辛晟梁， 徐可樹

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科， 武漢 430022)

非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識

辛晟梁， 徐可樹

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科， 武漢 430022)

近年來我國非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)病率越來越高，達(dá)到11%～15%。目前認(rèn)為“多次打擊”學(xué)說是NAFLD的主要發(fā)病機(jī)制，但確切機(jī)制尚未明確。從肝臟高表達(dá)蛋白質(zhì)癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1、維生素D受體軸、精神心理因素等較為新穎的角度闡述了其與NAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以期為今后研究NAFLD發(fā)病機(jī)制提供新的方向。

脂肪肝； 細(xì)胞黏附分子； 維生素D； 精神障礙； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂累及肝臟的一種表現(xiàn)形式，疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及相關(guān)的肝硬化、肝癌等一系列循序漸進(jìn)發(fā)展的疾病。NAFLD常與高甘油三酯血癥、胰島素抵抗、2型糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等并存，是一種代謝綜合征。目前NAFLD較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是“多次打擊”學(xué)說：第1次打擊是胰島素抵抗主導(dǎo)的肝臟脂肪堆積和肝細(xì)胞脂肪變性；第2次打擊是在各種氧化代謝產(chǎn)物、脂肪細(xì)胞因子(如瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)肥素等)、脂質(zhì)過氧化物、炎癥介質(zhì)的參與下，導(dǎo)致脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化；第3次打擊是肝臟免疫紊亂導(dǎo)致的肝纖維化、肝硬化。但“多次打擊”學(xué)說仍然需要不斷完善。對于肝臟自身，人們正在積極探索肝組織特異性的基因表達(dá)產(chǎn)物與NAFLD的關(guān)聯(lián)；推廣至多器官，腸道微生態(tài)、營養(yǎng)素與NAFLD的關(guān)系也是研究的熱門；提升到心身疾病高度，當(dāng)前人們不可避免要承受多種精神壓力，而長期精神心理狀態(tài)異常與NAFLD的聯(lián)系更是一個(gè)亟待深入了解的領(lǐng)域。本文將從以上3個(gè)角度探討，希望能為今后NAFLD的研究帶來新的思考。

1 癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子(carcino-embryonic antigen-related cell adhesion molecule,CEACAM)1、胰島素抵抗與NAFLD

CEACAM-1是一種跨膜糖蛋白，在肝臟中高表達(dá)，在腎臟中也有少量表達(dá)[1]。其可被胰島素受體酪氨酸激酶磷酸化，在肝臟的胰島素代謝和脂質(zhì)合成方面發(fā)揮重要的作用。當(dāng)門靜脈的胰島素濃度快速上升時(shí)，肝臟的胰島素受體酪氨酸激酶被激活，使CEACAM-1發(fā)生磷酸化而轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问?。CEACAM-1促使血液中的胰島素進(jìn)入肝細(xì)胞的網(wǎng)格蛋白囊泡，最終胰島素被降解。胰島β細(xì)胞分泌的胰島素，有近50%通過此種方式被肝細(xì)胞攝取。同時(shí)，CEACAM-1還可以被肝細(xì)胞內(nèi)化，參與構(gòu)成胰島素受體復(fù)合物，與脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FASN)發(fā)生交聯(lián)。FASN是肝細(xì)胞脂肪從頭合成中由丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成軟脂酸的關(guān)鍵酶。CEACAM-1抑制了FASN的活性，減少了肝臟內(nèi)高濃度胰島素介導(dǎo)的脂肪合成量，降低了脂毒性。總體而言，在生理?xiàng)l件下，CEACAM-1的重要意義在于：第一，當(dāng)血液中的胰島素濃度快速升高時(shí)，CEACAM-1加快肝臟代謝胰島素，從而使胰島素濃度降低并維持在生理水平；第二，能夠抑制胰島素誘導(dǎo)的脂質(zhì)合成對肝細(xì)胞的損傷，而在發(fā)生胰島素抵抗、高胰島素血癥時(shí)，胰島素的肝細(xì)胞信號通路受到抑制，CEACAM-1的磷酸化水平降低，胰島素上調(diào)FASN的活性，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)合成增多[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，CEACAM-1基因突變小鼠(Cc1-/-)的胰島素清除機(jī)制發(fā)生障礙，導(dǎo)致慢性高胰島素血癥和胰島素抵抗。同時(shí)肝臟合成脂質(zhì)增多，白色脂肪組織再分布，造成內(nèi)臟型肥胖和脂肪因子、游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)增加。小鼠肝臟出現(xiàn)炎癥反應(yīng)以及NASH特有的征象——雞籠樣橋聯(lián)纖維化。

