楊宗國(guó)， 張建良

(上海市公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508)

肝硬化門靜脈高壓性胃病的發(fā)病機(jī)制及抗酸劑的治療應(yīng)用

楊宗國(guó)， 張建良

(上海市公共衛(wèi)生臨床中心， 上海 201508)

肝硬化門靜脈高壓性胃病(PHG)的發(fā)病率高，并發(fā)上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)大。胃黏膜損傷是其主要的病理改變，抗酸劑在肝硬化PHG中的應(yīng)用研究較少且存在爭(zhēng)議。對(duì)PHG的影響因素、胃黏膜損傷機(jī)制及抗酸劑的應(yīng)用進(jìn)行了概括。認(rèn)為治療PHG過(guò)程中，在降低門靜脈壓力的同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑等抑酸藥物可提高PHG的治愈率。但不同抑酸藥物干預(yù)肝硬化PHG的療效及安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)仍需通過(guò)前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

門靜脈高壓性胃??； 肝硬化； 抗酸劑； 綜述

門靜脈高壓是肝硬化的主要病理特征，其引起的門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)是導(dǎo)致上消化道出血的主要原因之一。PHG是指門靜脈高壓癥伴發(fā)的胃黏膜病變，是由門靜脈高壓引起的非炎癥性胃黏膜及黏膜下血管擴(kuò)張，內(nèi)鏡下具有特征性的胃黏膜馬賽克樣改變，主要發(fā)生于肝硬化門靜脈高壓癥患者。門靜脈高壓是引起食管-胃底靜脈曲張與PHG的主要原因，二者可同時(shí)或單獨(dú)存在[1-2]，PHG是食管胃底靜脈曲張破裂出血的重要預(yù)測(cè)因素，也是預(yù)測(cè)胃靜脈曲張首次出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查測(cè)得PHG的發(fā)病率分別為93.4%和76.1%[4]?，F(xiàn)對(duì)門靜脈高壓性胃病的影響因素、胃黏膜損傷機(jī)制及抗酸劑的應(yīng)用進(jìn)行概括。

1 PHG的影響因素

1.1 門靜脈高壓 PHG發(fā)生的最主要原因是肝硬化引起門靜脈壓力增高，進(jìn)而使胃部靜脈血液回流至門靜脈受阻，胃黏膜及黏膜下毛細(xì)血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血管通透性增加，血漿外滲，從而引起胃黏膜廣泛水腫。另一方面，門靜脈高壓可引起胃黏膜下形成大量動(dòng)靜脈短路及血液分流，導(dǎo)致有效循環(huán)血流量減少，從而引起一系列病理改變，如組織缺氧、代謝紊亂、黏膜防御機(jī)制減弱、氫離子滲透增加，以上因素均可造成胃黏膜組織損傷[5]。綜上所述，門靜脈高壓是發(fā)生PHG的前提條件。多數(shù)研究[6-7]表明，門靜脈壓力與肝硬化PHG的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度呈正比。Merkel等[6]研究表明，肝硬化PHG患者發(fā)病嚴(yán)重程度與門靜脈壓力的相關(guān)性僅在嚴(yán)重的PHG患者中被觀察到，嚴(yán)重PHG患者門靜脈壓力顯著高于無(wú)PHG患者[(20.5±4.0) mm Hg vs (17.4±5.2) mm Hg，P=0.000 4]，而輕度PHG患者與無(wú)PHG患者的門靜脈壓力水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[(16.1±3.2) mm Hg vs (17.4±5.2) mm Hg，P>0.05]。另一項(xiàng)研究[7]表明，嚴(yán)重PHG[(15.6±4.6) mm Hg]患者門靜脈壓力顯著高于輕度PHG患者[(10.7±4.1) mm Hg]或無(wú)PHG患者[(4.9±1.7) mm Hg]。PHG的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考胃鏡下表現(xiàn)，而門靜脈壓力水平對(duì)PHG的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。吳鳳婷等[8]對(duì)226例肝炎后肝硬化患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)門靜脈內(nèi)徑>1.35 cm(尤其>1.47 cm)時(shí)，發(fā)生肝硬化PHG的可能性極大。

此外，血管活性物質(zhì)(如前列腺素、NO、TNFα、內(nèi)皮素等)、胃腸激素及熱休克蛋白等也參與了門靜脈高壓的形成，同時(shí)在消化系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)及代謝等方面也發(fā)揮重要作用。細(xì)胞因子、炎性反應(yīng)遞質(zhì)等可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，引起炎癥和免疫反應(yīng)，繼而破壞血管壁，導(dǎo)致血管功能障礙；還可激活血管平滑肌細(xì)胞，釋放多種血管活性物質(zhì)，使血管順應(yīng)性下降，血流阻力增加。以上病理改變?cè)陂T靜脈高壓癥的形成中發(fā)揮了重要作用[5]。

