楊憲偉徐量崔艷麗

（1.山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟(jì)寧 272000）

（2.天津藥物研究院，天津 300193)

第3代頭孢類抗菌藥物頭孢匹胺的合成工藝探究

楊憲偉1徐量1崔艷麗2

（1.山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟(jì)寧 272000）

（2.天津藥物研究院，天津 300193)

目的：探究第3代頭孢類抗菌藥物頭孢匹胺的合成工藝。方法：將4-OH-6-CH3-2-吡喃酮作為原料，合成（2R）-2-[(4-羥基-6-甲基-3-吡啶)甲酰胺基-2-(4-羥基苯基)乙酸，然后將其與（6R，7R）-3-[(-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-7氨基-8氧代-5硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2羧酸進(jìn)行反應(yīng)，進(jìn)而得到第3代頭孢類抗菌藥物頭孢匹胺。結(jié)果：該工藝最終反應(yīng)總收率達(dá)到19.53%。結(jié)論：頭孢匹胺的合成工藝操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)總收率高，可以在藥物制備中得以廣泛推廣、應(yīng)用。

第3代頭孢；抗菌藥物；頭孢匹胺；合成工藝

作為臨床中一種極為常見(jiàn)的第3代頭孢菌素類藥物，頭孢匹胺具有極強(qiáng)的殺菌力與抗菌譜作用，廣泛應(yīng)用于由各類致病菌引起的支氣管炎、肺炎等疾病治療中。近年來(lái)，頭孢匹胺的合成工藝受到了廣泛地關(guān)注，其合成工藝與產(chǎn)率有著密不可分的聯(lián)系[]。此次研究結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)，探究了頭孢匹胺的合成工藝，并將研究結(jié)果總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 儀器

此次研究所采用的微機(jī)熔點(diǎn)儀型號(hào)為MP300，由江蘇國(guó)創(chuàng)分析儀器有限公司提供，紅外光譜儀型號(hào)為Frontier，由珀金埃爾默企業(yè)管理（上海）有限公司提供，JNM-ECX型核共振儀由深圳市仁瑞電子科技有限公司提供。

1.2 方法

1.2.1 4-OH-6-CH3-2-吡啶-3-甲酸制備

在三頸瓶中加入44.0g尿素、60.0g4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮以及280mL無(wú)水乙醇，在80℃溫度條件下攪拌、溶解，在其中加入160.0mL三乙氧基甲烷，經(jīng)過(guò)回流、冷卻、抽濾，并給予減壓干燥處理，最終得到83.6g淡黃粉末縮合物，其為粉末狀態(tài)，熔點(diǎn)在212℃左右。在反應(yīng)瓶中計(jì)入30mL氨水、80mL水、40.0g縮合物以及40mL40%的二甲氨水溶液，在40℃左右的溫度下進(jìn)行4h左右的反應(yīng)，此時(shí)得到的為橙色溶液，然后進(jìn)行減壓處理，對(duì)殘留的氨和二甲胺進(jìn)行去除，將濃縮液置冰浴，加入適量濃鹽酸使PH值保持在2.0左右，經(jīng)過(guò)攪拌、抽濾、水洗等得到5.3g4-OH-6-CH3-2-吡啶-3-甲酸，其熔點(diǎn)為262~264℃，產(chǎn)率達(dá)到72.36%。

1.2.2 （R）-2氨基-（4-OH苯基）乙酸乙酯鹽酸鹽制備

室溫環(huán)境下，在反應(yīng)瓶中加入80.0g鄧氏鹽、200mL水以及200mL乙醇，均勻攪拌后，使用鹽酸將其PH值控制在5.0~6.0之間。經(jīng)過(guò)多次攪拌可析出白色顆粒狀晶體，經(jīng)過(guò)冷卻、抽濾、干燥等相關(guān)處理，可得到30.0g（R）-2氨基-（4-OH苯基）乙酸，熔點(diǎn)在215~220℃之間。在500mL飽和鹽酸乙醇溶液中加入80.0g（R）-2氨基-（4-OH苯基）乙酸，將其置于60~70℃溫度下反應(yīng)4h左右，析出晶體，并冷凍處理3h，經(jīng)過(guò)抽濾、干燥處理，得到40.7g（R）-2氨基-（4-OH苯基）乙酸乙酯鹽酸鹽，熔體在184~186℃。

