賈 軍，田 強，曾明珍，屈興漢

新型隱球菌性腦膜炎四例誤診報告

賈 軍，田 強，曾明珍，屈興漢

目的 探討新型隱球菌性腦膜炎的臨床特點、診斷方法及誤診原因，并提出防范誤診措施。方法 對城固縣醫(yī)院收治的曾誤診的4例新型隱球菌性腦膜炎的臨床資料進行回顧性分析。結果 本組4例均以頭痛起病，早期診斷為緊張性頭痛或頭痛待查，病程中出現(xiàn)發(fā)熱，3例伴惡心、嘔吐，1例伴咽痛、咳嗽，3例腦膜刺激征陽性，3例中性粒細胞百分比升高，腦脊液檢查示壓力230～350 mmH2O，入城固縣醫(yī)院后誤診為病毒性腦膜炎、結核性腦膜炎及上呼吸道感染各1例。4例經腦脊液墨汁染色檢出新型隱球菌確診為新型隱球菌性腦膜炎，確診后予相應治療，3例治愈，1例轉院后2 d死亡。結論 近年新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病率有升高趨勢，臨床應注意與病毒性腦炎等疾病相鑒別。對于疑似該病患者需多次行腦脊液墨汁染色以提高診斷準確性，或使用乳膠凝集法檢測腦脊液或血清中抗原，以早期診斷并治療。

腦膜炎，隱球菌性；誤診；腦炎,病毒性；結核，腦膜；呼吸道感染

新型隱球菌為土壤真菌，隨泥土顆?；蚋稍镱w粒被患者吸入肺泡后，與機體發(fā)生免疫反應導致肺隱球菌病[1-2]。當機體免疫力降低，免疫功能受抑制或頭部外傷時，可誘發(fā)中樞神經系統(tǒng)感染[1]。新型隱球菌性腦膜炎屬新型隱球菌中樞神經系統(tǒng)感染性疾病，發(fā)病率低，臨床癥狀不典型，易出現(xiàn)誤漏診。城固縣醫(yī)院作為基層醫(yī)療機構，2015年2月—2016年6月收治新型隱球菌性腦膜炎4例，早期均未能確診，現(xiàn)回顧其臨床資料分析誤診原因如下，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組4例均為男性，年齡20～57歲。1例因血小板減少服用醋酸潑尼松治療2個月，1例可疑人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，1例有飼養(yǎng)鴿子史。從發(fā)病到首次就診時間10 d～3個月。

1.2 臨床表現(xiàn) 4例均以頭痛起病，為額頂部或后枕部持續(xù)性悶脹痛；入院前5～10 d均出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.8℃；3例伴惡心、嘔吐，無噴射狀嘔吐；1例伴咽痛、咳嗽，無咳痰。4例胸、腹及脊柱查體均未見明顯異常。神經系統(tǒng)查體：3例頸抵抗，腦膜刺激征陽性；1例未見明顯異常。

1.3 醫(yī)技檢查 4例查血白細胞計數(shù)均正常，3例中性粒細胞百分比升高(0.786～0.908)；1例丙氨酸轉氨酶(76 U/L)、總膽紅素(25.1 μmol/L)及直接膽紅素(8.6 μmol/L)輕度升高；4例血電解質、腎功能、血糖檢查均正常。腦脊液檢查：壓力230～350 mmH2O，有核細胞(2～112)×106/L，葡萄糖3.01～7.76 mmol/L，氯化物98.00～112.56 mmol/L，蛋白215～266 mg/L；首次腦脊液檢查檢出新型隱球菌2例，余2例(懷疑HIV感染和醋酸潑尼松治療者)第2次腦脊液檢查檢出新型隱球菌。頭顱MRI平掃：1例小腦扁桃體下緣變尖并位置下移，副鼻竇炎；3例未見特異性改變。

1.4 誤診及確診情況 4例均因頭痛曾在門診就診2次以上，診斷為緊張性頭痛1例，頭痛待查3例，予鎮(zhèn)痛等對癥治療后，癥狀未見緩解。3例后因出現(xiàn)發(fā)熱收入院治療，入院后行腰椎穿刺腦脊液檢查，1例檢出新型隱球菌明確診斷，2例未檢出病原體，分別診斷為病毒性腦膜炎和結核性腦膜炎，并分別給予抗病毒及抗結核治療后癥狀未見好轉，再次行腰椎穿刺腦脊液墨汁染色示新型隱球菌陽性，遂明確診斷；1例因出現(xiàn)發(fā)熱以急性上呼吸道感染收入呼吸內科，予抗病毒及抗感染治療后癥狀未見好轉，轉上級醫(yī)院后行腰椎穿刺腦脊液墨汁染色示新型隱球菌陽性，明確診斷。4例誤診時間17 d～3個月。

1.5 治療及預后 4例確診后，3例予兩性霉素B靜脈滴注、5-氟尿嘧啶口服，同時予降顱壓、保肝等治療，經治療后2例連續(xù)復查腦脊液3次、1例連續(xù)復查腦脊液2次均未檢出新型隱球菌，治愈出院，住院時間9 d～5個月，2例隨訪6個月，1例隨訪1年，均未遺留神經系統(tǒng)并發(fā)癥，且未復發(fā)。1例懷疑HIV感染者轉當?shù)貍魅静？漆t(yī)院治療，經電話隨訪，于轉院后2 d死亡。

