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        抗NMDA受體腦炎誤診為病毒性腦炎原因分析

        2017-03-06 17:15:11鄭國賢李其富王淑榮陳志斌廖小平
        臨床誤診誤治 2017年7期
        關鍵詞:腦炎免疫性病毒性

        鄭國賢,馬 琳,李其富,陳 蓉,王淑榮,陳志斌,廖小平

        抗NMDA受體腦炎誤診為病毒性腦炎原因分析

        鄭國賢,馬 琳,李其富,陳 蓉,王淑榮,陳志斌,廖小平

        目的 分析抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparate receptor, NMDA)受體腦炎的臨床特點和誤診原因。方法 回顧性分析我科收治的1例誤診為病毒性腦炎的抗NMDA受體腦炎病例資料。結果 本例17歲女性,6個月前因發(fā)作性肢體抽搐就診外院,診斷癲癇大發(fā)作,予對癥處理癥狀未能控制轉我院神經內科,診斷為病毒性腦炎,予聯(lián)合抗癲癇治療,癥狀控制。4 h前癥狀再發(fā)第2次入我院神經內科,行頭顱MRI系列檢查及婦科彩超均未見異常,視頻腦電圖示廣泛慢波增多,仍按病毒性腦炎予聯(lián)合抗癲癇治療控制癲癇發(fā)作,效果不佳。病程中出現(xiàn)精神癥狀,予對癥治療效果不佳。完善腦脊液及血清自身免疫性腦炎相關抗體檢測,腦脊液抗NMDA受體抗體(++),血清抗NMDA受體抗體(+),確診為抗NMDA受體腦炎。予人免疫球蛋白、糖皮質激素、環(huán)磷酰胺等治療,癥狀好轉出院。結論 抗NMDA受體腦炎臨床少見且表現(xiàn)多無特異性,易誤診為病毒性腦炎,盡早行血清和腦脊液自身免疫性腦炎相關抗體檢測有助于確診。

        抗N-甲基-D-門天冬氨酸受體腦炎;誤診;腦炎,病毒性

        抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparate receptor, NMDA)受體腦炎是一種新型的自身免疫性腦炎,國外由Dalmau等[1]于2007年首次報道,國內由許春伶等[2]于2010年首次報道。最新流行病學調查顯示,不明原因腦炎中以抗NMDA受體腦炎最常見[3],其為抗NMDA受體抗體相關性邊緣葉腦炎,累及大腦海馬、杏仁核、島葉皮質,以癲癇大發(fā)作、意識障礙、精神癥狀甚至中樞性低通氣為主要表現(xiàn),常發(fā)生于伴良性畸胎瘤的年輕女性[4]。由于本病較少見而且未被神經內科和急診醫(yī)師所廣泛認知,故臨床誤診誤治現(xiàn)象常見,有文獻報道31例誤診率達100%[5]。我院近期確診首例抗NMDA受體腦炎,病程早期亦有誤診發(fā)生,現(xiàn)回顧分析臨床資料如下。

