汪海燕, 張國良 譯, 楊桂林, 何 清 審校

(深圳市第三人民醫(yī)院， 廣東 深圳 518112)

《2017年世界衛(wèi)生組織乙型肝炎疫苗使用指南》摘譯

汪海燕, 張國良 譯, 楊桂林, 何 清 審校

(深圳市第三人民醫(yī)院， 廣東 深圳 518112)

肝炎病毒， 乙型； 肝炎疫苗， 乙型； 世界衛(wèi)生組織； 診療準(zhǔn)則

1 簡介

世界衛(wèi)生組織(WHO)負(fù)責(zé)向成員國提供關(guān)于衛(wèi)生政策事項的指導(dǎo)。最近WHO更新了一系列關(guān)于疫苗及聯(lián)合疫苗使用的文件，以應(yīng)對具有國際公共衛(wèi)生影響的疾病。這些文件主要涉及疫苗在大規(guī)模免疫方案中的使用，概述了各種疾病和疫苗的基本背景資料，并總結(jié)了疫苗在全球范圍內(nèi)的使用情況。該文件由WHO內(nèi)部及外部專家共同審閱，同時得到了WHO戰(zhàn)略咨詢專家組認(rèn)可。

2 背景

人類病毒性肝炎主要由5種病毒引起：HAV、HBV、HCV、HDV和HEV，2015年共導(dǎo)致全球134萬人死亡。上述病毒均能夠引起急性肝炎，而HBV、HCV和HDV常引發(fā)慢性肝炎。慢性肝炎可導(dǎo)致肝硬化，并有可能發(fā)展為肝細(xì)胞癌(HCC)，是最常見的原發(fā)性肝癌類型。此外，HEV在免疫力低下的人群中偶爾也會引起慢性肝炎。

3 流行病學(xué)

HBV引起的疾病在世界范圍內(nèi)均有分布。慢性乙型肝炎患者存在較高的病死率，并且有可能傳染給其他人群。2015年，全球約有887 220人死于HBV感染(其中337 454人死于HCC，462 690人死于肝纖維化，87 076人死于急性肝炎)。在慢性HBV患者較多的地方，由HBV引起的HCC發(fā)生率也很高。

截至2015年，已經(jīng)有185個國家將乙型肝炎疫苗加入國家免疫接種計劃，其中97個國家規(guī)定了初生嬰兒接種劑量。在無接種初生疫苗或者其他有效干預(yù)措施的情況下，HBV的母嬰傳播仍然是兒童成長過程中慢性肝病發(fā)生的主要原因。

聯(lián)合國2030年可持續(xù)發(fā)展議程中的目標(biāo)之一即“戰(zhàn)勝乙型肝炎”。2016年5月，全球衛(wèi)生部門設(shè)定了2020年和2030年的HBV戰(zhàn)略目標(biāo)為：2020年以前減少新發(fā)慢性乙型肝炎病例30%，2030年以前使5歲兒童HBV感染率降低至0.1%。

4 病原體

HBV基因組DNA呈環(huán)狀的部分雙螺旋結(jié)構(gòu)，位于核心顆粒內(nèi)。肝細(xì)胞是HBV復(fù)制的主要部位。HBV的抗原有3種：HBsAg、HBcAg和HBeAg。HBsAg大量存在于感染者的血液中，是HBV感染以及檢測的主要標(biāo)志。HBsAg具有抗原性，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異保護性的抗-HBs，也是制備疫苗的最主要成分。HBcAg是HBV核心顆粒的唯一結(jié)構(gòu)蛋白，具有強免疫原性，可誘導(dǎo)較強的體液免疫和細(xì)胞免疫，刺激機體產(chǎn)生抗-HBc。HBeAg為可溶性蛋白質(zhì)，傳染性強，游離存在于血液中，在病理上認(rèn)為是HBV復(fù)制和具有強感染性的一項指標(biāo)?？?HBe的出現(xiàn)，則是預(yù)后良好的指征。