2 討論

2.1 臨床特點 新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病隱匿，表現(xiàn)為慢性或亞急性過程，起病前可有上呼吸道感染或肺部感染[1]，可能合并肺隱球菌病[3]。少數(shù)接受免疫抑制治療或免疫缺陷的該病患者可急性起病，病死率高[4-5]。該病根據(jù)中樞神經系統(tǒng)感染癥狀、體征和頭顱影像學改變，臨床一般分為腦膜炎型和腦瘤型，腦瘤型少見，術前很難確診[1]。本組均有頭痛、發(fā)熱，3例伴惡心、嘔吐，3例腦膜刺激征陽性，無腦神經和腦實質損害表現(xiàn)，無顱內占位性病變癥狀和體征，符合腦膜炎型臨床表現(xiàn)。

新型隱球菌性腦膜炎常規(guī)實驗室檢查無特異性，外周血白細胞數(shù)正常或輕度升高，中性粒細胞常升高；腦脊液壓力明顯升高，大多數(shù)>200 mmH2O甚至部分>300 mmH2O，細胞數(shù)輕至中度增多，淋巴及單核細胞數(shù)常增多[6-7]。在長期應用大劑量糖皮質激素治療及有獲得性免疫缺陷綜合征的該病患者中，即使是在疾病活動期，腦脊液細胞數(shù)也可極低甚至正常[5]。本病影像學表現(xiàn)多種多樣，特異性差[6]，可能為缺血性改變或軟腦膜軟化灶[8]。本組血白細胞計數(shù)均在正常范圍，3例中性粒細胞百分比升高；首次腦脊液檢查壓力均>230 mmH2O，2例第2次行腰椎穿刺腦脊液檢查時壓力>300 mmH2O，2例腦脊液有核細胞數(shù)和葡萄糖未見顯著改變，2例2次行腰椎穿刺腦脊液檢查者有核細胞數(shù)均較低。

2.2 診斷及鑒別診斷 新型隱球菌性腦膜炎的診斷多依據(jù)病史、癥狀、體征、腦脊液墨汁染色及病理檢查結果。本病作為中樞神經系統(tǒng)感染性疾病，多以頭痛為首發(fā)癥狀，同時伴發(fā)熱及惡心、嘔吐，還可能伴有抽搐、癱瘓等腦實質損害癥狀[8]，體征上可能出現(xiàn)腦神經損害體征或顱內占位性病變體征。腰椎穿刺腦脊液常規(guī)檢查可見壓力升高、葡萄糖水平降低，增強CT檢查可能見軟腦膜不同程度強化灶[8-9]。因此，本病與病毒性腦膜炎及結核性腦膜炎等其他中樞神經系統(tǒng)感染性疾病鑒別較困難[10-12]。而且對于HIV感染等存在免疫抑制者，還易誤診為細菌性腦膜炎[5]。本組最終經腰椎穿刺腦脊液墨汁染色檢出新型隱球菌確診。

2.3 誤診原因分析

2.3.1 對該病缺乏警惕性：既往研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經系統(tǒng)感染性疾病發(fā)病率居前3位的依次為病毒性腦炎(50.0%)、化膿性腦膜炎(23.0%)、結核性腦膜炎(21.9%)，隱球菌性腦膜炎僅占5%，提示隱球菌神經系統(tǒng)感染發(fā)病率較低，而其首診誤診率卻高達72.6%[3]。臨床醫(yī)師對新型隱球菌性腦膜炎缺乏警惕性，接診此類患者時一般考慮為常見病原菌感染，從而發(fā)生誤診，尤其是既往健康，相比存在免疫抑制患者該病發(fā)病率更低，更易導致誤診[5]。如本組2例既往健康，1例誤診為病毒性腦膜炎，1例誤診為急性上呼吸道感染。

2.3.2 臨床表現(xiàn)不典型：新型隱球菌性腦膜炎一般呈亞急性或慢性病程[8]，臨床遇及以頭痛就診患者時接診醫(yī)師不能把當前癥狀與之前出現(xiàn)癥狀聯(lián)系起來，考慮為上呼吸道感染或其他原因引起的頭痛，僅予對癥處理。本組1例頭痛40 d，門診診斷為緊張性頭痛，治療后病情無緩解，后頭痛加重并出現(xiàn)發(fā)熱，查體雙肺未聞及明顯干濕性啰音，無腦膜刺激征或其他神經系統(tǒng)陽性體征，血白細胞總數(shù)正常，中性粒細胞百分比升高，診斷為急性上呼吸道感染，積極予抗病毒及抗感染治療后癥狀無緩解，轉上級醫(yī)院行腦脊液檢查新型隱球菌陽性確診。另1例頭痛癥狀持續(xù)長達3個月，當?shù)蒯t(yī)院予對癥治療后癥狀無緩解，出現(xiàn)發(fā)熱后方考慮神經系統(tǒng)感染收入我院，行腦脊液墨汁染色檢查示新型隱球菌陽性而確診。

