楊二娜， 曹武奎

(滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 消化科， 河北 滄州 061000)

肝纖維化無創(chuàng)診斷的研究進(jìn)展

楊二娜， 曹武奎

(滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 消化科， 河北 滄州 061000)

肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，肝活組織檢查作為目前評估和診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，因其有創(chuàng)性和操作的高要求大大限制了其臨床應(yīng)用。介紹了近年來肝纖維化無創(chuàng)診斷在血清學(xué)和影像學(xué)等方面的發(fā)展，然而這些方法尚不能完全取代肝活組織檢查，多種方法的相互補(bǔ)充，建立一個(gè)肝纖維化無創(chuàng)性綜合診斷模型已成為今后的研究熱點(diǎn)。

肝硬化； 生物學(xué)標(biāo)記； 診斷； 綜述

各種慢性肝病進(jìn)展為肝細(xì)胞癌(HCC)的一個(gè)重要階段是肝硬化的形成，肝纖維化作為多種慢性肝臟疾病共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，是形成肝硬化必經(jīng)的病理階段，因此及時(shí)準(zhǔn)確的診斷肝纖維化對于預(yù)防HCC有重要作用。肝活組織檢查作為目前評估和診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，存在一定的局限性：亞太肝病學(xué)會與美國肝病學(xué)會指南對于肝活檢組織的高要求，臨床上經(jīng)皮活組織檢查很難達(dá)到其標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)，有文獻(xiàn)[1]報(bào)道約有20%～35%行肝活組織檢查的患者會出現(xiàn)并發(fā)癥，這其中有0.57%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥。鑒于其有創(chuàng)性操作，且費(fèi)用高，取材的誤差以及閱片者的主觀差異性等問題，使得肝纖維化的診斷及分期成為目前臨床面臨的一個(gè)難題。因此發(fā)展無創(chuàng)、準(zhǔn)確性高且可重復(fù)的檢查方法來代替肝活組織檢查是當(dāng)前臨床所亟需。近年來，隨著人們對肝纖維化研究的不斷深入，提出了不少肝纖維化的無創(chuàng)性預(yù)測診斷指標(biāo)，本文就此作一綜述。

1 血清學(xué)診斷指標(biāo)

1.1 直接指標(biāo) 肝纖維化是一個(gè)動態(tài)的過程，與肝細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成份(主要為膠原、糖蛋白、蛋白多糖)有關(guān)，能夠反應(yīng)ECM代謝并在肝纖維化形成過程起一定作用的血清學(xué)指標(biāo)，稱為肝纖維化直接血清學(xué)指標(biāo)。其中不同的肝纖維化指標(biāo)代表ECM代謝的不同方面：(1)Ⅳ型膠原(cⅣ)參與基底膜的構(gòu)成，并反應(yīng)膠原的合成，cⅣ水平在肝纖維化形成早期開始增高，且其轉(zhuǎn)化速率隨著肝纖維化的進(jìn)展呈增加趨勢。臨床的相關(guān)研究[2]表明，血清cⅣ水平能夠靈敏的反應(yīng)肝細(xì)胞損傷和肝纖維化的嚴(yán)重程度，是肝纖維化早期診斷的血清學(xué)指標(biāo)。(2)層黏連蛋白(LN)，作為一種結(jié)構(gòu)糖蛋白，在正常肝組織中是檢測不到的，研究[3]表明在肝纖維化形成的過程中，LN會與cⅣ及一些蛋白多糖聚集在竇周隙，從而在肝竇的內(nèi)皮細(xì)胞下形成一個(gè)連續(xù)的基底膜，與肝纖維化的形成有著密切的關(guān)系。臨床研究[4]證實(shí)LN與肝纖維化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，對于門靜脈高壓的診斷也具有重要的診斷價(jià)值。(3)透明質(zhì)酸(HA)為ECM的一種高分子多糖，在肝間質(zhì)細(xì)胞合成后由內(nèi)皮細(xì)胞攝取并分解，同時(shí)由于其受肝臟炎癥的影響較小，是反映肝纖維化程度較敏感的指標(biāo)。近年來，不斷有臨床研究[5]指出HA可作為評估肝纖維化嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，并發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)不受致病因素的影響，對于評估多種因素所致的肝纖維化均具有意義。(4)Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)反應(yīng)Ⅲ型前膠原(PCⅢ)的合成，PCⅢ是ECM中膠原的主要成分，反應(yīng)ECM膠原的合成情況，是反應(yīng)早期肝纖維化的良好指標(biāo)[6]，但特異性較差。(5)與ECM代謝相關(guān)的酶：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其抑制劑(TIMP)，MMP/TIMP在肝纖維化形成/降解的動態(tài)過程中起重要作用，在肝纖維化形成時(shí)，MMP水平下降而TIMP水平升高，其中具有代表性的是MMP-2、MMP-7與TIMP-1[7-8]。(6)上述血清學(xué)直接指標(biāo)能夠在一定程度上反應(yīng)肝纖維化的進(jìn)展，不同的指標(biāo)代表著ECM代謝的不同方面，其對診斷肝纖維化分期的敏感性和特異性亦有所相同：對于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝纖維化，LN的診斷效能要高于HA和cⅣ；對于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝纖維化，HA和PCⅢ的診斷效能要高于cⅣ和LN等[9]。(7)近年來隨著研究的深入，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的發(fā)展迅速，這代表著未來肝纖維化無創(chuàng)診斷的一個(gè)發(fā)展方向。肝纖維化的進(jìn)展需要一個(gè)過程，不同患者進(jìn)展的速度、疾病的嚴(yán)重程度等均有所不同，這種多樣性的原因與疾病的相關(guān)因素(如致病因素、病毒的基因型等)以及宿主因素(如自身代謝因素、遺傳因素、免疫水平等)有關(guān)，因此其基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)在疾病的進(jìn)展中會有不同的表達(dá)特征。近年來亦有相關(guān)的研究結(jié)果，如Sipa1l1對于評估早期肝纖維化具有一定的價(jià)值[10]，血清IgA濃度高于360 mg/ml時(shí)，對于診斷肝纖維化具有臨床意義(敏感度61%，特異度81%)等[11]，這方面研究雖在肝纖維化的無創(chuàng)診斷方面處于起步階段，但有望成為高敏感度、高準(zhǔn)確度的新診斷方法。