5 傳播和疾病

HBV是通過體液接觸或破損的皮膚黏膜接觸感染，可在圍產(chǎn)期母嬰之間和人與人之間傳播。急性乙型肝炎的潛伏期平均為75 d，(30 d～180 d)。HBV感染引發(fā)的肝損傷是由宿主的免疫反應(yīng)介導(dǎo)的。感染初期可無癥狀，或表現(xiàn)為急性肝炎或無黃疸型肝炎，或?qū)е卤┌l(fā)性肝炎。急性乙型肝炎，是指急性炎癥和肝細(xì)胞壞死，慢性乙型肝炎指HBV持續(xù)感染(檢測到血液或血清存在HBsAg超過6個月)，伴有或不伴有活動性病毒復(fù)制及肝細(xì)胞損傷和炎癥的證據(jù)。慢性乙型肝炎感染者存在發(fā)展成為肝硬化和HCC的高風(fēng)險。

6 天然獲得性免疫

絕大多數(shù)成人HBV感染是自限性的，通常不需要抗病毒治療。從血液中清除可檢測的HBsAg通常需要幾個星期或幾個月。

7 診斷

臨床上很難區(qū)分HBV和其他病毒引起的感染，因此病原學(xué)的明確診斷是非常必需的。據(jù)估計，只有9%的HBV感染是通過血清學(xué)確診的。

8 治療

急性乙型肝炎尚無特異性治療。臨床治療上主要為基于癥狀的支持療法，包括充足的營養(yǎng)，按照嘔吐和腹瀉丟失的水分量規(guī)定補充。慢性HBV感染抗病毒治療的目的是減少進展性肝臟疾病的發(fā)病率和病死率。WHO推薦抗病毒藥物(替諾福韋或恩替卡韋)作為首選的一線治療用藥，避免耐藥的不良影響。慢性HBV感染的治療已被證明能夠預(yù)防或延緩肝硬化的進展，降低HCC的發(fā)病率，并通過長期的病毒抑制，提高患者生存率，但絕大多無法治愈。

9 疫苗

1982年，安全有效的乙型肝炎疫苗開始應(yīng)用于臨床。1986年，重組乙型肝炎疫苗逐步發(fā)展，其中重組酵母疫苗的使用最為廣泛。糖基化的前S1/S2/S疫苗，在哺乳動物細(xì)胞中產(chǎn)生，已在以色列和一些東亞國家應(yīng)用。目前，市場上所有乙型肝炎疫苗接種時均需要佐劑。嬰兒接種乙型肝炎疫苗時可與其他接種疫苗組合，包括白喉破傷風(fēng)百日咳(DTP)、B型流感嗜血桿菌(Hib)和滅活的脊髓灰質(zhì)炎(IPV)疫苗。此外，乙型肝炎和甲型肝炎聯(lián)合疫苗也是可行的。

10 管理、接種表和存儲

乙型肝炎疫苗通過肌肉注射給藥。對于兒童、青少年和成年人，推薦3次劑量乙型肝炎疫苗接種，在接種第1劑至少1個月后接種第2劑，6個月后可接種第3劑。在特殊情況下(如旅行)，3次劑量的注射可以在0、7和21 d完成，在首次接種12個月后可注射第4劑。無論在何種年齡組中，當(dāng)疫苗接種計劃中斷時，無需重新接種。乙型肝炎疫苗應(yīng)在2～8 ℃運輸和儲存，以保持效力。

11 疫苗的免疫原性和有效性

乙型肝炎疫苗的保護效果取決于完成疫苗接種后HBsAg IgG抗體的產(chǎn)生。經(jīng)驗表明，延緩初生嬰兒的乙型肝炎疫苗接種時間可能使HBV慢性感染母親所生嬰兒的患病風(fēng)險增加。免疫接種乙型肝炎疫苗預(yù)防HBV感染是非常有效的，可顯著降低HCC的發(fā)生率、肝衰竭以及慢性肝疾病的病死率(92%)。衛(wèi)生保健工作者和其他健康的成年人可通過接種乙型肝炎疫苗，有效預(yù)防HBV感染。

12 保護期

有研究表明，常規(guī)接種乙型肝炎疫苗后(1個月后接種第2劑，6個月后接種第3劑)，未感染HBV的期限可長達50年。不過仍然需要更多的長期研究，探索乙型肝炎疫苗的終身保障及在不同人群中的免疫保護期，特別是對于HIV感染/HIV暴露的嬰兒。

13 安全性

全球疫苗安全咨詢委員會證實了乙型肝炎疫苗卓越的安全性。少部分人可能輕微的不良反應(yīng)，如局部疼痛、肌肉疼痛和發(fā)熱，多發(fā)生在24 h內(nèi)。兒童比成人更常見輕微的疫苗接種反應(yīng)。