1.2.3 2（R）-2-[4-羥基-6-甲基-3-吡啶）甲酰胺基]-2-（4-羥基苯基）乙酸制備

在200mL三角瓶中加入4.6g吡啶酸，并依次加入35mL二氯甲烷、4.2mL三乙胺，將其進(jìn)行攪拌直至澄清位置，然后在其中滴入2.1mL二氯亞礬，反應(yīng)80min左右，加入6.4gD-（l）-4-OH苯基甘氨酸乙酯鹽酸鹽，在其中滴入12.0mL三乙胺，室溫條件下反應(yīng)3h，加入冰水，將PH值調(diào)至2.5，經(jīng)過(guò)攪拌、抽濾及水洗反應(yīng)等，可得到8.7g側(cè)鏈酸。

1.2.4 頭孢匹胺的合成

將20mLDMF-甲基COOC4H9-n（1：1）混合液加入到4.4g7-ACA-MMT中，冰鹽浴環(huán)境下攪拌30min左右，加入4.8mL三甲基氯硅烷與5.4mL三乙胺，經(jīng)過(guò)20min攪拌后進(jìn)行為期2h自然升溫反應(yīng)，得到7-ACA-MMT混合液，將其置入側(cè)鏈酸混酐中，反應(yīng)8h放置冰箱中，加入200mL水，將其PH調(diào)至3.5，經(jīng)過(guò)抽濾、減壓，得到8.0g粗制頭孢匹胺。在所得粗品中加入40.0mL甲醇，在15℃條件下加入1.8mL三乙胺，攪拌溶解后加入50mL四氫呋喃，當(dāng)呈現(xiàn)混濁時(shí)結(jié)束攪拌，室溫條件下放置30min左右，在冰箱中過(guò)夜。經(jīng)過(guò)洗滌、干燥等處理，將干燥品在60mL水中溶解，調(diào)整PH，析出黃色固體物質(zhì)，在濾瓶中加入55mL異丙酸，加熱攪拌后再加入55mL水，在室溫狀態(tài)下放置，可析出結(jié)晶，經(jīng)過(guò)抽濾、干燥處理，得到頭孢匹胺4.2g。

1.3 結(jié)果

經(jīng)過(guò)六步反應(yīng)，該工藝最終反應(yīng)總收率達(dá)到19.53%。

2 結(jié)語(yǔ)

頭孢匹胺為半合成的第三代頭孢菌素類抗生素。其體外抗菌活性與洛美沙星相仿，但半衰期明顯較洛美沙星為長(zhǎng)。該藥1985年在日本上市后已廣泛應(yīng)用于臨床治療細(xì)菌感染，取得良好療效，不良反應(yīng)少見(jiàn)而輕微。以往采用酰化方法制備頭孢匹胺，其側(cè)鏈酸活性脂產(chǎn)率低，這很大程度上是側(cè)鏈酸穩(wěn)定性差造成的。此次研究在頭孢匹胺合成工藝中，三甲基氯硅烷、四甲基肌羥基能夠?qū)χ虚g產(chǎn)物起到一定的保護(hù)作用，不僅操作簡(jiǎn)單，而且成本低，能夠增加反應(yīng)收率，值得參考借鑒。

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[2]殷福東,姜福元,盧言建.頭孢匹胺中間體7-ACA—MMTZ的合成工藝研究[J].經(jīng)濟(jì)技術(shù)協(xié)作信息,2013,15(33):71-71.

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