林 巖， 李 汛,2

(1 蘭州大學 第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000； 2 蘭州大學第一醫(yī)院 普外五科, 蘭州 730000)

血小板在慢性肝病中的研究現(xiàn)狀

林 巖1， 李 汛1,2

(1 蘭州大學 第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000； 2 蘭州大學第一醫(yī)院 普外五科, 蘭州 730000)

肝纖維化、肝硬化等慢性肝病的機制較為復雜，是肝內各種細胞、細胞因子、基質相互作用的結果。傳統(tǒng)觀點認為血小板的主要功能是參與止血和凝血。最近研究認為血小板不僅含有止血所需要的分子蛋白質，且富含器官發(fā)育、組織再生和修復的生長因子，而且與肝纖維化、肝硬化等慢性肝病的發(fā)生發(fā)展及肝組織再生過程關系密切，在肝內穩(wěn)態(tài)和病理中發(fā)揮關鍵作用。對血小板在慢性肝病中的作用進行闡述，認為血小板與肝纖維化、肝再生的信號通路等方面的關系已獲得諸多研究結果，未來血小板可能成為治療慢性肝病的新的重要靶點。

血小板； 肝疾病； 綜述

慢性肝病在很多國家是一種高發(fā)病率、高病死率的疾病，而肝硬化是慢性肝病的終末階段。慢性肝病患者由于促血小板生成素產生不足、脾功能亢進導致血小板破壞增多以及骨髓造血能力下降等常合并血小板減少癥[1]。傳統(tǒng)的觀點認為，血小板黏附于受損的血管壁，激活凝血級聯(lián)反應，主要功能是參與止血和凝血。最新研究[2-3]顯示，慢性肝病及肝硬化患者經輸注血小板、行脾切除術等升血小板治療后肝功能均明顯改善，且慢性肝病患者輸注血小板有預防肝纖維化進展的效果。同時，也有觀點認為血小板對肝纖維化有不良影響[4]?？梢娧“逶诼愿尾≈械木唧w作用仍存在爭議，現(xiàn)就這一問題的研究進展進行闡述。

1 血小板

血小板是由骨髓成熟的巨核細胞胞質裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質，體積小，無細胞核，形狀不規(guī)則。根據(jù)機體需要，IL-1α可誘導巨核細胞快速裂解產生血小板[5]，血小板進入受傷的肝臟與肝血竇內皮細胞(liver sinusoidal endothelial cell,LSEC)相互作用，誘導效應細胞的聚集、激活，血小板內包含大量內分泌顆粒、α顆粒、致密顆粒和溶血酶顆粒，可釋放300多種生物活性蛋白，包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)、5-羥色胺、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷、表皮細胞生長因子(epidermal growth factor, EGF)、TGFβ、鞘氨醇激酶(sphingosine-1-phosphate, S1P)等[6-7]。血小板通過釋放生物活性物質，直接或與Kupffer細胞、LSEC協(xié)作誘導壞死性肝炎、肝纖維化以及肝細胞的修復和再生[8]。

2 血小板和肝纖維化

肝纖維化是機體對各種病因引起的慢性肝損傷的一種修復反應，可導致膠原等細胞外基質(extracellular matrix, ECM)大量沉積，如果損傷因素持續(xù)存在，肝纖維化可最終發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。肝纖維化一般是可逆的，在一些特殊的病例中肝硬化也可恢復正常。肝星狀細胞(hepatic stellate cell,HSC)活化是纖維化級聯(lián)反應中的中心環(huán)節(jié)[9-10]，正常肝臟中HSC存在于狄氏間隙，初始功能是儲存維生素A和其他類視黃醛物質。當肝臟受到損傷刺激時可導致HSC活化，使其形態(tài)和功能分化轉型，由儲存維生素A的星狀細胞分化成具有收縮、增殖和纖維化的肌成纖維細胞[11]。