        1 病例資料

        女,17歲。因發(fā)作性肢體抽搐6個月,再發(fā)4 h入院?;颊哂?個月前上體育課時突發(fā)意識喪失,四肢抽搐,表現(xiàn)為上肢握拳屈曲、下肢伸直僵硬,雙眼向上凝視,牙關緊閉,無口吐白沫、二便失禁等,持續(xù)約3 min后抽搐停止,意識漸恢復,但不能回憶當時發(fā)作情況。送至當?shù)蒯t(yī)院急診就診,診斷癲癇大發(fā)作,予對癥處理(具體不詳),在該院期間仍有2次類似發(fā)作,每次持續(xù)2~3 min,伴口吐白沫及舌咬傷。為進一步明確診斷,轉我院神經內科。行腰椎穿刺腦脊液常規(guī)及生化檢查均未見異常;頭顱MRI+磁共振動脈造影+磁共振血管成像及婦科彩超均未見異常。視頻腦電圖示:廣泛慢波增多,未見棘波、尖波。臨床考慮為病毒性腦炎,予阿昔洛韋抗病毒,苯巴比妥和拉莫三嗪控制癲癇發(fā)作。住院治療10 d后癲癇發(fā)作控制,出院。出院后規(guī)律服用拉莫三嗪50 mg每日2次,無癲癇發(fā)作,生活、學習正常。4 h前于休息時再發(fā)四肢抽搐,表現(xiàn)為雙上肢握拳屈曲,雙下肢僵硬,雙眼向上凝視,牙關緊閉,意識喪失,口吐白沫,伴舌咬傷,無二便失禁,持續(xù)10 min后意識漸恢復,但不能回憶當時發(fā)作情況。由120救護車送我院途中再次發(fā)作1次,癥狀同前,院前急救人員予地西泮注射液10 mg靜脈注射后癥狀緩解。急診以癥狀性癲癇:顱內感染?收入院。既往史:否認高熱驚厥史,否認手術、顱腦外傷史;個人史:足月順產,出生時無缺氧情況,生長發(fā)育正常;月經史、家族史無異常。查體:體溫37.5℃,脈搏115/min。雙側扁桃體I度增大,心、肺、腹查體未見異常。反應遲鈍,言語清晰,語速緩慢,對答切題,雙瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,雙眼球各向運動到位,雙側鼻唇溝正常對稱,伸舌居中,示齒口角無歪斜。四肢肌力、肌張力正常,四肢腱反射對稱正常,共濟運動及感覺系統(tǒng)查體正常,腦膜刺激征(-),病理征(-)。常規(guī)實驗室檢查、腫瘤標志物未見異常。顱腦MRI平掃+增強和婦科彩超均未見異常。視頻腦電圖示右側顳區(qū)慢波發(fā)放。予拉莫三嗪及苯巴比妥控制癲癇,更昔洛韋抗病毒,頭孢曲松鈉抗感染治療,效果不佳,住院第4日出現(xiàn)精神癥狀,予奧氮平片治療效果亦不佳。此時全面分析病情考慮不排除自身免疫性腦炎可能,行腰椎穿刺腦脊液檢查示:蛋白定性(+),蛋白定量453.2 mg/L。腦脊液抗NMDA受體抗體(++),效價1︰10;血清抗NMDA受體抗體(+),效價1︰10。入院第11日確診為抗NMDA受體腦炎,簡易精神狀態(tài)(MMSE)評分為12分。予人免疫球蛋白20 g及甲潑尼龍1 g靜脈沖擊治療5 d;環(huán)磷酰胺0.3 g靜脈滴注2 d。后改甲潑尼龍片24 mg每日1次口服并漸減量,環(huán)磷酰胺100 mg每日2次口服并漸減量;奧氮平2.5 mg每日1次口服,拉莫三嗪75 mg每日2次口服并漸減量,癥狀明顯好轉,住院24 d出院。出院后第5個月隨訪,MMSE評分為29分,目前繼續(xù)予拉莫三嗪控制劑量抗癲癇治療,病情穩(wěn)定。

        2 討論

        2.1 發(fā)病特點 抗NMDA受體腦炎通常為急性或亞急性起病,亦可隱襲起病,病程達峰時間可為數(shù)周;好發(fā)年齡<50歲,特別好發(fā)于兒童或青年女性;在>18歲的女性患者中,約50%發(fā)現(xiàn)有單側或雙側畸胎瘤,在<14歲的女性患者中,不足9%發(fā)現(xiàn)有畸胎瘤,在>18歲的男性患者中只有5%發(fā)現(xiàn)有腫瘤。根據(jù)Titulaer等[4]對577例抗NMDA受體腦炎臨床資料的研究表明,患者平均年齡為21歲,211例(37%)年齡<18歲,81%的患者為女性,伴發(fā)畸胎瘤者發(fā)病率隨年齡的增加而升高。本病還可能伴有其他腫瘤,如睪丸生殖細胞瘤、縱隔錯構瘤、小細胞肺癌、Hodgkin淋巴瘤、神經母細胞瘤、乳腺癌、胰腺癌等。本例經影像學檢查未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤,但有必要繼續(xù)隨訪。

        2.2 發(fā)病機制 抗NMDA受體具有調控中樞神經系統(tǒng)突觸傳遞、調節(jié)突觸可塑性、參與學習和記憶等重要功能。研究發(fā)現(xiàn),抗NMDA受體腦炎患者血清和腦脊液中存在針對中樞神經系統(tǒng)NMDA受體NR1亞基的特異性IgG抗體[6]。動物實驗表明,抗NMDA受體抗體可與受體結合介導受體發(fā)生內化,可逆性減少突觸后膜表面受體的密度[7],減弱受體介導的突觸電流[8],使其介導的突觸功能受損;清除抗NMDA受體抗體可使受體的密度及突觸電流強度得到恢復。由此推測,由抗NMDA受體抗體介導的NMDA受體功能失調是患者出現(xiàn)各種神經精神癥狀的病理生理機制。

