劉厚寶

膽囊癌根治術(shù)聯(lián)合肝外膽管切除的意義

劉厚寶

膽囊癌； 聯(lián)合肝外膽管切除； 肝門膽管空腸吻合術(shù)； 胰十二指腸切除術(shù)

膽囊癌是指發(fā)生于膽囊底部、體部、 壺腹和頸部(包括膽囊管)的惡性腫瘤，在膽道系統(tǒng)中發(fā)病率最高，并且有逐年升高的趨勢[1]。由于解剖位置特殊，早期無特異性癥狀，膽囊癌的早期診斷率較低。此外，特殊的解剖位置使膽囊癌極易向肝臟等鄰近器官浸潤并發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而不能根治性切除。上述原因?qū)е略撃[瘤的預(yù)后非常差，5年生存率不足5.0%[2]。膽囊癌患者的預(yù)后主要取決于治療的時機和腫瘤的分級、分期等因素[3-5]。除了少數(shù)患者因膽囊結(jié)石等疾病就醫(yī)而獲得早期診斷外，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時，已屬晚期。因此，改善膽囊癌預(yù)后的關(guān)鍵是早期診斷、早期治療，以及合理的綜合治療方案，有效控制膽囊癌的浸潤和轉(zhuǎn)移，其中根治性切除手術(shù)仍是治愈的唯一機會。

膽囊癌根治術(shù)的切除范圍除了膽囊切除之外，還包括肝臟組織切除(通常為ⅣB和Ⅴ段)和相應(yīng)區(qū)域淋巴結(jié)廓清[6]，還可能包括肝外膽管切除、擴大肝臟切除以及受累器官的切除[7]。不同研究者之間對于是否需要聯(lián)合肝外膽管切除存在爭議。

膽總管切除范圍、臨床獲益以及潛在并發(fā)癥等方面的研究會對臨床實踐和指南制訂有所幫助。膽囊癌臨床分期標準是膽囊癌疾病程度的量化指標，常用的有Nevin分期、美國癌癥聯(lián)合會(American joint committee on caller，AJCC)分期、日本膽道外科協(xié)會(Japanese society of biliary surgery，JSBS)分期和國際抗癌聯(lián)盟(international cancer control，UICC)的TNM分期，其中AJCC分期和TNM分期的應(yīng)用最為廣泛，對手術(shù)范圍有一定指導意義。本文通過對國內(nèi)外有關(guān)膽囊癌診治的指南與共識，包括美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(NCCN，2016)，日本肝膽胰腺外科學會 膽道腫瘤管理指南(JSHBPS，2015)，國際肝膽胰協(xié)會專家共識(IHPBA，2015)，中華醫(yī)學會外科分會膽道外科學組《膽囊癌診治指南(2016)》的分析總結(jié)，結(jié)合我院數(shù)十年的臨床實踐和長期觀察，對膽囊癌根治術(shù)中聯(lián)合肝外膽管切除的意義進行探討。

一、需要聯(lián)合肝外膽管切除的指征

根治性手術(shù)作為膽囊癌患者的首選治療方案早成為共識，但根治性切除的范圍仍然存有爭議[8-10]。膽囊癌的轉(zhuǎn)移方式主要為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直接浸潤肝實質(zhì)和鄰近器官如肝外膽管、十二指腸等，進展期膽囊癌的淋巴轉(zhuǎn)移率更高，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍和鄰近器官受累程度決定膽囊癌的手術(shù)方式及預(yù)后。

膽囊的淋巴引流第一站淋巴結(jié)包括膽囊管淋巴結(jié)、膽總管周圍淋巴結(jié)和肝固有動脈淋巴結(jié)，然后到達第二站淋巴結(jié)即胰十二指腸后、肝總動脈周圍淋巴結(jié)、腹腔干、腸系膜上動脈淋巴結(jié)和門靜脈后淋巴結(jié)，最后到達腹主動脈周圍淋巴結(jié)。膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移多數(shù)經(jīng)肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)到胰頭周圍淋巴結(jié)。如果轉(zhuǎn)移范圍局限于第一站淋巴結(jié)(即膽囊管及膽總管周圍淋巴結(jié))，可通過外科手術(shù)予以清除。進展期膽囊癌患者肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)陽性率較高，如能對肝十二指腸韌帶積極進行脈絡(luò)化淋巴結(jié)清掃，術(shù)中將肝動脈和門靜脈及其左右分支近段游離并分別用吊帶牽開，然后將周圍的淋巴、脂肪、神經(jīng)組織全部清除，可能會提高外科治療的效果。因此，手術(shù)切除病灶并進行相應(yīng)的淋巴結(jié)清掃仍是目前進展期膽囊癌患者獲得治愈的唯一機會。