1.2 食管胃底靜脈曲張 食管靜脈曲張是門靜脈高壓的主要組織病理改變，而門靜脈高壓是產(chǎn)生PHG的前提條件。現(xiàn)有的研究[9]表明，食管胃底靜脈曲張程度是HBV相關(guān)肝硬化并發(fā)急性上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PHG的發(fā)生及嚴(yán)重程度與食管靜脈曲張程度存在顯著相關(guān)性，隨著食管靜脈曲張程度的加重，PHG病變的嚴(yán)重程度亦相應(yīng)增加。陳國(guó)忠等[10]對(duì)75例肝硬化患者行胃鏡檢查，其中61例(81.3%)為鏡下確診PHG，所有PHG患者均有不同程度的食管靜脈曲張。肖宗漢等[11]通過(guò)對(duì)132例肝硬化患者入院后48 h內(nèi)行胃鏡檢查，觀察PHG、食管靜脈曲張破裂出血和PHG并發(fā)出血的發(fā)生情況，探討食管靜脈曲張程度與PHG及出血的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，132例肝硬化患者均有不同程度的食管靜脈曲張，75例(56.8%)鏡下確診為PHG；隨著食管靜脈曲張程度的增加，PHG嚴(yán)重程度也明顯增加(P<0.01)。因此，PHG的嚴(yán)重程度與食管靜脈曲張的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，PHG并發(fā)出血在輕中度食管靜脈曲張患者中的發(fā)生率高于食管靜脈曲張破裂出血患者，而在重度食管靜脈曲張患者中的發(fā)生率低于食管靜脈曲張破裂出血患者。

1.3 肝功能 肝硬化患者常伴有嚴(yán)重的肝功能損傷，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、生物轉(zhuǎn)化等功能障礙，臨床上以白蛋白水平降低、凝血功能障礙、內(nèi)毒素血癥及感染為主要表現(xiàn)，以上生化病理改變以及肝炎病毒本身均可直接或間接破壞胃黏膜屏障，降低胃黏膜的修復(fù)和防御能力，導(dǎo)致肝硬化患者更容易發(fā)生胃黏膜糜爛、潰瘍及出血等病變。有報(bào)道[12-13]認(rèn)為肝硬化患者PHG發(fā)病率隨肝功能分級(jí)及食管靜脈曲張嚴(yán)重程度的增加而上升，隨著肝功能損傷的加重，PHG病變程度也將逐漸加重，并發(fā)胃黏膜出血的幾率也相應(yīng)增多。相反，有研究[1,14-15]認(rèn)為肝功能的改變?cè)赑HG的發(fā)生中未發(fā)揮任何作用，肝硬化PHG的發(fā)生、發(fā)展與肝功能Child-Pugh分級(jí)無(wú)相關(guān)性。因此，關(guān)于肝功能狀態(tài)在肝硬化PHG發(fā)生發(fā)展中的作用需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 PHG胃黏膜損傷機(jī)制

門靜脈高壓引起胃黏膜血流動(dòng)力學(xué)改變主要有兩種，分別為高血容量和低灌注量。此時(shí)黏膜下毛細(xì)血管擴(kuò)張淤血，胃黏膜微循環(huán)障礙，黏膜缺血缺氧、代謝紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致黏液生成減少，黏液分泌受限，黏膜屏障破壞。高血容量和低灌注量導(dǎo)致血管血流緩慢，黏膜下擴(kuò)張的毛細(xì)血管和靜脈導(dǎo)致血管通透性增加，血漿外滲，從而引起胃黏膜廣泛水腫；另外胃黏膜下動(dòng)靜脈短路，血液重新分布, 有效血流量相對(duì)減少，動(dòng)脈血?dú)庋躏柡投认陆?，組織缺氧、代謝紊亂、黏膜防御機(jī)制減弱，從而導(dǎo)致胃黏膜組織損傷，病變?cè)谖阁w、賁門部明顯。另一方面，PHG患者門靜脈內(nèi)促胃酸分泌物質(zhì)未經(jīng)肝臟滅活而進(jìn)入體循環(huán)，使胃酸分泌增加，也可引起胃黏膜損傷。胃黏膜防御能力降低、內(nèi)毒素血癥和氫離子反滲透增加等也導(dǎo)致了胃黏膜的損傷[16-17]，在PHG的發(fā)病機(jī)制中也有一定作用。PHG時(shí)胃黏膜防御機(jī)制被破壞，主要表現(xiàn)為黏液層的減少，胃泌素水平升高，壁細(xì)胞數(shù)目減少。另外，有研究[14]表明，肝硬化PHG并發(fā)消化性潰瘍患者幽門螺桿菌感染率明顯高于單純PHG患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示肝硬化患者消化性潰瘍的產(chǎn)生除與肝硬化門靜脈高壓所引起胃腸黏膜淤血、黏膜屏障功能受損有關(guān)外，還與幽門螺桿菌感染密切相關(guān)。因此，肝硬化PHG的發(fā)病機(jī)制是多方面的，其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中伴隨著胃黏膜損傷，進(jìn)而導(dǎo)致胃黏膜對(duì)損傷的敏感性增加，防御機(jī)制破壞，導(dǎo)致病情逐漸加重惡化。