14 共同使用

尚無證據(jù)表明乙型肝炎疫苗會干擾其他疫苗的免疫反應(yīng)，反之亦然。出生時的首劑乙型肝炎疫苗可與卡介苗和(或)口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗共同使用，最好在出生24 h內(nèi)接種。出生后接種的乙型肝炎疫苗只能是單價型乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗(單價或多價)和其他疫苗同時使用時應(yīng)在不同部位注射。

15 特殊群體的疫苗接種

15.1 醫(yī)護人員和其他有職業(yè)暴露的群體預(yù)防 醫(yī)護人員(包括實習(xí)生)和其他可暴露于感染性血液、體液或被血液污染的環(huán)境的工作人員，HBV感染是常見的職業(yè)風(fēng)險。乙型肝炎疫苗能夠為醫(yī)護人員提供有效的防護，宜早期，特別是職業(yè)暴露之前接種。醫(yī)護人員的傷口接觸有HBV污染的標(biāo)本后應(yīng)立即沖洗、消毒，盡快注射乙型肝炎高效價免疫球蛋白(HBIG)進行被動免疫預(yù)防，同時防止患者通過接觸被污染的環(huán)境或醫(yī)護人員而被感染。

15.2 糖尿病患者 基于美國報道的乙型肝炎病例，糖尿病人群的急性HBV感染發(fā)生風(fēng)險升高了2倍。缺少標(biāo)準(zhǔn)的感染控制預(yù)防措施和無法阻止公用手指采血裝置，已經(jīng)使得糖尿病患者具有高風(fēng)險被血源性病原體如HBV感染。血糖檢測中可導(dǎo)致HBV傳播的失誤包括單人使用的手指采血器經(jīng)多人使用，多人使用的血糖檢測器的清潔、消毒不充分。

15.3 出生體質(zhì)量<2000 g的嬰兒 沒有任何關(guān)于低出生體質(zhì)量嬰兒接種HBV疫苗相關(guān)不良事件的報道。一些低出生體質(zhì)量新生兒可能與足月兒和正常體質(zhì)量嬰兒不同，對出生劑量的乙型肝炎疫苗無反應(yīng)。實際月齡1個月時，無論出生時的體質(zhì)量或胎齡如何，低出生體質(zhì)量的嬰兒都很可能對3劑乙型肝炎疫苗有免疫反應(yīng)。

15.4 慢性腎衰竭的患者 慢性腎衰竭的患者由于需要血液透析，因此有感染HBV的特殊風(fēng)險。在某些情況下，慢性肝衰竭患者應(yīng)接受的疫苗劑量是標(biāo)準(zhǔn)劑量的3倍，或每次接種的疫苗包含更多的HBsAg(如普通成人劑量的2倍)，或者2種情況均有。老年人的免疫反應(yīng)可受到影響。腎功能不全的成年患者的重組乙型肝炎疫苗中包含了更有效的佐劑。對于透析前和透析患者，疫苗佐劑作為增加劑量的安全性和免疫原性是可以接受的。

15.5 HIV陽性和其他免疫缺陷的患者 由于高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的引入，HIV/HBV共感染可增加HBV感染出現(xiàn)嚴(yán)重后果的可能性。危險因素包括病毒載量、CD4+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)、性別、年齡、類型和高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的持續(xù)時間，并且由艾滋病誘發(fā)的疾病類型可影響患者對HBV疫苗的反應(yīng)。

15.6 旅行者 對大多數(shù)旅行者來說，感染乙型肝炎的風(fēng)險不會增加。如果沒有時間接受完整的標(biāo)準(zhǔn)疫苗接種，可在0、7、21 d時接受3倍劑量的乙型肝炎疫苗，在這種情況下，推薦在首劑量后12個月時再進行第4次接種。

15.7 懷孕的女性 懷孕和哺乳均不是乙型肝炎疫苗接種的禁忌證。

16 出生劑量疫苗的挑戰(zhàn)和策略

一般來說，由國家免疫項目提供的普通出生劑量政策并不能與在嬰兒晚期實施3倍劑量乙型肝炎疫苗相匹配，并且在已經(jīng)有出生劑量的國家中，不同國家的覆蓋率差異非常大。為確保所有的嬰幼兒接受及時的出生劑量的乙型肝炎疫苗，需要專門的政策措施。目前已確定實施出生劑量的障礙和可能的解決辦法。

