陳志宇 別平

肝胰十二指腸切除術(shù)在膽囊癌外科治療中的應(yīng)用

陳志宇 別平

肝胰十二指腸切除術(shù)； 膽囊癌； R0切除； 高膽紅素血癥； 門靜脈栓塞； 胰腸吻合口瘺

外科學(xué)的歷史，在向著“微創(chuàng)”與“巨創(chuàng)”兩個(gè)極端的方向不斷發(fā)展。1982年法國外科醫(yī)生Philippe Mouret開展的第一例腹腔鏡膽囊切除拉開了微創(chuàng)外科的序幕，而以膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)為代表的巨創(chuàng)手術(shù)在展現(xiàn)出外科醫(yī)生精湛的手術(shù)技藝與勇氣的同時(shí)，也帶給了部分晚期膽囊癌患者生的希望。在膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)中，肝胰十二指腸切除(hepato-pancreatoduodenectomy，HPD)是技術(shù)難度大、手術(shù)復(fù)雜程度高、術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)最高的術(shù)式之一。近40年以來，HPD在膽囊癌中的應(yīng)用價(jià)值仍存在很大的爭議。我們從HPD的定義、理論基礎(chǔ)、歷史與現(xiàn)狀等方面做相關(guān)闡述。

一、HPD的定義與理論基礎(chǔ)

通常情況下，HPD被認(rèn)為是半肝或擴(kuò)大半肝切除合并的胰十二指腸切除術(shù)[1]。然而，有學(xué)者認(rèn)為，HPD的一個(gè)主要目的是切除所有從Vater壺腹到肝門匯合部的肝外膽管系統(tǒng)及其膽囊。因此，其嚴(yán)格定義應(yīng)該是包括肝外膽管、肝臟，以及胰十二指腸區(qū)域的聯(lián)合臟器切除手術(shù)。按照這一定義，針對胰腺內(nèi)分泌癌合并肝臟轉(zhuǎn)移實(shí)施的肝部分切除+胰十二指腸切除術(shù)，并不屬于HPD的范疇。Ebata等[2]指出，肝臟楔形切除+胰十二指腸切除術(shù)并不屬于HPD。

膽囊靜脈是通過門靜脈系統(tǒng)回流，其中匯入到右側(cè)門靜脈分支者占66.0%。因此，膽囊癌通過門靜脈系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移可能很早發(fā)生，尤其是針對進(jìn)展期膽囊癌患者，不僅通過直接浸潤的方式侵犯膽囊床的肝臟，也可能早期通過門靜脈系統(tǒng)侵犯肝實(shí)質(zhì)。這提示我們治療T3N0以上的進(jìn)展期膽囊癌，S4b+S5段部分切除往往是不足夠的，應(yīng)選擇更廣泛的肝切除如右半肝甚至超右半肝切除才能達(dá)到真正的R0切除[3]。

Ito等[4]提出膽囊的淋巴回流主要通過以下3條途徑：(1)膽囊-胰頭后方：通過膽總管前后方分別走行至胰腺后方并匯合，是膽囊癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑。(2)膽囊-腹腔動(dòng)脈干途：通過肝十二指腸韌帶走向左側(cè)至腹腔動(dòng)脈干周圍。(3)膽囊-腸系膜上動(dòng)脈：通過門靜脈前方到達(dá)腸系膜根部。3種途徑最后均匯合在靠近左腎靜脈處的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。因此，胰頭后方第13組淋巴結(jié)是膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見的部位之一，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組也將第13組淋巴結(jié)陽性作為是否進(jìn)行擴(kuò)大清掃的依據(jù)。當(dāng)13組淋巴結(jié)浸潤胰頭、十二指腸，無法完整分離的時(shí)候，要想達(dá)到R0切除，HPD是唯一可能的手段。雖然16組淋巴結(jié)陽性被普遍認(rèn)為是膽囊癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，但Nakamura等[5]發(fā)現(xiàn)，針對第16組淋巴結(jié)陽性的膽囊癌患者進(jìn)行廣泛清掃，其平均生存期、中位生存期均顯著優(yōu)于未切除者，提示擴(kuò)大根治仍有一定價(jià)值。因此，HPD不僅切除了受膽囊癌直接侵犯的肝臟、肝外膽管、胰頭、十二指腸，而且將有助于清掃胰頭后方、腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)，對部分進(jìn)展期膽囊癌可提高R0切除率，并改善預(yù)后。