2.1 血小板與肝纖維化的作用機制

2.1.1 TGFβ-Smad信號通路 由于病毒感染、酒精、藥物等引起慢性肝損傷，導致HSC產生TGFβ上調。TGFβ具有維持生理穩(wěn)態(tài)(免疫調節(jié)、腫瘤抑制)的重要功能，其中TGFβ1是促進肝纖維化的關鍵因子?；罨腡GFβ1與同源受體結合，激活Smad信號通路，進一步誘導活化靜止的HSC產生大量的ECM，參與肝纖維化的發(fā)展[12]。血小板的致密顆粒中儲存大量的二磷酸腺苷和三磷酸腺苷，這些腺嘌呤核苷酸降解后在HSC周圍產生大量腺苷,腺苷與HSC上的受體結合，上調細胞內的環(huán)磷酸腺苷水平[13]。體外實驗[1]證實，人血小板經過環(huán)磷酸腺苷通路可抑制HSC的活化和Ⅰ型膠原蛋白的產生，被腺苷滅活后靜止的HSC產生TGFβ和分泌ECM的能力下降。此外，血小板源性的HGF在抑制Ⅰ型膠原蛋白基因的表達、HSC的活化及TGFβ的表達減弱纖維化中具有重要作用。上述研究提示血小板能夠抑制HSC的激活，與促纖維化的TGFβ-Smad信號通路作用相反，從而對抑制纖維化起重要作用。

2.1.2 PDGF信號通路 PDGF最初在血小板中發(fā)現(xiàn)，生理情況下，PDGF以α顆粒的形式儲存于血小板中，肝受損時，血小板、巨噬細胞、炎癥細胞、受損的內皮細胞和激活的HSC均會釋放大量PDGF。PDGF信號通路在HSC的活化過程中最具特點，PDGF是促進HSC增殖的最強因子，與同源受體結合，通過促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路的磷酸化激活Ras蛋白，按順序傳播刺激信號，進而促進誘導基因即早基因(如c-fos、c-jun、c-myc)的表達，表達產物促進G0/G1轉化，進一步促進細胞增殖；同時，PDGF能夠活化磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositol-3-kinase-AKT, PI3K-AKT)信號通路，導致Ca+通道開放，大量Ca+涌入細胞內。因此，抑制細胞內Ca+增加，對抑制PDGF活化HSC有重要作用；PDGF激活Na+/H+交換，導致細胞內的H+外流，從而改變肝纖維化的pH值[14]。上述級聯(lián)反應誘導HSC增殖，并增強HSCs的收縮能力?；罨腍SC能夠上調PDGF-β受體(PDGFR-β)的表達，緊密黏附于游離在肝血竇的血小板上，故PDGFR-β是HSC活化的標志物。當PDGFR-β表達上調時，又可反過來誘導HSC分化轉型，因此肝纖維化、炎癥程度與PDGFR-β表達有關?？筆DGFR-β藥物在臨床前期動物模型實驗[15]中被證實具有抗纖維化作用。其中，索拉非尼是作用于Ras/MAPK信號通路的一種多受體酪氨酸激酶抑制劑，能夠與PDGFR-β結合應用于肝癌治療，在動物模型實驗[16]中被發(fā)現(xiàn)具有抗纖維化作用。

研究[17-18]顯示，通過促血小板生成素提升血小板水平能夠明顯改善慢性肝病、肝硬化的纖維化程度。目前，對于血小板抗纖維化作用機制的研究尚未深入，血小板可將HGF的表達提高約14%、基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)9的表達提高約3倍，從而促進肝纖維分解且降低TGFβ可能是這一作用的原因之一。此外，基質金屬蛋白酶家族中的MMP-8、MMP-9和MMP-13通過分解Ⅰ型膠原蛋白可具有降解ECM的作用[19]。總之，血小板能夠實現(xiàn)肝纖維分解的原因一方面在于增強HGF的表達，另一方面抑制了血小板來源的促纖維生長因子TGFβ、PDGF的表達。

3 血小板與肝再生

肝再生是指損傷刺激(手術、創(chuàng)傷、感染、壞死等)引起的受損肝組織迅速再生使殘肝體積增大、質量增加、肝功能恢復的過程，是由肝細胞增殖、膽管上皮細胞、LSEC、Kupffer細胞、HSC等共同完成。通過眾多生長因子和細胞因子，如HGF、TNFα、IL-6、TGFα、EGF等相互作用，在肝再生中發(fā)揮重要作用[1]。生長因子和細胞因子隨后活化下游轉錄級聯(lián)反應，這些級聯(lián)反應使靜止的肝細胞進入細胞增殖周期并且超出G1期的限制。