對膽囊癌聯(lián)合肝外膽管切除的報道不多，部分已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果意見相左[11-13]。多數(shù)研究是來自東亞地區(qū)的小規(guī)模單中心臨床實驗，一些亞洲的研究者主張常規(guī)切除膽總管。例如，Shimizu等[9]建議針對日本膽道外科協(xié)會(JSBS)分期為Ⅳ期的膽囊癌常規(guī)切除肝外膽管。理由是膽囊癌通常會侵犯黏膜下以及更深的層次，并且容易侵犯肝十二指腸韌帶，常規(guī)切除膽總管有利于淋巴結(jié)清掃，并且可以避免膽管缺血以及增加淋巴結(jié)清掃數(shù)目。但其他外科醫(yī)生則認為應(yīng)該慎重選擇病例，因為膽囊癌聯(lián)合膽總管切除獲益有限，并且切除膽總管會增加手術(shù)并發(fā)癥[14-16]。Araida等[17]的研究表明，在十二指腸韌帶和膽囊管未受侵犯的患者中，聯(lián)合肝外膽管切除并沒有必要。在斯隆-凱瑟琳紀念醫(yī)院的一項研究中，D＇Angelica等[13]報道膽囊癌患者是否聯(lián)合膽總管切除并不影響淋巴結(jié)清掃的數(shù)目。

從理論上講，聯(lián)合膽總管切除能夠提高遠期生存率。Choi等[18]研究結(jié)果證實，針對T2和T3期膽囊癌，聯(lián)合肝外膽管切除的根治性手術(shù)能獲得更好的生存率，但切除的主要目的是為了獲得R0切除，并非常規(guī)實施。研究者認為，聯(lián)合膽總管切除能夠清除結(jié)締組織中隱匿的腫瘤細胞，尤其有利于已發(fā)生神經(jīng)侵犯的患者的根治[11]。然而，Kosuge等[19]認為，Ⅰ～Ⅲ期并且肝十二指腸韌帶未受侵犯的膽囊癌應(yīng)該盡量保留肝外膽管。他們的研究表明，在聯(lián)合膽管切除之后，患者的長期生存率并沒有提高，反而增加了膽腸吻合術(shù)引起的圍手術(shù)期并發(fā)癥。來自法國的多中心研究結(jié)果表明，聯(lián)合肝外膽管切除不能改善術(shù)后無瘤生存期和總體生存率，但也沒有增加圍術(shù)期死亡率[20]。我們以往的經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，清掃肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)時，有可能會損傷肝外膽管，并導致膽管出現(xiàn)缺血等損傷，也需要切除重建。

我院的經(jīng)驗是當肉眼發(fā)現(xiàn)膽囊癌明確侵犯膽總管時，應(yīng)聯(lián)合肝外膽管切除。若肉眼不能確定，則應(yīng)根據(jù)膽囊管切緣的術(shù)中快速病理結(jié)果來確定手術(shù)方式。若切緣為陽性，即聯(lián)合肝外膽管切除，直至獲得陰性膽管切緣[21]。Pawlik等[22]針對115例接受膽囊癌手術(shù)的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)在膽囊管切緣陽性的患者中，有42.0%存在膽總管腫瘤殘存，當獲得陰性切緣之后，再進行Roux-en-Y膽管空腸吻合術(shù)進行消化道重建，可以提高根治效果。

Fuks等[14]針對148例膽囊癌根治術(shù)患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合膽管切除與不聯(lián)合膽囊切除的預(yù)后并無明顯差異。D'Angelica等[13]研究顯示，聯(lián)合膽管切除非旦沒有改善患者預(yù)后，反而增加圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。無膽管浸潤的患者，聯(lián)合膽管切除不改善預(yù)后[23]，對于伴有神經(jīng)浸潤的患者，聯(lián)合膽管切除患者的5年生存率與不聯(lián)合膽管切除者比較明顯提高[12]。2015年AHPBA的專家共識也不建議常規(guī)聯(lián)合膽管切除，因為既不能提高患者存活率，還會增加圍術(shù)期并發(fā)癥[24]。