17 追加疫苗

為未接受疫苗的年長群體進行限時追加策略可加速人群免疫發(fā)展，并降低急性乙型肝炎和由慢性HBV感染導(dǎo)致的后續(xù)并發(fā)癥的風(fēng)險?？赡苄枰芳右呙绲娜巳喊ㄌ厥饽挲g段的人群(如尚未開始性行為的青少年)和有獲得HBV感染危險因素的人群(如囚犯、移植受體、使用注射性毒品者、性工作者和與HBV攜帶者共同生活者)。

18 疫苗接種前后的檢測

常規(guī)疫苗接種后的常規(guī)免疫學(xué)檢查是不必要的，但是推薦應(yīng)用于高風(fēng)險的人群。

19 接觸后預(yù)防和被動免疫接種

在高風(fēng)險的暴露下暫時免疫可通過立即使用HBIG獲得。對于以下人群，乙型肝炎疫苗聯(lián)合使用HBIG進行預(yù)防可以提供額外的獲益：(1)母親是HBsAg陽性的新生嬰兒，尤其HBeAg陽性者；(2)皮膚或黏膜暴露于HBsAg陽性血液中或體液中者；(3)未接受免疫接種者與HBsAg陽性者發(fā)生性接觸；(4)肝移植后需要預(yù)防HBV感染復(fù)發(fā)的患者。

20 WHO建議

WHO認(rèn)為HCC及其他HBV相關(guān)疾病是全球性公共衛(wèi)生的重要問題，再次建議乙型肝炎疫苗應(yīng)被納入國家免疫計劃。全面消除HBV傳播的的方法是在預(yù)防青少年和成人感染同時，必須解決圍產(chǎn)期和兒童期的感染問題。

全世界所有兒童都應(yīng)接種乙型肝炎疫苗。國家免疫計劃的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定所有兒童應(yīng)至少接種3個劑量的乙型肝炎疫苗。尤為重要的是，所有國家免疫計劃都應(yīng)包括對初生嬰兒的單價乙型肝炎疫苗接種。

20.1 乙型肝炎疫苗的初生嬰兒劑量 由于圍產(chǎn)期或產(chǎn)后早期傳播是慢性HBV感染最重要的來源，所有的嬰兒(包括低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)嬰兒)應(yīng)該在出生后盡快接種第1劑乙型肝炎疫苗，最好在24 h內(nèi)。如果不能實現(xiàn)在24 h內(nèi)接種，24 h后再接種也有一定的效果。雖然在7 d之后有效性逐漸下降，仍然可以防止HBV感染，因此是有益的。

20.2 疫苗接種時間表 在出生劑量接種完成后，應(yīng)繼續(xù)接種第2劑或第3劑以完成初級接種程序。下列選項都被認(rèn)為是合適的：(1)接種3劑乙型肝炎疫苗，第1劑在出生后24 h內(nèi)，第2劑和第3劑的接種時間與白喉、百日咳、破傷風(fēng)疫苗第1和第3劑量相同；或(2)接種4劑乙型肝炎疫苗，第1劑單價疫苗接種完成后繼續(xù)接種3劑，額外的劑量不會造成任何傷害。每一劑應(yīng)至少間隔4周。

20.3 強化接種 在HBV中低流行的國家，未接種疫苗的個體可能患有急性和慢性HBV感染，其中許多可能是在出生疫苗及兒童疫苗普及之前的群體。對于強化疫苗，應(yīng)優(yōu)先考慮較年輕的年齡組，因為慢性感染的風(fēng)險在這些群體中發(fā)生率最高。強化疫苗對于HBV的預(yù)防具有時效性，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的資源進行優(yōu)先考慮。

20.4 與其他疫苗的互換性及共同接種 乙型肝炎疫苗可交替用于免疫計劃中。乙型肝炎疫苗和其他疫苗可在不同的解剖部位注射。在嬰兒出生時乙型肝炎疫苗可以與髓灰質(zhì)炎疫苗和卡介苗同時使用。