肝再生分為3個階段：啟動階段、增殖階段和終止階段。肝再生的啟動階段是通過TNFα/核因子-κB通路、非受體酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子(janus kinase signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)信號通路、腫瘤壞死樣凋亡微弱誘導劑/成纖維細胞生長因子誘導早期反應蛋白14(TNF-like weak inducer of apoptosis /factor-inducible molecule 14, TWEAK/Fn14)信號通路、MAPK信號通路和PI3K-AKT信號通路促進相關基因活化，使肝細胞從G0期進入G1期[20]。TNFα和IL-6是肝再生啟動的重要信號調控因子，共同促進肝細胞從G0期進入G1期。肝再生的增殖階段是包括血小板分泌的各種生長因子促進細胞周期依賴性激酶(CDK)與細胞周期蛋白(cyclin)形成復合物cyclin-CDK,磷酸化后激活酪氨酸激酶受體，經MAPK通路誘導基因表達，促進增殖[21]。肝再生的終止與TGFβ有密切關系，IL-10、細胞因子信號轉導因子3、纖溶酶原激活物抑制劑及P53蛋白對肝再生終止也具有一定作用。由于調控機制復雜，相關研究較少。肝切除術后，肝再生接近于原肝大小并能維持正常肝功能時，肝再生便會自行停止。部分肝再生后會超過原肝，通過誘導凋亡使其逐步恢復至損傷前水平[22]。

3.1 血小板促進肝再生的機制

3.1.1 血小板的直接作用 各種顯微技術檢測提示，在肝切除術后幾分鐘內，血小板在肝內聚集濃度是手術前的2倍，由肝血竇轉移到狄氏間隙與肝細胞直接接觸，并提供肝細胞快速增殖的信號[1]。Matsuo等[23]在一項細胞培養(yǎng)實驗中發(fā)現(xiàn)，將血小板與肝細胞由滲透膜分隔開，待血小板與肝細胞直接接觸后，血小板可釋放促進肝細胞增殖的可溶性介質，如HGF、胰島素樣生長因子(IGF)1和VEGF。由此血小板的直接效應機制便可以得到解釋，肝切除術后血小板快速從肝血竇聚集到竇周間隙并釋放HGF、胰島素樣生長因子(IGF)1和VEGF與肝細胞直接接觸，生長因子啟動肝細胞有絲分裂，促進肝再生。由于人血小板中缺乏HGF，IGF-1被認為是人血小板調節(jié)肝再生最重要的介質。最新研究[24]報道，RNA轉移機制可能對血小板介導的肝再生具有額外作用。雖然血小板缺少細胞核，但是含有大量可以翻譯成蛋白質的pre-mRNA，其中包含8500種特異性mRNA、大約500種miRNA及rRNA、cRNA等參與血小板所介導的肝細胞增殖[25]。肝細胞通過內化作用將血小板通過來源于肝干細胞的微泡以膜泡運輸?shù)姆绞睫D運并聚集到肝細胞核周圍，內化后血小板將自身的RNA轉運至肝細胞胞質內，然后pre-mRNA轉運至肝細胞核內進行剪接，成熟的mRNA導出進入細胞質。經免疫熒光標記證實血小板來源的mRNA最終參與蛋白質的合成，然而RNA降解酶可以部分阻塞血小板對肝細胞再生的刺激作用，這一過程在促進血小板介導的肝細胞增殖具有關鍵作用[24]。

3.1.2 血小板與Kupffer細胞的協(xié)同作用 Kupffer細胞作為一種位于肝竇內表面的巨噬細胞，在清除血液中的外來抗原、抗原-抗體復合物和細胞碎片等物質中發(fā)揮重要作用。同時，肝切除術后，Kupffer細胞可產生誘導肝再生的重要細胞因子，目前，TNFα和IL-6被認為主要來源于Kupffer細胞。TNFα受體的激活上調核因子-κB在肝細胞和非實質細胞的表達[26]。血小板、Kupffer細胞和白細胞是肝缺血再灌注損傷的主要作用細胞。血小板和Kupffer細胞的關系在缺血再灌注損傷模型中有所研究，有觀點認為在缺血再灌注損傷早期血小板黏附于Kupffer細胞表面共同介導缺血再灌注損傷中肝細胞的凋亡[27]。然而，也有觀點認為血小板和Kupffer細胞直接接觸后相互激活，二者在肝切除術后協(xié)同誘導肝再生。在肝臟內，活化的Kupffer細胞誘導血小板聚集，并活化血小板；活化的血小板進一步強化Kupffer細胞的積累[1]。血小板和Kupffer細胞共同釋放生長因子，引導肝再生。