3 抗酸劑在PHG治療中的作用

關(guān)于PHG的治療多采用降低門靜脈壓力、抑酸、保護(hù)胃黏膜等綜合治療[18]。除降低門靜脈壓力外，有效抑制胃酸分泌及保護(hù)胃黏膜也對(duì)改善PHG臨床癥狀及預(yù)后有積極意義。胃黏膜保護(hù)劑能促進(jìn)胃黏膜內(nèi)源性前列腺素及胃黏液糖蛋白復(fù)合物合成增加，促進(jìn)胃黏膜損傷部位單層上皮細(xì)胞增殖，抑制幽門螺桿菌誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞激活；抑制、清除胃部自由基，從而明顯改善胃黏膜損傷，起到保護(hù)和修復(fù)胃黏膜的作用[19]。抑酸藥物可以提高PHG合并出血患者胃內(nèi)pH值，減少胃內(nèi)酸性環(huán)境對(duì)凝血過(guò)程的影響，發(fā)揮止血作用；同時(shí)減輕了胃酸對(duì)黏膜的侵蝕，降低胃黏膜損傷程度，有利于黏膜的修復(fù)[20]。

周永寧等[21]研究發(fā)現(xiàn)奧美拉唑?qū)HG出血的控制率與垂體后葉素相仿(59% vs 64%)，提示胃酸對(duì)黏膜的侵蝕是造成PHG出血的原因之一。一項(xiàng)小型臨床觀察[22]發(fā)現(xiàn)艾普拉唑聯(lián)合康復(fù)新液治療PHG療效較好，49例PHG患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(25例)和對(duì)照組(24例)，試驗(yàn)組予艾普拉唑聯(lián)合康復(fù)新液治療，對(duì)照組給予艾普拉唑治療2周后，試驗(yàn)組臨床癥狀有效率高于對(duì)照組(92.0% vs 87.5%)，試驗(yàn)組胃黏膜改善有效率高于對(duì)照組(88.0% vs 79.2%)，且無(wú)不良反應(yīng)。陳詩(shī)煥等[23]觀察抗酸劑聯(lián)合普萘洛爾預(yù)防PHG出血的療效，133例PHG患者隨機(jī)分為洛賽克組(A組)，雷尼替丁組(B組)及對(duì)照組(C組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組(6.98%)與B組(6.67%)PHG患者再出血率顯著低于C組(26.67%，P<0.05)，而A組與B組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；另外A組(69.77%)與B組(62.22%)PHG患者胃鏡檢查有效率明顯高于C組(35.56%，P<0.05)，而A組與B組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2項(xiàng)小型臨床觀察比較奧美拉唑與雷尼替丁治療PHG的療效，結(jié)果顯示奧美拉唑可促進(jìn)PHG患者胃黏膜修復(fù)，改善其臨床癥狀及肝功能，總體療效優(yōu)于雷尼替丁。朱炳喜[24]觀察30例肝硬化PHG患者接受奧美拉唑(試驗(yàn)組)及雷尼替丁、嗎丁啉(對(duì)照組)的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者臨床癥狀、內(nèi)鏡下胃黏膜修復(fù)的總有效率為93.3%與86.7%，明顯高于對(duì)照組患者的60.0%及66.7%(P<0.05)。謝榮迪等[25]將60例PHG患者分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各30例，試驗(yàn)組予奧美拉唑，對(duì)照組給予雷尼替丁治療，療程2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組總有效率(93.3%)高于對(duì)照組(76.7%)(P<0.05)；試驗(yàn)組胃黏膜改變總有效率(86.7%) 高于對(duì)照組(66.7%) (P<0.05)；此外，試驗(yàn)組AST、TBil、白蛋白/球蛋白等指標(biāo)的恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。質(zhì)子泵抑制劑可通過(guò)提高胃腸道管腔內(nèi)pH值及穩(wěn)定出血斑塊等途徑間接阻止PHG患者出血[26-27]。有研究[28-29]表明，每12 h奧美拉唑40 mg靜脈推注，治療48 h，59%的肝硬化PHG患者可成功止血，對(duì)于不能通過(guò)奧美拉唑止血的PHG患者，聯(lián)合應(yīng)用血管加壓素可獲得較好的臨床療效，該研究認(rèn)為，血管加壓素聯(lián)合奧美拉唑治療PHG可獲得協(xié)同效應(yīng)，對(duì)血管加壓素不敏感的PHG出血患者，聯(lián)合奧美拉唑治療可臨床獲益，使PHG止血有效率從單用血管加壓素的64%提高至聯(lián)合治療的88%。朱斌等[30]觀察46例肝硬化PHG患者使用奧美拉唑及雷尼替丁的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合使用奧美拉唑與雷尼替丁的PHG患者可獲得比單用奧美拉唑更高的臨床有效率(73.91% vs 39.13%，P<0.05)，聯(lián)合治療1個(gè)月后可有效減輕肝硬化PHG患者胃鏡下胃黏膜充血水腫的程度。

