯示，艾沙康唑具有廣譜抗真菌作用，其對包括曲霉菌屬、念珠菌屬、接合菌、隱球菌等大多數(shù)臨床致病菌均具有良好的抑制活性[3-4]。艾沙康唑主要通過抑制真菌細胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇的脫甲基作用，從而抑制真菌細胞壁麥角固醇的生物合成而發(fā)揮藥效。

本文依據(jù)藥代動力學(xué)與藥效學(xué)(PK/PD)理論，采用蒙特卡洛(Monte Carlo)模擬嘗試對艾沙康唑的不同給藥方案進行模擬，以達標概率和累計反應(yīng)分數(shù)作為評價指標，分析評價艾沙康唑臨床給藥方案，為抗真菌藥物臨床給藥方案的優(yōu)化提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥敏試驗 通過檢索，綜合文獻資料[5-9]歸納總結(jié)，得到艾沙康唑?qū)Π咨钪榫?C.albicans)和煙曲霉菌(A.fumigatus)的最低抑菌濃度(MIC)分布情況，見表1。

1.2 給藥方案 靜脈給藥：1次/d，50、100、200、400 mg/次；口服給藥，1次/d，50、100 mg/次。劑量均以艾沙康唑含量計[10-12]。

表1 艾沙康唑白色念珠菌和煙曲霉菌的MIC分布(株)

1.3 PK/PD模型 通過文獻檢索，總結(jié)臨床藥動研究中艾沙康唑各給藥方案的藥時曲線下面積(AUC)，結(jié)果見表2。用血漿蛋白結(jié)合率將藥動研究中實測的血漿總藥物AUC轉(zhuǎn)化成實際發(fā)揮藥效的游離藥物AUC，即fAUC。由于艾沙康唑?qū)儆跁r間依賴型抗真菌藥物，預(yù)期療效PK/PD參數(shù)采用fAUC/MIC。

表2 艾沙康唑主要藥動學(xué)參數(shù)

1.4 蒙特卡洛模擬 蒙特卡洛模擬法(MCS)是以概率和統(tǒng)計理論為基礎(chǔ)，通過設(shè)定隨機過程來計算參數(shù)的估算量和統(tǒng)計量，進而研究其分布特征的隨機模擬方法。常用于評價標準給藥方案對某一病原菌感染的治療是否合適。通常以達標概率(Probability of target attainment，PTA)和累計反應(yīng)分數(shù)(Cumulative fraction of response，CFR)作為評價指標。PTA用于反映抗菌藥物對特定MIC值的目標獲得概率，CFR主要用于反映抗菌藥物對MIC群體達到某一目標的累積分數(shù)。

其中i為菌株MIC從低到高的分類；Fi為菌株各個MIC分布的百分率；PTAi為菌株各個MIC分布的達標概率。

艾沙康唑為時間依賴型抗真菌藥物，因此其預(yù)期療效PK/PD參數(shù)為fAUC/MIC。由于艾沙康唑?qū)Π咨钪榫腗IC主要集中在0.008～0.016 mg/L，而對煙曲霉菌多分布在0.25～1 mg/L，結(jié)合相關(guān)文獻[13-14]，本研究分別選取fAUC0-24/MIC值>50和>1作為兩者PK/PD的評價指標。同時，對不同的給藥方案，均采用10 000次的Monte carlo模擬，以保證實驗結(jié)果的誤差控制在理想范圍，分別以PTA>90%和CFR>90%作為抗真菌療效的評價指標。

2 結(jié)果

經(jīng)蒙特卡洛模擬，艾沙康唑不同給藥方案對白色念珠菌和煙曲霉菌在特定MIC值下的PTA值以及對MIC群體的CFR值見圖1、圖2和表3。

結(jié)果顯示，6種給藥方案50 mg po、100 mg po、50 mg ivgtt、100 mg ivgtt、200 mg ivgtt和400 mg ivgtt對白色念珠菌的CFR值分別為38.94%、72.42%、22.51%、59.19%、88.26%和99.49%；對煙曲霉菌的CFR值分別為30.62%、75.88%、15.49%、67.07%、86.16%和96.68%。當(dāng)給藥劑量達到200 mg時，艾沙康唑?qū)?種菌的CFR值已接近90%。