二、HPD的歷史與現(xiàn)狀

在巨創(chuàng)外科的發(fā)展史上，日本外科醫(yī)生走在前列。1976年，Kasumi等[6]報(bào)道了針對進(jìn)展期膽囊癌的右半肝切除、胰十二指腸切除術(shù)加肝外膽管切除。盡管現(xiàn)在無從得知該病例的詳細(xì)情況，但這是第1例成功的HPD的報(bào)道。Takasaki等[7]發(fā)表了1組(5例)HPD治療進(jìn)展期膽囊癌的報(bào)道。該組患者均接受了右半肝切除，其中1例還接受了門靜脈切除重建。該報(bào)道明確地顯示HPD在技術(shù)層面的可行性。然而，該組病例中3例在術(shù)后30天內(nèi)死亡，其余2例的無瘤生存時(shí)間為5個(gè)月及16個(gè)月。因此，高并發(fā)癥及死亡率，并不可觀的遠(yuǎn)期療效，使得HPD在當(dāng)時(shí)受到了極大的爭議。

上世紀(jì)90年代以來，以Nimura為代表的日本學(xué)者對HPD進(jìn)行了進(jìn)一步的探索。Nimura等[8]報(bào)道了當(dāng)時(shí)世界上最大宗的HPD病例回顧。即使在外科技術(shù)、圍手術(shù)期管理水平極大提高的基礎(chǔ)上，該組病例仍有25%(6/24)的圍手術(shù)期死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，HPD的高死亡率是與擴(kuò)大肝切除后肝功能衰竭關(guān)系最為密切；HPD術(shù)后的胰瘺及腹腔內(nèi)感染顯著增加死亡率；R0切除可能會(huì)延長患者生存時(shí)間，然而僅限于部分病例。針對肝功能衰竭導(dǎo)致的圍手術(shù)期高死亡率，Miyagawa等[9]報(bào)道了一組術(shù)前門靜脈栓塞，二期行HPD的病例。該組病例的圍手術(shù)期死亡率為零，顯示出外科技術(shù)的進(jìn)步對患者預(yù)后有幫助。

2000年以來，隨著門靜脈栓塞(PVE)技術(shù)的廣泛開展，圍手術(shù)期管理水平的不斷提高，HPD的圍手術(shù)期死亡率顯著降低，手術(shù)安全性不斷提高。HPD術(shù)后肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)不斷降低[10]。此時(shí)的外科醫(yī)生開始意識到，由于適應(yīng)證的不同，HPD的遠(yuǎn)期療效差異很大。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期的膽管癌患者HPD術(shù)后的5年生存率遠(yuǎn)高于接受HPD的膽囊癌患者。Kaneoka等[11]及Sakamoto等[12]均報(bào)道進(jìn)展期膽囊癌患者接受HPD后5年生存率為0。因此，當(dāng)時(shí)的學(xué)者普遍認(rèn)為，膽管癌，而不是膽囊癌，似乎更能從HPD中獲益。

三、HPD的高危因素

毫無疑問，即使在現(xiàn)在，針對進(jìn)展期膽囊癌的HPD仍然是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，有相當(dāng)高的圍手術(shù)期死亡率。如何控制HPD的風(fēng)險(xiǎn)是肝膽外科醫(yī)生一直以來追求的目標(biāo)之一。對于膽囊癌，尤其當(dāng)腫瘤起源于膽囊頸部時(shí)，患者常伴有肝門部膽管的梗阻，出現(xiàn)程度不同的黃疸。而高膽紅素血癥是HPD圍手術(shù)期死亡率的獨(dú)立高危因素[13]。高膽紅素血癥會(huì)顯著增加HPD術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前膽道梗阻增加術(shù)后發(fā)生內(nèi)毒素血癥的風(fēng)險(xiǎn)[14]，損傷肝細(xì)胞線粒體，降低微粒體混合功能氧化酶的活性。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前針對保留側(cè)肝臟的膽道引流，將有助于保護(hù)肝臟功能，防止術(shù)前膽管炎發(fā)生，降低術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。雖然近年來有RCT研究表明術(shù)前膽道引流并不能降低梗阻性黃疸患者肝切除圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)[15]，但該研究所涉及的切肝范圍較小，而考慮到HPD的肝切除范圍均為半肝或擴(kuò)大半肝，因此，目前普遍認(rèn)為出現(xiàn)梗阻性黃疸的HPD術(shù)前膽道引流將有助于防止術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭。

如前所述，HPD治療進(jìn)展期膽囊癌一個(gè)重要的里程碑就是采用PVE技術(shù)，使得保留側(cè)的肝臟體積增大，極大地降低了HPD術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于要行超過半肝的大部肝切除HPD，尤其是針對術(shù)前存在梗阻性黃疸的，術(shù)前PVE是有必要的。