21 特殊群體接種

建議具有HBV感染高風(fēng)險的人群接種HBV疫苗。該人群包括需要經(jīng)常輸血或血液制品的患者、血液透析患者、糖尿病患者、器官移植接受者，以及慢性肝病患者例如丙型肝炎者，HIV感染者，收押于監(jiān)獄者，長期注射吸毒者、與慢性HBV感染者有接觸的家庭成員和性接觸者，男-男性關(guān)系者，有多個性伴侶者以及衛(wèi)生保健工作者和其他可能會接觸到血液、血液制品或體液的工作者。

出生體質(zhì)量<2000 g的嬰兒：可以給體質(zhì)量低的新生兒、早產(chǎn)兒接種乙型肝炎疫苗初生劑量。該劑量不作為三劑量之一；三劑量的接種標(biāo)準(zhǔn)仍根據(jù)國家的疫苗接種時間表。HIV陽性和免疫低下者：為了獲得最佳的免疫應(yīng)答，應(yīng)在HIV傳播過程中盡可能早地接種乙型肝炎疫苗。免疫力低下的患者，包括慢性腎衰竭患者、慢性肝病患者、腹腔疾病患者、糖尿病患者，疫苗接種后的免疫反應(yīng)往往會降低。對于免疫力低下的成人，可以在注射乙型肝炎疫苗同時使用磷酸鋁和單磷酸類脂。乙型肝炎疫苗可以安全地用于孕婦和哺乳期婦女。對于衛(wèi)生保健工作者、其他職業(yè)暴露者和沒有接種乙型肝炎疫苗的衛(wèi)生健康工作者都應(yīng)該接種乙型肝炎疫苗。旅客按國家計劃管理接種乙型肝炎疫苗。

22 禁忌證

對酵母過敏的人群不可接種在酵母中生產(chǎn)的乙型肝炎疫苗。

23 預(yù)防接種前和接種后試驗

常規(guī)接種前或接種后試驗不推薦。下列人群應(yīng)考慮接種后試驗：(1)接觸HBV感染者體液或血液的職業(yè)暴露風(fēng)險人群，如保健工作者；(2)HBsAg陽性母親出生的嬰兒；(3)慢性血液透析患者；(4)HIV陽性和其他免疫功能低下者；(5)性伴侶或者與HBsAg陽性患者共享注射器者。在接種最后1劑疫苗后1～2個月內(nèi)進行檢測。

24 監(jiān)測

乙型肝炎疫苗嬰兒出生劑量的及時接種(出生后24 h內(nèi))時間應(yīng)是所有計劃免疫方案的監(jiān)測指標(biāo)，應(yīng)加強報告和監(jiān)測系統(tǒng)，提高出生劑量數(shù)據(jù)的質(zhì)量。為了準(zhǔn)確監(jiān)測出生后24 h內(nèi)的給予劑量，這些劑量應(yīng)記錄為乙型肝炎疫苗的“及時出生劑量”，以區(qū)別于以后的接種劑量(“晚期出生劑量”)。

乙型肝炎疫苗免疫效果衡量指標(biāo)的使用對于監(jiān)測全球乙型肝炎控制目標(biāo)的進展至關(guān)重要。目標(biāo)人群中HBsAg流行率的血清學(xué)調(diào)查將作為衡量疫苗接種影響和核查乙型肝炎控制目標(biāo)實現(xiàn)的主要工具。

[本文首次發(fā)表于WHO, 2017, 92: 369-392]

引證本文：WANG HY, ZHANG GL, YANG GL, et al. An excerpt of WHO guidelines for hepatitis B virus vaccine (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2058-2061. (in Chinese)

汪海燕, 張國良, 楊桂林, 等. 《2017年世界衛(wèi)生組織乙型肝炎疫苗使用指南》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(11): 2058-2061.

(本文編輯：王 瑩)

AnexcerptofWHOguidelinesforhepatitisBvirusvaccine(2017)

WANGHaiyan,ZHANGGuoliang,YANGGuilin,etal.

(TheThirdPeople′sHospitalofShenzhen,Shenzhen,Guangdong518112,China)

hepatitis B virus; hepatitis B vaccines; World Health Organization; practice guideline

R512.62

B

1001-5256(2017)11-2058-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.003

2017-09-13；

2017-09-13。

汪海燕(1986-)，女，助理研究員，博士，主要從事肝癌發(fā)病機制及分子標(biāo)記物研究。

楊桂林，電子信箱：gl.yang@163.com；何清，電子信箱：heqingjoe@163.com。