圖1 艾沙康唑不同給藥方案對白色念珠菌特定MIC值PTA值

圖2 艾沙康唑不同給藥方案對煙曲霉菌特定MIC值PTA值

菌株50mg，qd，po100mg，qd，po50mg，qd，ivgtt100mg，qd，ivgtt200mg，qd，ivgtt400mg，qd，ivgtt白色念珠菌38．9472．4222．5159．1988．2699．49煙曲霉菌30．6275．8815．4967．0786．1696．68

3 討論

近年來隨著免疫抑制劑的廣泛使用、腫瘤放化療的普遍開展，以及艾滋病患者的不斷增加，侵襲性真菌感染的發(fā)病率急劇上升。該疾病具有難診斷、難治療的特點，且目前臨床治療藥物，如兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑等均存在較多的不足，真菌耐藥性的問題也導(dǎo)致臨床用藥出現(xiàn)困境。三唑類抗真菌新藥艾沙康唑的上市對于侵襲性真菌感染治療具有重大意義，F(xiàn)DA對其適應(yīng)證授予罕用藥指定及QIDP認證。念珠菌是侵襲性真菌感染中最常見的病原體，其中白色念珠菌感染占50%以上；而在侵襲性曲霉感染中煙曲霉最為常見[15]。因此，本研究選擇白色念珠菌和煙曲霉菌考察艾沙康唑的治療特點，以期為臨床給藥方案的優(yōu)化提供依據(jù)。

PK反映機體對藥物的處置作用，涵蓋了藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的動態(tài)變化過程。PD反映藥物對機體產(chǎn)生的生物效應(yīng)，對于抗菌藥其MIC可在一定程度上反映藥物對某一菌株所有分離株的敏感性，因此常作為PD的指標。

研究顯示，艾沙康唑相同給藥方案下對白色念珠菌和煙曲霉菌感染的治療效果相當(dāng)，當(dāng)靜脈滴注日劑量達到200 mg或以上時，可滿足對大部分白色念珠菌和煙曲霉菌感染的治療需要。由于無相應(yīng)文獻報道艾沙康唑200 mg維持劑量下口服給藥數(shù)據(jù)，依據(jù)艾沙康唑口服生物利用度數(shù)據(jù)(生物利用度約98%)，推測當(dāng)其口服給藥日劑量達到200 mg或以上時，亦可滿足治療的要求。

本研究采用蒙特卡洛模擬對艾沙康唑不同給藥方案的抗真菌活性進行評價，之后將繼續(xù)跟蹤該藥物的最新研究進展和臨床應(yīng)用情況，進一步對不同人群的用藥情況和療效進行系統(tǒng)評估。

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Using Monte Carlo simulation to optimize the dosage regimen of isavuconazonium

REN Li-xiang,WANG Wan-qiu,CHAI Bao-shan*

(Biotechnology and Pharmaceutical Research Laboratory,Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co.,Ltd,Shenyang 110021,China)

Objective To evaluate the dosage regimen of isavuconazonium (ISA) by Monte Carlo simulation according to the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies and to provide evidence for its optimization.Methods Based on pharmacokinetic and susceptibility data,six dosages of ISA were used,including 50 and 100 mg by oral method (po) and 50,100,200 and 400 mg by intravenous method (iv),once daily.The probability of target attainment (PTA) and cumulative fraction of response (CFR) were simulated using Crystal Ball software.Results The CFRs were 38.94%,72.42%,22.51%,59.19%,88.26% and 99.49% toC.albicansand 30.62%,75.88%,15.491%,67.07%,86.16%,96.68% toA.fumigates,at six dosage regimens of ISA respectively (50 mg po,100 mg po,50 mg ivgtt,100 mg ivgtt,200 mg ivgtt and 400 mg ivgtt).Conclusion Strains ofC.albicansandA.fumigatuscan respond significantly to ISA (≥200 mg/d).

Isavuconazonium;Crystal Ball software;Monte Carlo simulation;PK/PD;C.albicans;A.fumigatus

2016-05-05

沈陽化工研究院有限公司生物與醫(yī)藥研究室，沈陽 110021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201702020