高胰島素血癥和FFA會(huì)降低CEACAM-1的水平。當(dāng)CEACAM-1的水平下降超過50%時(shí)，肝臟清除胰島素機(jī)制被破壞，造成慢性高胰島素血癥和胰島素抵抗[4]，上調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)合成相關(guān)酶基因轉(zhuǎn)錄水平，例如乙酰輔酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase, ACC)。ACC水平增高會(huì)促進(jìn)丙二酰輔酶A的作用，抑制FFA進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化。在胰島素刺激下，叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子A2被磷酸化而失活，使參與FFA β氧化的相關(guān)基因不能被轉(zhuǎn)錄。肝臟脂質(zhì)氧化減少而合成增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性。近年來還發(fā)現(xiàn)CEACAM-1可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1依賴的T淋巴細(xì)胞活性，這說明其具有潛在的抗炎性，因此可以推測肝細(xì)胞CEACAM-1表達(dá)的減少會(huì)促進(jìn)NASH的發(fā)生發(fā)展[5]。綜上，CEACAM-1調(diào)節(jié)通路作為一個(gè)新的分子學(xué)基礎(chǔ)，涉及肝臟的胰島素抵抗、脂質(zhì)合成與氧化、FFA動(dòng)員、炎癥等許多過程，可以作為今后研究NAFLD發(fā)病機(jī)制的重點(diǎn)[6]。

2 維生素D——維生素D受體軸(vitamin D receptor, VDR)與NAFLD

一項(xiàng)Meta分析[7]顯示，在NAFLD人群中有26%的患者缺乏維生素D，明顯高于普通人群維生素D缺乏的比例?，F(xiàn)在已知腸道菌群失衡會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征和NAFLD，而VDR在回腸高表達(dá)，基于此人們提出了維生素D通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來影響NAFLD發(fā)生的假說[8]。給Obese大鼠喂食缺乏維生素D的飼料(vitamin D-deficient diet, VDD)，可以加強(qiáng)Toll樣受體活化和肝臟炎癥反應(yīng)[9]；給小鼠喂養(yǎng)缺乏維生素D的高脂飼料(VDD with high-fat diet, VDD+HFD)，可導(dǎo)致小鼠膽汁酸肝腸循環(huán)被擾亂，并發(fā)生NASH[10]；長期維生素D缺乏還能誘發(fā)自發(fā)性肝纖維化[11]。一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，維生素D與NAFLD關(guān)系密切。維生素D與VDR結(jié)合發(fā)揮作用，通過上調(diào)小腸潘氏細(xì)胞特異性的α-防御素(α-defensin, DEFA)5、DEFA-5的轉(zhuǎn)化酶——基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)7、小腸緊密連接相關(guān)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)腸道菌群，維護(hù)腸道黏膜屏障完整性，穩(wěn)定腸道微生態(tài)。此外，維生素D還能上調(diào)腸杯狀細(xì)胞黏蛋白2的表達(dá)[8]。僅在高脂的作用下，腸道菌群輕度失調(diào)，肝臟發(fā)生單純脂肪變性；而在HFD、VDD的“雙重打擊”下，腸道會(huì)發(fā)生顯著變化。DEFA-5、MMP-7表達(dá)減少，菌群重度失調(diào)，H.hepaticus菌大量繁殖，A.Muciniphila菌顯著減少[8]。同時(shí)緊密連接相關(guān)基因的表達(dá)降低，腸道通透性增大，使血漿內(nèi)毒素水平升高，導(dǎo)致局部或全身炎癥反應(yīng)。腸道、胰腺、肝臟的炎癥會(huì)促發(fā)胰島素抵抗和葡萄糖不耐受，糖、脂質(zhì)代謝紊亂，最終造成肝細(xì)胞由單純性脂肪變性向NASH發(fā)展[8]。Hamzaoui等[12]研究發(fā)現(xiàn)，VDD小鼠和VDR基因敲除小鼠腸內(nèi)H.Hepaticus菌過度增殖，還出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的減少、失能以及輔助性T淋巴細(xì)胞17的過度活化，提示H.Hepaticus菌具有潛在損傷機(jī)體免疫功能的作用。另有研究[10]表明，給HFD+VDD小鼠服用DEFA-5，能夠抑制H.Hepaticus菌的生長和TNFα水平，減輕內(nèi)毒素血癥。同時(shí)回腸的IL-1 mRNA表達(dá)降低、CD3+T淋巴細(xì)胞浸潤減輕，血清TG、LDL水平下降，減輕了肝臟脂肪變性。另外小鼠的血清總膽汁酸濃度上升，表明膽汁酸的肝腸循環(huán)改善。