1.2 間接指標(biāo)

1.2.1 獨(dú)立參數(shù)評估模型 臨床常規(guī)檢查中血常規(guī)、肝功能以及凝血功能對肝纖維化的診斷價(jià)值已得到學(xué)界人士的認(rèn)可：(1)血小板(PLT)的減少和凝血酶原時(shí)間(PT)/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的延長是肝纖維化早期的預(yù)測指標(biāo)，且對于肝纖維化的進(jìn)展及門靜脈高壓的發(fā)生均有預(yù)測價(jià)值[12]。(2)不少研究[13]報(bào)道GGT作為肝纖維化的預(yù)測指標(biāo)，但這些研究均是從小樣本的觀察中得出的結(jié)論，雖具有一定的參考價(jià)值，但其可行性和科學(xué)性仍需進(jìn)一步大樣本的研究證實(shí)。(3)Karagoz等[14]研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞分布寬度≥12.6%時(shí)，對重度肝硬化診斷的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.672，敏感度為91.5%，特異度為42.5%。(4)Ceylan等[15]研究發(fā)現(xiàn)平均血小板體積對重度肝硬化診斷的AUC為0.775，敏感度為60.5%，特異度為83%，這可能與肝纖維化時(shí)PLT的生存周期縮短，同時(shí)IL-6的增加刺激骨髓產(chǎn)生PLT而使得外周血中新生PLT的數(shù)量增加，從而使得血小板體積升高有關(guān)[16]。(5)血清轉(zhuǎn)鐵蛋白在肝纖維化患者血清中的水平會降低，對于預(yù)測早期肝纖維化有一定的意義[17]。(6)血清銅藍(lán)蛋白水平與肝纖維化嚴(yán)重程度密切相關(guān)[18]。(7)胎盤生長因子≥20.20 pg/ml、生長分化因子15≥1582.76 pg/ml和肝細(xì)胞生長因子≥2598.00 pg/ml時(shí),對于診斷肝纖維化≥F2)具有臨床意義[19]。

1.2.2 多參數(shù)評估模型 近年來，隨著對肝纖維化的進(jìn)一步深入研究，國內(nèi)外建立了多個(gè)肝纖維化的多參數(shù)評估模型。相較單個(gè)血清學(xué)評估指標(biāo)，多參數(shù)評估模型診斷效能更高，目前研究提出的多參數(shù)評估指標(biāo)主要有如下幾種。