和多數(shù)學者觀點一致，我們也認為膽囊管癌是膽囊癌的1種特殊類型，通常需要進行肝外膽管的聯(lián)合切除。膽囊管癌的概念于1951年由Farrar[25]提出，是指瘤體嚴格位于膽囊管并且未侵犯膽囊和膽管的特殊類型的癌。Ozden等[23]將膽囊管癌的定義擴大為瘤體中心位于膽囊管的一類膽囊癌。膽囊管癌的分類方法有兩種，Yokoyama等[26]將其分為肝門型和膽囊管匯合型。Nakata等[27]將膽囊管癌又細分為4種類型：Ⅰ型局限于膽囊管，Ⅱ型侵犯膽囊，Ⅲ型侵犯膽總管或肝總管，Ⅳ型同時侵犯膽囊和膽管。JACC第6版將膽囊管癌曾歸類為肝外膽管癌，但同期的JSBS和AJCC第7版又將其劃分為膽囊癌。膽囊管癌的病例數(shù)較少，關(guān)于膽囊管癌的研究仍然存在許多爭議，國內(nèi)專家認為膽囊管癌應(yīng)該歸類為膽管癌[28]；Obana等[29]認為，膽囊管癌預(yù)后更接近遠端膽管癌；Yokoyama等[26]報道，肝門型預(yù)后更接近進展期的膽囊癌，膽囊管匯合型更接近遠端膽管癌；Nakata等[27]則認為，膽囊管癌是膽囊癌一個特殊的亞型。根據(jù)目前報道，膽囊管癌的預(yù)后優(yōu)于其他部位的膽囊癌和膽管癌[30-31]。膽囊管癌的治療方法是以手術(shù)為主的綜合治療，應(yīng)嚴格按照“無瘤原則”操作，根據(jù)腫瘤的具體情況和患者的自身條件制定具體的切除和清掃的范圍。根治性手術(shù)方式包括單純膽囊切除術(shù)，極少應(yīng)用，僅限于病變小、距離膽總管1 cm以上的T1a期患者；聯(lián)合臟器切除，即將膽囊及周圍肝臟整塊切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃并根據(jù)情況進行膽道重建——膽囊管匯合型常需要聯(lián)合肝外膽管切除對端吻合；肝門型常需要聯(lián)合肝門膽管成形、膽腸吻合術(shù)；膽管下段切緣陽性時需聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)。

綜上所述，膽囊癌聯(lián)合肝外膽管切除能否增加淋巴結(jié)清掃數(shù)目和總體生存率存在著較大爭議，并且容易引起膽腸吻合術(shù)所致的圍術(shù)期并發(fā)癥。多數(shù)專家認為，在能夠確保R0切除的前提下，沒有必要聯(lián)合肝外膽管切除。但膽囊頸部或膽囊管部癌累及肝外膽管甚至出現(xiàn)梗阻性黃疸，或者膽囊管切緣陽性以及術(shù)中膽管受損較嚴重者，則應(yīng)聯(lián)合肝外膽管切除行肝門膽管空腸吻合術(shù)，爭取達到R0切除。

二、聯(lián)合肝外膽管切除的手術(shù)方式

膽囊癌根治術(shù)中聯(lián)合肝外膽管切除的方式，取決于腫瘤的部位、膽囊管切緣情況、肝外膽管受犯的范圍和程度。當膽囊癌病灶位于膽囊體或底部時，未侵犯肝十二指腸韌帶，此時應(yīng)保留肝外膽管。當膽囊癌病灶位于膽囊頸，或明顯侵犯肝十二指腸韌帶侵犯時，為了將肝十二指腸韌帶徹底骨骼化，也可以考慮聯(lián)合肝外膽管切除。

1.肝外膽管切除+肝門膽管空腸吻合術(shù)：膽囊頸部或膽囊頸管癌累及肝外膽管時，應(yīng)聯(lián)合肝外膽管切除直至獲得肝膽管上下切緣均為陰性。同時將肝十二指腸韌帶骨骼化，廓清相應(yīng)區(qū)域淋巴結(jié)，行肝門膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。