2.3.3 鑒別診斷困難：臨床常見的中樞神經系統(tǒng)感染包括病毒性腦炎、化膿性腦膜炎、結核性腦膜炎，均會出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱[10]，起病緩急及病程可有不同。結核性腦膜炎同樣為亞急性病程，伴發(fā)熱、腦膜刺激征陽性，最難從臨床癥狀上與新型隱球菌性腦膜炎鑒別[12-13]。結核性腦膜炎患者發(fā)熱比例較新型隱球菌性腦膜炎患者高，而新型隱球菌性腦膜炎患者較多出現(xiàn)腦神經損害癥狀、視乳頭炎和腦疝，腦脊液檢查顱內壓>1000 mmH2O、白細胞計數(shù)<100×106/L、氯化物>118 mmol/L的比例較高[11-12]。二者確診仍需在腦脊液中查找到病原菌。但腦脊液新型隱球菌檢出率較低，首次檢出率僅為44.12%[13]，且病菌培養(yǎng)需要時間較長，故新型隱球菌性腦膜炎臨床早期診斷困難。本組1例青壯年男性，以頭痛、發(fā)熱起病，有腦膜刺激征，無其他部位結核感染病史及結核中毒癥狀，入院后首次腦脊液檢查壓力升高(230 mmH2O)，未檢出病原體，診斷為病毒性腦膜炎，抗病毒治療后未見緩解，再次腦脊液檢查壓力明顯升高(350 mmH2O)，細胞數(shù)降低，檢出新型隱球菌，方確診。另1例青壯年男性，有糖皮質激素治療史，就診時有神經系統(tǒng)感染表現(xiàn)，考慮為結核性腦膜炎，首次腰椎穿刺腦脊液墨汁染色未檢出病原體，予診斷性抗結核治療后病情未見好轉并漸加重，再次行腦脊液墨汁染色示新型隱球菌陽性，方確診。

2.4 防范誤診措施

2.4.1 提高對該病警惕性：近年來隨著社會經濟的發(fā)展，人口流動性的增加，HIV感染者及存在免疫抑制者人數(shù)逐漸增加，新型隱球菌感染風險亦有所增加。1995年1月—2004年12月的10年間，中山大學附屬第三醫(yī)院診治了新型隱球菌感染101例[6]，而在2010年1月—2013年12月的4年間該院診斷新型隱球菌感染102例[13]。雖然這僅為單中心數(shù)據(jù)，但是一定程度上提示了新型隱球菌感染發(fā)病率較前明顯升高。新型隱球菌存在于土壤及鴿糞中，鴿子和家禽是其重要的傳染源[13]?？紤]到城固縣醫(yī)院為基層醫(yī)院，多數(shù)居民生活在農村，存在家禽及鳥類接觸史，臨床醫(yī)師更應提高警惕，對于年老、糖尿病[14]、有吸毒史及HIV感染風險者要考慮到該病可能。

2.4.2 開拓診斷思維： 臨床醫(yī)師接診患者時應詳細詢問病史，結合查體及醫(yī)技檢查結果，密切觀察病情變化，開拓診斷思維，必要時復查相關檢查。同時臨床醫(yī)生應加強學習，注意知識更新，臨床工作中遇及疑難問題時，不僅要注重與上級醫(yī)師、同事溝通、討論，還要注意復習相關文獻。

2.4.3 檢驗技術更新和推廣：對于新型隱球菌性腦膜炎的病原體檢測，可行腦脊液隱球菌抗原乳膠凝集試驗，其抗原效價與顱內隱球菌數(shù)量相關，不受腦脊液標本量的影響,檢出率高[3,7]，特異性好[13]；對于存在嚴重免疫缺陷此類患者，血清抗原效價高[13]，檢測更為方便、準確，但要考慮到合并風濕免疫性疾病時可能出現(xiàn)的假陽性。本組因受醫(yī)院檢驗技術限制，未行腦脊液隱球菌抗原乳膠凝集試驗，未能及時診斷。考慮到該病發(fā)病率較低，自備試劑檢測成本較高，臨床遇及類似本文患者可考慮與有檢測條件的醫(yī)院合作，提高實驗室診斷水平，同時控制成本。有研究也提出，可以使用改良的腦脊液收集方法和染色方法(MGG染色聯(lián)合阿利新蘭染色)提高新型隱球菌檢出率[15]。

總之，近年新型隱球菌性腦膜炎發(fā)病率較前升高，易發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征及其他存在免疫抑制者，臨床表現(xiàn)與其他中樞神經系統(tǒng)感染性疾病不易鑒別。本病以腦脊液檢出病原菌為確診依據(jù)，臨床需注意多次行腦脊液墨汁染色以提高診斷準確性，或使用乳膠凝集法檢測腦脊液或血清中抗原，以早期診斷并治療。

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(修回時間：2016-12-20 修回時間：2017-01-20)

723200 陜西 城固，城固縣醫(yī)院神經內科

屈興漢，E-mail：qxhdyx000000@163.com

R515.2

B

1002-3429(2017)05-0035-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.05.012