APRI 評分：即AST和PLT比值指數(shù)，由Wai等[20]于2003年提出，APRI可有效預(yù)測顯著肝纖維化和肝硬化，AUC分別為0.80和0.90，對于顯著肝纖維化和肝硬化診斷的準(zhǔn)確度分別為51%和81%。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[21]已明確提出APRI作為肝纖維化無創(chuàng)診斷指標(biāo)，當(dāng)APRI評分>2分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。

FIB-4指數(shù)：基于患者年齡、ALT、AST、PLT的綜合指標(biāo)，可用于慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纖維化的診斷和分期[22]。和APRI評分類似，F(xiàn)IB-4指數(shù)包含的指標(biāo)少，臨床檢測方便且計(jì)算簡便，使得其在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[21]明確提出將FIB-4指數(shù)作為肝纖維化無創(chuàng)診斷指標(biāo)。

FibroTest模型(FT模型)：法國MULTIVIRC研究小組通過對11項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)的研究分析最終確定了α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,α2-MG)、結(jié)合珠蛋白(haptoglobin,HPT)、GGT、TBil、載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)A1等5個(gè)與肝纖維化最為相關(guān)的指標(biāo)(計(jì)算方法目前尚未公開，F(xiàn)T值可在相關(guān)網(wǎng)站獲得)[23]。FT模型對于診斷顯著肝纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確性較高，但對于早期肝纖維化的陽性預(yù)測值(PPV)較低[24]。同時(shí)由于α2-MG和HPT兩項(xiàng)檢測指標(biāo)在臨床工作中較少應(yīng)用，也在一定程度上限制了FT模型的應(yīng)用。

Forns模型：該模型包括年齡、CHO、GGT、PLT等4項(xiàng)指標(biāo)，對于評估F2～F4級肝纖維化的靈敏度達(dá)到94%。其中由于CHO水平受HCV基因型影響，使得該模型的應(yīng)用在一定程度和地區(qū)受到了限制[25]。

AAR評分(AST與ALT比值)：ALT、AST可反應(yīng)肝臟的損傷程度，其中AST水平與肝組織病變，尤其是肝纖維化評分有較好的相關(guān)性，ALT水平與肝纖維化評分的相關(guān)性較差。隨著慢性肝病進(jìn)展為肝纖維化或肝硬化，AAR出現(xiàn)倒置，AAR>1診斷為肝硬化，其靈敏度為53.2%，特異度為100%，PPV為100%，陰性預(yù)測值(NPV)為80.7%[26]。

FibroIndex模型(FI模型)：該模型包含AST、PLT、γ-球蛋白，其預(yù)測顯著肝纖維化的AUC為0.83，應(yīng)用合適的臨界值可使35%的患者避免肝活組織檢查。但該模型研究的基礎(chǔ)為慢性丙型肝炎(CHC)患者，對于其他致病因素引起的肝纖維化的診斷仍需進(jìn)一步研究[27]。

FibroSpectⅡ模型：該模型包括HA、TIMP-1、α2-MG，在通過對294例CHC患者的研究中，其評估F2～F4肝纖維化的AUC為0.831，靈敏度為83%，特異度為66%，PPV和NPV分別為74.3%和75.8%[28]。有研究[29]指出FibroSpectⅡ模型對歐美地區(qū)肝纖維化的評估存在假陽性率高的情況。

歐洲肝纖維化評分：該評分系統(tǒng)包括年齡、HA、PⅢP、TIMP-1，其對CHC、NASH、酒精性肝病肝纖維化診斷的AUC分別為0.77、0.87、0.94，PPV分別為89.5%、87%、100%，NPV分別為83.3%、96%、85.7%[30]。該模型建模范圍廣，不受病因的影響，同時(shí)還包括了ECM與肝纖維化代謝相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)，有可能靈敏而準(zhǔn)確的評估肝纖維化的動態(tài)進(jìn)展過程。

Fibrometer模型：該模型包括年齡、HA、AST、PLT、凝血酶原指數(shù)、尿素氮、α2-MG等7個(gè)指標(biāo)[31]。其建模的基礎(chǔ)主要為CHC、CHB、酒精性肝病患者，對于CHB患者，其診斷顯著肝纖維化、重度肝纖維化、肝硬化的AUC分別為0.778、0.876、0.836[32]。

