賈宇 江一帆（華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050015）

CAR-T免疫治療的研究進展

賈宇 江一帆（華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050015）

CAR-T是一個到臨床上的新型細胞免疫療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。本文介紹了CAR-T技術(shù)的基本原理與現(xiàn)在的應(yīng)用情況，針對這一技術(shù)目前存在的問題做了總結(jié)，并展望了挑戰(zhàn)與前景。

CAR-T；細胞治療；免疫療法；腫瘤

人體的免疫系統(tǒng)天然具備免疫監(jiān)視功能，一旦體內(nèi)出現(xiàn)惡性病變的細胞，則會通過復(fù)雜的免疫機制清除“異己”，抵御惡性腫瘤的發(fā)生。100多年前，科學(xué)家就提出了利用機體的免疫能力攻擊消滅腫瘤細胞的設(shè)想。隨著免疫學(xué)的長足發(fā)展，關(guān)于人體免疫的具體機理也逐漸清晰，免疫療法得以發(fā)展。

1 CAR-T介紹

CAR-T是指嵌合抗原受體(CAR)T細胞。CAR可以賦予T細胞HLA非依賴的方式識別腫瘤抗原的能力，所以改造的T細胞能夠識別更廣泛的目標(biāo)。[1]CAR-T發(fā)展可分為3代，第一代CAR由單鏈抗體通過跨膜區(qū)域與ITAM相連，只能引起短時間的T細胞增殖和較低的細胞因子分泌，抗腫瘤效果不佳；第二代CAR的ITAM引入了共刺激分子CM1；第三代CAR引入了雙共刺激分子CM1和CM2，以期提高細胞毒性、加快增殖、延長存活時間，促進細胞因子釋放。[2]

到目前為止，基于CD28或4-1BB信號區(qū)改造的CAR-T細胞可以完全緩解對B淋巴細胞瘤病癥，研究數(shù)據(jù)顯示基于CD28信號區(qū)嵌合受體能夠敏銳的刺激出增殖反應(yīng)并且提高效應(yīng)因子的功能，而基于4-1BB信號區(qū)嵌合受體能夠進一步誘導(dǎo)T細胞的增殖和富集。[3]

2 CAR-T的應(yīng)用現(xiàn)狀

截止到2016年1月10日，全球范圍內(nèi)進行的CAR-T約125項。其中第一是美國81項，第二是中國24項，僅這兩個國家全球占比84%[4]。同時，美國有很多EBV、CMV特異性CAR-T以期解決存續(xù)時間問題；而對于共刺激型號選擇方面雖然全球范圍內(nèi)最多的是CD28做為共刺激，而Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania和301醫(yī)院都較多的選擇4-1BB (CD137)；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的CAR-T技術(shù)中設(shè)計了一個FK?BP-iCasp9的自殺基因。

3 CAR-T治療副作用

CAR-T治療腫瘤最顯著的毒性是細胞因子釋放綜合征，主要表現(xiàn)為高熱、肌疼痛，血壓不穩(wěn)定、呼吸衰竭，尤其是在高疾病負荷病人身上表現(xiàn)顯著。研究表明治療過程中效應(yīng)細胞因子INF-γ迅速上升，而IL-6也會隨之上升，推測可能是巨噬細胞活化綜合征引起的嚴重CRS。此外，基因工程改造的T細胞的抗原特異性也可能導(dǎo)致的“靶向”毒性。比如腫瘤細胞的裂解而導(dǎo)致的溶瘤綜合征，此外，當(dāng)CARs靶向于B細胞表面表達的靶點如CD19時，可能會引起B(yǎng)細胞發(fā)育不良。因此，B細胞缺乏可作為CAR-T療效持續(xù)的標(biāo)志，所有的靶向毒性均是由于改造的T細胞無法區(qū)別表達靶向抗原的正常細胞和腫瘤細胞所致。CAR-T治療白血病還會引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這些癥狀如譫妄、語言障礙、運動障礙、緘默癥和癲癇又可以自行消退，推測其主要原因是CAR-T存在于腦脊液中。

4 結(jié)語

CAR-T技術(shù)作為一種新型的治療手段給癌癥患者帶來生的希望，此項技術(shù)在全球也方興未艾。2016年1月，新晉制藥公司Kite Pharma宣布聯(lián)手行業(yè)巨頭安進，共同研發(fā)其CAR-T腫瘤免疫療法，在短短不到一年的時間里，其主要候選藥物KTE-C19近日閃電收獲FDA突破性療法認證，預(yù)計明年會提交上市申請。美國制藥巨頭輝瑞與法國藥企施維雅搶購由法國生物技術(shù)公司Cellectis開發(fā)的一款針對血液癌癥極具治療潛力的CAR-T細胞療法UCART19。最近，CAR-T療法的先驅(qū)Juno公司已經(jīng)和Editas公司簽訂了一項為期三年的合作協(xié)議。

然而CAR-T技術(shù)依然面臨挑戰(zhàn)，如何將CAR-T做成細胞產(chǎn)品進行推廣，如果只能針對個性化治療，則會大大降低這項技術(shù)的發(fā)展速度，在精準(zhǔn)醫(yī)療被全球關(guān)注的今天，作為治療方法如何讓這項技術(shù)及時惠及大眾，相應(yīng)的法律法規(guī)的建立與完善也顯得尤為重要。從技術(shù)角度來講，T細胞的改造技術(shù)可以結(jié)合現(xiàn)有的CRESPR技術(shù)進行完善，回輸?shù)臅r機以及T細胞的年齡還需要進一步的摸索；針對不同患者回輸量該如何確定，針對實體瘤的研究該如何展開，完善“自殺裝置”解除治療后的各種隱患等都將成為我們面臨的課題。

[1]Tumeh PC，Harview CL，Yearley JH，et al.PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J].Na?ture，2014，515(7528):568-571.

[2]郭婷婷，田小藕.CAR-T細胞療法新靶點開發(fā)專利技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r分析[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù)2015,10(6):558-561

[3]Jeremy COPP1，XIE Wei-dong2，3，Charles ZHANG1，Jon BERGLIN1,et al.Immunotherapy and cell therapy for cancer[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2016,30(2):87-93.

[4]白仲添，王海平，嚴峻，劉曉軍，周文策，李汛.CAR-T細胞在腫瘤臨床試驗中的研究進展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，36（5）:706-710.