胰腸吻合口瘺也是HPD術(shù)后另外一個(gè)致死性的并發(fā)癥。由于進(jìn)展期膽囊癌的胰腺大多正常，質(zhì)地較軟，胰管多數(shù)情況下無擴(kuò)張，加之肝大部切除后全身低蛋白血癥等全身因素的影響，HPD術(shù)后發(fā)生胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)較胰十二指腸切除術(shù)后更高。而胰瘺則伴隨著腹腔內(nèi)出血及腹腔內(nèi)膿腫。將胰液通過外引流管引出體外，避免胰液直接通過胰腸吻合口，被認(rèn)為可以防止HPD術(shù)后胰腸吻合口瘺[16]。將大網(wǎng)膜覆蓋在裸露的血管上可以防止胰瘺以后的腹腔內(nèi)出血[17]。

四、HPD治療進(jìn)展期膽囊癌的兩個(gè)關(guān)鍵問題

HPD治療進(jìn)展期膽囊癌首要面臨的是安全性問題。Zhou等[18]分析了1991年以來關(guān)于HPD的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)在所有397例患者中，圍手術(shù)期死亡率達(dá)到了10.3%(41/397)。即使在近10年以來，HPD的圍手術(shù)期死亡率仍高達(dá)10.0%(32/320)。因此，直到現(xiàn)在HPD仍然是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，考量的不僅是外科醫(yī)生的手術(shù)技巧，更是包括麻醉、ICU、生命支持等在內(nèi)團(tuán)隊(duì)的整體水平。

HPD治療進(jìn)展期膽囊癌面臨的第二個(gè)關(guān)鍵問題就是療效。HPD對進(jìn)展期膽囊癌患者的療效，目前仍存較大爭議[19]。Kaneoka等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期膽囊癌患者并未從HPD中獲益，其5年生存率是令人沮喪的0；Miwa等[21]發(fā)現(xiàn)，膽囊癌行 HPD術(shù)后5年存活率達(dá)到了驚人的25.0%(2/8)，但較少的樣本量，且其中所有8例患者中，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，N1轉(zhuǎn)移2例，N2轉(zhuǎn)移4例。2例長期存活者均為N0或N1轉(zhuǎn)移的患者。因此，在上述患者中行HPD僅為“預(yù)防性切除”，并非由于膽囊癌侵犯胰頭及十二指腸而施行的根治性手術(shù)，效果較好不難理解。Wakai等[22]和Hemming等[23]認(rèn)為，HPD對膽囊癌與膽管癌有著相似的效果。Sakamoto等[12]卻認(rèn)為，進(jìn)展期膽囊癌HPD術(shù)后生存率較膽管癌而言更差，不值得推廣。值得注意的是，Meta分析顯示，進(jìn)展期膽囊癌接受HPD手術(shù)，在達(dá)到R0切除的前提下，其5年生存率為0～43.0%(中位5年生存率為10.4%)；而在非R0切除的情況下，則無一例外地為0，說明HPD獲得較好預(yù)后的前提是R0切除，否則HPD在進(jìn)展期膽囊癌的外科治療中意義非常有限[16]。

我院肝膽外科自2007年以來共開展了31例HPD，其中21例HPD針對進(jìn)展期膽囊癌，相關(guān)臨床資料正在整理中。我們認(rèn)為，當(dāng)進(jìn)展期膽囊癌向肝臟浸潤深度超過2cm，而且發(fā)生第13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移侵犯十二指腸降段，而腹主動(dòng)脈旁、腸系膜淋巴結(jié)未發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況下，當(dāng)半肝或擴(kuò)大半肝合并胰十二指腸切除才可能達(dá)到R0切除的前提下，HPD是可行的，并且有助于使部分患者從中獲益。姑息性的R1或R2切除，即使是HPD，也無法改善患者預(yù)后。術(shù)前膽道引流、PVE，合理選擇術(shù)中胰管引流方式，加強(qiáng)術(shù)后重癥管理均是降低圍手術(shù)期死亡率的有效措施。而HPD手術(shù)適應(yīng)證的掌握，嚴(yán)格R0切除，則是提高進(jìn)展期膽囊癌患者HPD術(shù)后療效的關(guān)鍵。針對進(jìn)展期膽囊癌患者的HPD手術(shù)就像一場搏弈，面臨較大的風(fēng)險(xiǎn)與有限的收益情況下，只有外科醫(yī)生的縝密計(jì)劃，與患者及其家屬的充分理解，才可能取得良好的效果。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.003

400038 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍肝膽外科研究所

2017-05-20)