纖維化概率指數(shù)(FPI)：Sud等[33]通過對176例CHC患者進(jìn)行的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)參數(shù)分析，最終將年齡、AST、穩(wěn)態(tài)模式評估法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、飲酒史>6個(gè)月等4個(gè)指標(biāo)納入該模型。對顯著肝纖維化預(yù)測的AUC為0.77，當(dāng)FPI≥0.2時(shí)，靈敏度和NPV分別為96%和93%；當(dāng)FPI≥0.8時(shí)，靈敏度和PPV分別為94%和87%。

Hepascore模型：該模型以CHC患者為建?；A(chǔ)，包括年齡、性別、HA、GGT、膽紅素、α2-MG，對于預(yù)測早期的肝纖維化改變、晚期肝纖維化、肝硬化的AUC分別為0.85、0.96、0.94。Hepascore≥0.5時(shí)，對于診斷顯著肝纖維化的靈敏度和特異度分別為67%和92%；當(dāng)Hepascore<0.5時(shí)，對于診斷晚期肝纖維化的靈敏度和特異度分別為88%和74%[34]。

上海肝纖維化模型：Zeng等[35]通過對372例CHB患者的研究最終將年齡、HA、GGT、α2-MG納入了顯著肝纖維化的預(yù)測因素，且建模組與驗(yàn)證組的AUC為0.84和0.79。應(yīng)用該模型可使35.5%的CHB患者避免肝活組織檢查。

NAFLD纖維化評分：該評分模型為：-1.675+0.037×年齡(年)+0.094×BMI(kg/m2) +1.13×空腹血糖異常/糖尿病(有=1，無=0)+0.99×AAR +0.013×PLT(×109/L)-0.66×Alb(g/dl)。結(jié)果<-1.455可排除肝纖維化，>0.676時(shí)對于肝纖維化有診斷價(jià)值[36]。

其他多參數(shù)模型：除了上述模型外，qFibrosis指數(shù)[37]、Lok Index模型[38]、S-Index模型[39]、Angio-Index Score模型[40]、GP模型[41]、APPC[18]、CG模型[42]等多種模型，均具有一定的診斷效能，但缺乏多中心、大樣本的系統(tǒng)性研究。

2 影像學(xué)診斷技術(shù)

2.1 超聲彈性成像技術(shù) 彈性成像技術(shù)無創(chuàng)、簡便，能夠客觀定量檢測肝臟硬度，已經(jīng)成為目前診斷肝纖維化的一個(gè)重要手段[43-44]。瞬時(shí)彈性成像(transient elastography, TE)屬于剪切波速度測量，反映的是肝絕對硬度；實(shí)時(shí)二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography, 2DW-SWE)屬于剪切波速度成像，反映的也是肝絕對硬度；實(shí)時(shí)組織彈性成像(real-time tissue elastography, RTE)屬于位移/彈性應(yīng)變成像，反映的是肝相對硬度。國內(nèi)外研究[45]發(fā)現(xiàn)這三者均能用于檢測肝硬度，反應(yīng)肝纖維化的程度，并與肝纖維化的病理分期具有相關(guān)性，其中隨著瞬時(shí)彈性測定儀(FibroScan和FibroTouch)的出現(xiàn)，TE較早的應(yīng)用于肝纖維化的研究，報(bào)道較多，應(yīng)用價(jià)值也得到了肯定，2DW-SWE是最新的剪切波彈性成像技術(shù)，其診斷肝纖維化的效能與TE相似，高于RTE[46]。雖然TE和2DW-SWE的診斷效能高，但易受肝臟炎癥活動度、膽汁淤積等因素的影響，其中BMI、肋間隙狹窄等因素會影響TE的診斷效能；而RTE通過肝組織內(nèi)部差異性來反應(yīng)肝相對硬度，因而不受肝臟炎癥活動度的影響[47]。聲輻射力脈沖彈性成像通過向肝組織發(fā)射高強(qiáng)度的聲脈沖進(jìn)行短時(shí)間的機(jī)械刺激，而產(chǎn)生剪切波，并以剪切波速度來評估肝硬度[48]。該技術(shù)可在超聲引導(dǎo)下對感興趣的區(qū)域進(jìn)行檢測，避免了血管等周圍組織的影響，多個(gè)研究[49]均顯示ARFI所測的剪切波速度與肝活組織檢查纖維化診斷結(jié)果明顯相關(guān)，但ARFI的檢測范圍較窄(0.5～4.4 m/s)，使得肝纖維化分期臨界值的界定產(chǎn)生了一定困難，同時(shí)該檢測易受ALT、肥胖、膽汁淤積等因素的影響。這些技術(shù)快速、無創(chuàng)、操作簡便、客觀、可重復(fù)、準(zhǔn)確度高，在具體的臨床應(yīng)用中，可以相互補(bǔ)充。