但關(guān)于抗酸劑在肝硬化PHG中的應(yīng)用仍然存在爭(zhēng)議。有部分學(xué)者[18]認(rèn)為，PHG時(shí)胃黏膜壁細(xì)胞數(shù)量減少，泌酸功能減退，抑酸治療對(duì)PHG無(wú)效，不主張對(duì)PHG患者行抑酸治療。由于多數(shù)PHG患者合并胃酸分泌過(guò)少，質(zhì)子泵抑制劑、硫糖鋁[31]、H2受體阻滯劑均不能有效的降低肝硬化PHG出血風(fēng)險(xiǎn)[32-35]。

4 小結(jié)

輕度PHG的出血風(fēng)險(xiǎn)極低，一般不推薦藥物一級(jí)預(yù)防。預(yù)防和治療PHG相關(guān)性出血是降低肝硬化PHG死亡率的主要途徑。目前的臨床觀察認(rèn)為治療PHG過(guò)程中，在降低門靜脈壓力的同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑等抑酸藥物可提高PHG的治愈率。雖然關(guān)于抑酸藥物在肝硬化PHG防治中的應(yīng)用仍然存在爭(zhēng)議，但主流觀點(diǎn)認(rèn)為，以質(zhì)子泵抑制劑為主的抗酸劑在治療肝硬化PHG患者中，可作為奧曲肽、血管加壓素等血管活性藥物的輔助及聯(lián)合治療方案之一[29]。由于現(xiàn)有的臨床觀察設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)格，觀察結(jié)果也存在一定偏倚[22-23]，抑酸藥物的臨床應(yīng)用缺乏大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)的證據(jù)支持。另外，抑酸藥物在肝硬化PHG防治中的機(jī)制研究相對(duì)較少。因此對(duì)不同抑酸藥物干預(yù)肝硬化PHG的療效及安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)仍需通過(guò)前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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(本文編輯：邢翔宇)

Pathogenesisofportalhypertensivegastropathyincirrhoticpatientsandtheapplicationofantacidsintreatment

YANGZongguo,ZHANGJianliang.

(ShanghaiPublicHealthClinicalCenter,Shanghai201508,China)

Portal hypertensive gastropathy (PHG) has a high incidence rate in cirrhotic patients, leading to a high risk of upper gastrointestinal bleeding. Gastric mucosal injury is the major pathological change of PHG. There are few studies focusing on the clinical application of antacids in the treatment of PHG in cirrhotic patients and there are still controversies over this issue. This article reviews the influencing factors for PHG, the mechanism of gastric mucosal injury, and the application of antacids. It is pointed out that during the treatment of PHG, besides the reduction in portal venous pressure, the application of antacids such as proton pump inhibitors can improve the cure rate of PHG. Prospective randomized control trials with a large sample size are needed to further demonstrate the clinical effect and safety of antacids in the treatment of PHG in cirrhotic patients.

portal hypertensive gastropathy； liver cirrhosis； antacids； review

R575.21

A

1001-5256(2017)11-2218-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.037

2017-05-27；

2017-07-19。

北京醫(yī)衛(wèi)健康公益基金會(huì)項(xiàng)目

楊宗國(guó)(1986-),男，主要從事急慢性肝炎疾病的臨床及基礎(chǔ)研究。

張建良，電子信箱：zhangjianliang@shaphc.org。