        2.3 臨床表現(xiàn) 抗NMDA受體腦炎根據(jù)患者不同時期的臨床表現(xiàn)大致分為5期:①前驅期:發(fā)病前2周可出現(xiàn)一系列非特異性癥狀,包括發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、惡心、嘔吐等;②神經精神癥狀期:主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、精神行為異常等;③無反應期:主要表現(xiàn)為言語減少、抵制睜眼甚至昏迷等;④運動障礙期:主要表現(xiàn)為口-面-舌部不自主運動,還可出現(xiàn)舞蹈樣運動、手足細小運動、角弓反張等;⑤恢復期:越后出現(xiàn)的癥狀越先恢復。此外,患者還可出現(xiàn)一系列自主神經功能紊亂癥狀,如高熱、心律失常、血壓異常、勃起功能障礙、呼吸循環(huán)功能異常及衰竭等[9-10]。本例第一次發(fā)病按病毒性腦炎予規(guī)范治療6個月,癥狀控制,學習、生活正常,未遺留精神障礙及認知功能障礙等后遺癥;第二次發(fā)病間隔6個月,主要以癲癇大發(fā)作、意識障礙首發(fā)。

        2.4 診斷及鑒別診斷 抗NMDA受體腦炎的診斷目前尚無統(tǒng)一標準。70%~80%的患者有癲癇發(fā)作,貫穿于各期,多在疾病早期發(fā)生。約30%的兒童和青少年患者首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。大部分患者為全面性強直陣攣發(fā)作,部分患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。大部分患者腦電圖異常,通常為非特異性慢波改變,有時可見癲癇樣異常放電,極度“δ刷”狀波是其特異性腦電圖改變。目前本病診斷主要還需依靠腦脊液和血清抗NMDA受體抗體檢測,但是抗體陰性也不能排除診斷。抗NMDA受體腦炎除主要需與癲癇、病毒性腦炎鑒別外,還需與其他自身免疫性腦炎(抗AMPA受體腦炎、抗GABAB受體腦炎、抗Hu腦炎等),以及代謝性腦病、Creutzfeldt-Jakob病等鑒別[11]。因感染相關性腦炎初篩診斷標準過于寬松,有高達10%的最初懷疑為感染性腦炎患者被誤診[12]。本病與病毒性腦炎臨床表現(xiàn)及腦脊液、MRI、腦電圖等改變相似,常難以鑒別。但病毒性腦炎患者常有前驅感染癥狀,如發(fā)熱、頭痛、肌痛、嗜睡、腹痛和腹瀉,部分患者有帶狀皰疹,約1/3的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,很少伴有精神癥狀及運動障礙;腦脊液壓力正?;蜉p度升高,有核細胞增多,以淋巴細胞為主,蛋白呈輕中度升高,葡萄糖和氯化物正常。

        2.5 誤診原因及防范誤診措施 ①對本病缺乏認識:抗NMDA受體腦炎是近幾年才被逐漸認識及研究的一種疾病,臨床少見,加之本例是我院首例確診病例,接診醫(yī)師對本病認識不足、診斷經驗缺乏,導致誤診。②缺少特異性臨床表現(xiàn):抗NMDA受體腦炎與病毒性腦炎、其他邊緣性腦炎在臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)上不易區(qū)分,相當一部分被誤診為病毒性腦炎。本例臨床表現(xiàn)及病程不典型,兩次發(fā)病均以癲癇大發(fā)作、意識障礙為首發(fā)癥狀,不伴有腫瘤,發(fā)病時間間隔6個月,首次發(fā)病按病毒性腦炎規(guī)范治療完全好轉,第二次發(fā)病按病毒性腦炎治療效果不佳,并且出現(xiàn)精神癥狀及運動障礙。③尚未廣泛開展特異性檢查:因限于分子生物學技術的發(fā)展和檢測費用昂貴,目前尚未廣泛開展腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關抗體檢測,并且有部分自身免疫性腦炎至今尚未尋找到特異性的抗原抗體。

        鑒于對于自身免疫性腦炎的認識時間較短,高質量的大樣本、多中心的長期臨床研究還很少,且目前尚無明確的診斷標準,故對此類患者應進行更深入的臨床觀察和治療后的長期隨訪。年輕女性當表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作、意識障礙、精神障礙等癥狀時,要警惕抗NMDA受體腦炎可能,同時也應排查腫瘤,特別是卵巢畸胎瘤。在經濟及檢測技術允許的條件下,應盡早完善腦脊液與血清自身免疫性腦炎相關抗體檢測,即使當?shù)責o相關檢測條件,也要盡量外送檢測,以減少誤診誤治。

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        570102 ???,海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經內科二病區(qū)

        李其富,E-mail:lee-chief@163.com

        R512.3

        B

        1002-3429(2017)07-0013-03

        10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.004

        2016-12-29 修回時間:2017-04-28)

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