維生素D-VDR軸介導(dǎo)的信號通路在腸道微生態(tài)、能量代謝方面的作用還不甚了解，缺乏維生素D能否作為NAFLD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素也尚不明確。具體的致病機(jī)制仍需研究。此外，在今后的臨床實(shí)踐中，注意詢問NAFLD患者是否具有可能導(dǎo)致低維生素D的飲食、生活習(xí)慣以及疾病，對治療有一定的指導(dǎo)意義。

3 精神心理因素與NAFLD

NAFLD在我國的發(fā)病率越來越高，除了與生活水平提高，膳食結(jié)構(gòu)不合理有關(guān)，是否還和精神壓力增大以及不良情緒增多有關(guān)？有數(shù)據(jù)顯示重度抑郁癥在普通男女人群中的發(fā)病率分別為10%和20%[13]，而在NAFLD人群中的發(fā)病率達(dá)到27.2%[14]。一項(xiàng)研究[15]分析了多種情緒與NAFLD的相關(guān)性，其中相關(guān)性最高的情緒是抑郁和焦慮。亞臨床診斷抑郁癥和達(dá)到臨床抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的NAFLD患者，其肝臟氣球樣變的可能性分別是不伴有抑郁癥NAFLD患者的2.1倍和3.7倍，這提示NAFLD患者的肝組織學(xué)損傷與抑郁的程度相關(guān)。在焦慮方面，亞臨床診斷和臨床診斷為焦慮癥的患者，并發(fā)NAFLD的比率分別是25%和45%，提示NAFLD發(fā)病與焦慮的程度相關(guān)[16]。抑郁和焦慮還會(huì)促進(jìn)NAFLD的病程進(jìn)展。研究[17]發(fā)現(xiàn)，在NASH人群中，抑郁和焦慮的流行率要顯著高于單純性脂肪肝人群。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為抑郁可以強(qiáng)化下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸的活動(dòng)，擾亂日間糖皮質(zhì)激素的生理分泌節(jié)律，造成營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗，從而促進(jìn)NASH的發(fā)生。而隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)抑郁作為一種應(yīng)激很有可能通過活化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)NASH的發(fā)生。作為絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的一個(gè)亞類，JNK本身可以與糖皮質(zhì)激素受體相互作用并下調(diào)其表達(dá)[18]。最近有研究者[19]對一批大鼠進(jìn)行為期12周的HFD喂養(yǎng)以制造NASH模型。在最后6周，對一部分大鼠施以慢性受限式應(yīng)激(chronic restraint stress, CRS)，即把大鼠放入25 cm×8 cm的樹脂玻璃瓶中，使它們能夠自由呼吸但活動(dòng)受限，每天保持4 h，造成大鼠情緒低落和抑郁。最終形成2組大鼠：NASH伴抑郁組(CRS組)、NASH不伴抑郁組(控制組)。研究者發(fā)現(xiàn)在行為方面，CRS組大鼠更易靜止呆滯，活動(dòng)次數(shù)明顯減少；體質(zhì)量增加率高于控制組；在生化指標(biāo)方面，2組都出現(xiàn)了血清TC、TG、LDL、空腹血糖及胰島素、穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)、ALT、AST、皮質(zhì)酮和肝組織丙二醛水平升高，脂聯(lián)素水平下降，其中CRS組指標(biāo)的變化更顯著。在肝臟JNK-1 mRNA表達(dá)方面，CRS組表達(dá)明顯上調(diào)，高于控制組。先前有研究[20]認(rèn)為JNK-1與應(yīng)激導(dǎo)致的包括肝細(xì)胞在內(nèi)的很多細(xì)胞類型的凋亡有關(guān)。