2.2 CT和MRI 普通CT與MRI對肝纖維化和早期肝硬化診斷的敏感度較低，動態(tài)增強(qiáng)CT灌注成像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像、磁共振彌散加權(quán)成像、磁共振波譜成像、磁共振彈性成像等技術(shù)是近年來發(fā)展起來的新興技術(shù)，對于肝纖維化的診斷效能均有報(bào)道。其中，磁共振彌散加權(quán)成像通過檢測組織內(nèi)水分子的變化來顯示組織內(nèi)病理生理改變的量化診斷信息，有研究[50]認(rèn)為其表觀擴(kuò)散系數(shù)能夠有效檢測輕、中、重度肝纖維化，但也存在著不同的觀點(diǎn)；磁共振波譜成像對于肝纖維化和肝硬化的診斷較為敏感，但易受呼吸的影響；磁共振彈性成像技術(shù)通過定量、直觀地反應(yīng)肝組織的彈性來區(qū)分輕、中、重度肝纖維化[51]，這是基于肝彈性硬度與肝纖維化的程度具有顯著相關(guān)性的前提，而肝彈性與肝纖維化的非線性相關(guān)使得磁共振彈性成像對于輕度肝纖維化診斷的敏感度和特異度低于中、重度肝纖維化的診斷，但其診斷效能優(yōu)于磁共振彌散加權(quán)成像。近年來，隨著影像學(xué)檢測技術(shù)的不斷提高和完善，上述技術(shù)已有部分被用于肝纖維化的早期診斷及定量評估，在臨床輔助診斷中發(fā)揮了重要作用。

3 小結(jié)

對于肝纖維化的無創(chuàng)診斷，獨(dú)立參數(shù)模型具有易獲得、重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，但其對不同病因引起的肝纖維化診斷的靈敏度和特異度存在較大的差異，仍需多中心、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步評估其診斷價(jià)值；多參數(shù)評估模型應(yīng)用多個(gè)指標(biāo)，綜合評價(jià)肝纖維化程度，同時(shí)具有了可重復(fù)、簡便和診斷效率高的特點(diǎn)，相較于獨(dú)立參數(shù)模型，具有更高的準(zhǔn)確性和科學(xué)性；影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用于肝纖維化的診斷具有無創(chuàng)、快速、全面、客觀、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷完善，有望成為臨床診斷肝纖維化的重要手段。各種無創(chuàng)方法的提出旨在建立一個(gè)可以替代有創(chuàng)操作的診斷方式，由于各種診斷模型建模的基礎(chǔ)不同，多種病因?qū)е碌母卫w維化的發(fā)病機(jī)制及病理學(xué)改變亦不同等因素，均對肝纖維化的無創(chuàng)診斷提出了挑戰(zhàn)，目前的肝纖維化無創(chuàng)診斷方法均存在一定的局限性，而聯(lián)合或序貫應(yīng)用多種無創(chuàng)診斷方法有可能打破這些局限性，成為診斷肝纖維化的有效方法。

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(本文編輯：朱 晶)

Researchadvancesinnoninvasivediagnosisofhepaticfibrosis

YANGErna,CAOWukui.

(DepartmentofGastroenterology,CangzhouIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicalHospital,Cangzhou，Hebei061000,China)

Hepatic fibrosis is the common pathological basis of various chronic liver diseases. Liver biopsy remains the gold standard for the assessment and diagnosis of liver fibrosis, but its invasiveness and high requirements for operation limit its clinical application. This article introduces the development of noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis, such as serological and imaging techniques. However, these methods cannot completely replace liver biopsy. Therefore, a comprehensive noninvasive diagnosis model for hepatic fibrosis has become a research hotspot.

liver cirrhosis； biological markers； diagnostic； review

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2209-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.035

2017-05-02；

2017-06-28。

楊二娜(1984-)，主治醫(yī)師，博士，主要從事病毒性肝炎方面的研究。

曹武奎，電子信箱：tjcaowk@sina.com。