2.肝門膽管根治性切除術(shù)：肝門型膽囊頸管癌或當膽囊癌侵犯肝門區(qū)膽管(肝總管乃至左右肝管)時，影像學上與肝門部膽管癌鑒別可能，多被誤診為肝門部膽管癌。此類患者的術(shù)式選擇可參照肝門部膽管癌的術(shù)式，除了聯(lián)合肝外膽管切除外，通常需要聯(lián)合大范圍的肝切除(左、右半肝+尾狀葉切除或擴大左、右半肝+尾狀葉等)以獲得膽管上段陰性切緣，達到R0切除，行肝門膽管整形后，完成高位膽腸吻合。如患者不能耐受大范圍肝切除，也可選擇圍肝門切除(肝實質(zhì)切除范圍：全尾葉切除；以膽管為軸心，周圍15 mm的肝實質(zhì))、啞鈴狀肝切除(S5、S4b+S1)等最大化保留功能性肝實質(zhì)的手術(shù)方式。但由于腫瘤沿神經(jīng)擴散導致跳躍式轉(zhuǎn)移的存在，患者是否能夠從中獲益，延長其生存期，提高生活質(zhì)量還需要進一步地研究。

3.聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)(PD)或聯(lián)合大范圍肝切除+胰十二指腸切除術(shù)(HPD)：對肝外膽管受犯范圍廣，為達到R0切除，有時需聯(lián)合胰十二指腸切除術(shù)或大范圍肝切除的肝門膽管根治+胰十二指腸切除術(shù)。此手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥發(fā)生率高，且很少有文獻報道患者可從此手術(shù)中獲益。Sakamoto等[32]報道5例接受HPD的患者2年內(nèi)均死亡，Kaneoka等[33]報道的10例接受HPD的膽囊癌患者1年生存率只有20.0%，2年生存率為0。他們認為，HPD是膽囊癌的手術(shù)的禁忌證。但相反，Knodo等[34]報道了12例聯(lián)合HPD切除的患者中，有1例生存時間超過了5年。此外，Miwa等[35]隨訪了6例接受了HPD的患者，其中有2例存活時間超過5年。開展HPD后，我院也有存活時間超過了5年的患者。因此，聯(lián)合HPD切除可能是使部分進展期膽囊癌患者獲得長期生存的有效措施。

4.肝外膽管切除+對端吻合術(shù)：對于無肝外膽管侵犯的患者，是否聯(lián)合肝外膽管切除爭議較大，可根據(jù)腫瘤的部位、膽囊管切緣而決定是否切除。腫瘤距離膽囊管較近，膽囊管切緣陽性者，需要進行肝外膽管切除；反之，則不需要切除肝外膽管。但對膽囊管陰性切緣距膽總管多少距離，需聯(lián)合肝外膽管切除缺乏文獻報道。我們的觀點是：癌腫未累及肝外膽管且膽囊管陰性切緣距離膽總管邊緣>5 mm無需聯(lián)合肝外膽管切除；膽囊管陰性切緣不足5 mm則聯(lián)合肝外膽管切除，切除膽囊管上下各1 cm膽管，肝十二指腸韌帶骨骼化清掃后，再行膽管對端吻合。此術(shù)式的優(yōu)點是，既達到了根治范圍的要求，又避免了膽腸吻合所致反流性膽管炎等并發(fā)癥。我院已行6例此類手術(shù)，最長已隨訪5年，患者術(shù)后未出現(xiàn)吻合口狹窄等并發(fā)癥。

總的來說，目前膽囊癌的總體治療效果仍不滿意，在膽囊癌外科治療領(lǐng)域中需要有所作為使患者獲益，延長生存期，提高生活質(zhì)量。統(tǒng)一標準、嚴格掌握手術(shù)適應(yīng)證的同時，突出“個體化”特征，對部分進展期患者施行聯(lián)合膽管切除的膽囊癌擴大根治術(shù)以及綜合治療方案在實踐中不斷探索，對減輕患者癥狀和改善預(yù)后，提高總體療效有重要意義。

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.002

200032 復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院普外科

2017 -05-20)