在電鏡下觀察到，CRS組肝細(xì)胞出現(xiàn)線粒體損傷如腫脹、空泡化、嵴減少以及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)異常的情況更多?？偠灾琂NK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在抑郁和NASH之間可能發(fā)揮著重要作用。抑郁激活了JNK通路導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多，脂聯(lián)素下降，進(jìn)而出現(xiàn)胰島素抵抗以及隨后一系列生化指標(biāo)的改變和肝損傷。細(xì)胞器損傷則被認(rèn)為與TNFα和氧化應(yīng)激有關(guān)。

雖然目前精神心理狀態(tài)和NAFLD的相關(guān)性研究較少，還不能形成一個(gè)共識的機(jī)制。但是隨著社會(huì)發(fā)展，各方壓力不斷加大，人們對心理健康的關(guān)注度越來越高，從身心疾病的角度解讀NAFLD的發(fā)生發(fā)展將不失為一個(gè)新興而熱門的研究方向。保持心情舒暢對于NAFLD將具有積極的預(yù)防意義。

[1] NAJJAR SM. Regulation of insulin action by CEACAM1[J]. Trends Endocrinol Metab, 2002, 13(6): 240-245.

[2] MATVEYENKO AV, LIUWANTARA D, GURLO T, et al. Pulsatile portal vein insulin delivery enhances hepatic insulinaction and signaling[J]. Diabetes, 2012, 61(9): 2269-2279.

[3] GHOSH S, KAW M, PATEL PR, et al. Mice with null mutation of Ceacam I develop nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepat Med, 2010, 2010(2): 69-78.

[4] COOK JR, LANGLET F, KIDO Y, et al. Pathogenesis of selective insulin resistance in isolated hepatocytes[J]. J Biol Chem, 2015, 290(22): 13972-13980.

[5] NAGAISHI T, PAO L, LIN SH, et al. SHP1 phosphatase-dependent T cell inhibition by CEACAM1 adhesion molecule isoforms[J]. Immunity, 2006, 25(5): 769-781.

[6] HEINRICH G, GHADIEH HE, GHANEM SS, et al. Loss of hepatic CEACAM1: a unifying mechanism linking insulin resistance to obesity and non-alcoholic fatty liver disease[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2017, 8: 8.

[7] ELIADES M, SPYROU E, AGRAWAL N, et al. Meta-analysis: vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38(3): 246-254.

[8] SU D, NIE Y, ZHU A, et al. Vitamin D signaling through induction of paneth cell defensins maintains gut microbiota and improves metabolic disorders and hepatic steatosis in animal models[J]. Front Physiol, 2016, 7: 498.