3.1.3 血小板與竇內皮細胞的協(xié)同作用 竇內皮細胞占肝血竇內皮細胞的70%，結構扁平，連續(xù)性的竇內皮細胞形成一道結構屏障將流過肝臟的血液與肝實質細胞分隔開。LSEC與循環(huán)血液和肝細胞直接接觸，幫助兩者交換各種可溶性大分子和例如脂蛋白類的納米粒子。此外，LSEC也可產生HGF、IL-1、IL-6和IFN等免疫調節(jié)和促炎癥因子，并參與肝再生。肝切除術后IL-6的聚集是肝再生信號通路的重要組成部分[26]。IL-6在肝切除術6 h后開始升高，24 h到達頂峰[28]。IL-6與受體結合，激活JAK的酪氨酸激酶活性，進而磷酸化STAT-3并使其激活，活化的STAT-3促進細胞周期蛋白cyclin-D1和p21的表達，表達產物促進G0/G1的轉化[29]。細胞實驗證實，血小板和LSEC在肝再生過程中關系密切。血小板可促進LSEC的增殖并誘導其釋放IL-6，來自LSEC的IL-6能夠有效加快肝細胞DNA的合成。細胞內高濃度的S1P對促進IL-6的分泌具有重要作用[30]。S1P是一種可調節(jié)不同生物流程的脂質介質，其功能包括擴散、轉移以及細胞支架的重組改建。S1P有很大一部分來源于激活的血小板，在血小板與LSEC這一密切作用關系過程中扮演與竇內皮細胞相互作用的主要角色[31]?？傊“迮cLSEC直接接觸作用可以促進肝再生，同時誘導血小板釋放S1P；反之，S1P可誘導LSEC分泌IL-6，IL-6通過STAT通路和MAPK通路又能夠促進肝再生。

4 血小板在特殊疾病中的作用

血小板不僅在肝纖維化及肝再生過程中起關鍵作用，而且在病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病及淤膽性肝損傷等特殊肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中也扮演了重要角色：(1)病毒特異性T淋巴細胞決定病毒性肝炎的進程，在動物實驗[32]中，血小板通過分泌5-羥色胺加劇病毒性肝損傷，導致肝血竇微循環(huán)衰竭、延遲病毒清除、加強細胞毒性T淋巴細胞介導的肝損傷，下調血小板濃度能夠減少細胞毒性T淋巴細胞介導的肝損傷；(2)非酒精性脂肪肝病患者的血小板平均體積一般較高，并且血小板平均體積與肝組織炎癥、纖維化的組織學嚴重性呈正相關[33]；(3)血小板在淤膽性肝損傷中同樣具有雙重作用，血小板與微血管相互作用參與膽汁淤積誘導的肝損傷中慢性纖維化，然而，在膽汁淤積性肝損傷的晚期，血小板卻發(fā)揮保護作用[34]。

5 討論

綜上所述，肝纖維化、肝硬化等慢性肝病的機制較為復雜，是肝內各種細胞、細胞因子、基質相互作用的結果。目前，病因治療是治療肝纖維化的有效方法，多靶點聯(lián)合抗纖維化治療有望突破這一難題。血小板對于肝纖維化是一把雙刃劍，既可以改善肝纖維化，又能夠促進肝纖維化。血小板誘導的肝再生有3種不同的作用機制，包括血小板直接作用于肝細胞、血小板與Kupffer細胞協(xié)同作用及血小板與竇內皮細胞協(xié)同作用。因此，對于那些無法得到有效治療的慢性肝病患者，未來可以利用血小板輸注和促血小板生成素受體激動劑等升血小板治療為其開辟一條新的治療途徑。同時，也為肝部分切除術后患者肝細胞的快速增殖，使肝臟快速再生并能維持正常肝功能提供新的發(fā)展思路。

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引證本文：LIN Y, LI X. Research advances in the role of platelets in liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2243-2246. (in Chinese)

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(本文編輯：邢翔宇)

Researchadvancesintheroleofplateletsinliverdiseases

LINYan,LIXun.

(TheFirstClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Chronic liver diseases such as liver fibrosis and liver cirrhosis have a complex pathogenesis and are the result of interaction between various cells, cytokines, and matrix in the liver. The traditional viewpoints believe that platelets are mainly involved in hemostasis and coagulation. In recent years, more and more articles have reported that platelets contain molecular protein for hemostasis and growth factors for organ development and tissue regeneration/repair; moreover, platelets are closely associated with the development and progression of chronic liver diseases such as liver fibrosis and liver cirrhosis and regeneration of liver tissue. They also play a key role in liver homeostasis and pathology. At present, many research findings have been achieved in the association between platelets and the signaling pathways of liver fibrosis and liver regeneration, suggesting that platelets may become a new target for the treatment of chronic liver diseases.

blood platelets; liver diseases; review

R575

A

1001-5256(2017)11-2243-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.043

2017-05-09；

2017-06-29。

林巖(1991-)，男，主要從事肝膽胰外科方面的研究。

李汛，電子信箱：lxdr21@sohu.com。