[9] ROTH CL, ELFERS CT, FIGLEWICZ DP, et al. Vitamin D deficiency in obese rats exacerbates nonalcoholic fatty liver disease and increases hepatic resistin and Toll-like receptor activation[J]. Hepatology, 2012, 55(4): 1103-1111.

[10] KONG M, ZHU L, BAI L, et al. Vitamin D deficiency promotes nonalcoholic steatohepatitis through impaired enterohepatic circulation in animal model[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2014, 307(9): g883-g893.

[11] ZHU L, KONG M, HAN YP, et al. Spontaneous liver fibrosis induced by long term dietary vitamin D deficiency in adult mice is related to chronic inflammation and enhanced apoptosis[J]. Can J Physiol Pharmacol, 2015, 93(5): 385-394.

[12] HAMZAOUI A, BERRA?ES A, HAMDI B, et al. Vitamin D reduces the differentiation and expansion of Th17 cells in young asthmatic children[J]. Immunobiology, 2014, 219(11): 873-879.

[13] KESSLER RC, MERIKANGAS KR, WANG PS. Prevalence, comorbidity, and service utilization for mood disorders in the United States at the beginning of the twenty-first century[J]. Annu Rev Clin Psychol, 2007, 3: 137-158.

[14] WEINSTEIR AA, KALLMAN PRICE J, STEPANOVA M, et al. Depression in patients with nonalcoholic fatty liver disease and chronic viral hepatitis B and C[J]. Psychosomatics, 2011, 52(2): 127-132.

[15] MACAVEI B, BABAN A, DUMITRASCU DL. Psychological factors associated with NAFLD/NASH: a systematic review[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2016, 20(24): 5081-5097.[16] YOUSSEF NA, ABDELMALEK MF, BINKS M, et al. Associations of depression, anxiety and antidepressants with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Liver Int, 2013, 33(7): 1062-1070.

[17] ELWING JE, LUSTMAN PJ, WANG HL, et al. Depression, anxiety, and nonalcoholic steatohepatitis[J]. Psychosom Med, 2006, 68(4): 563-569.

[18] DAVIES L, KARTHIKEYAN N, LYNCH JT, et al. Cross talk of signaling pathways in the regulation of the glucocorticoid receptor function[J]. Mol Endocrinol, 2008, 22(6): 1331-1344.

[19] MAGDY YM, EL-KHARASHI OA, NABIH ES, et al. Potential involvement of JNK1 repression in the hepatic effect of sitagliptin and metformin in rats subjected to high fat diet and chronic mild distress[J]. Biomed Pharmacother, 2017, 85: 225-238.

[20] MARDERSTEIN EL, BUCHER B, GUO Z, et al. Protection of rat hepatocytes from apoptosis by inhibition of c-Jun N-terminal kinase[J]. Surgery, 2003, 134(2): 280-284.

引證本文：XIN SL, XU KS. A new understanding of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1581-1583. (in Chinese) 辛晟梁， 徐可樹. 非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1581-1583.

(本文編輯：葛 俊)

A new understanding of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease

XINShengliang,XUKeshu.

(DivisionofGastroenterology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

The incidence rate of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been increasing in China in recent years and has reached 11%-15%. At present, the "multiple-hit" hypothesis is considered the main pathogenesis of NAFLD, yet the specific pathogenesis remains unknown. This article elaborates on the roles of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 highly expressed in the liver, vitamin D/vitamin D receptor axis, and psychological factors in the development and progression of NAFLD, in order to provide new directions for the research on the pathogenesis of NAFLD in future.

fatty liver; cell adhesion molecules; vitamin D; mental disorders; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.037

2017-02-22；

2017-03-06。

辛晟梁(1992-)，男，主要從事肝臟疾病研究。

徐可樹，電子信箱：xuzou2016@126.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)08-1581-03