盧迪 趙丕文 趙笛 楊陽 石丹寧

丹參及其有效成分治療乳腺癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

盧迪 趙丕文 趙笛 楊陽 石丹寧

丹參中含有多種抗乳腺癌的有效成分，其治療乳腺癌的作用機(jī)理成為近年的研究熱點(diǎn)。近年來研究表明，丹參有效成分可多靶點(diǎn)、多途徑抑制乳腺癌細(xì)胞生長增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與增殖、凋亡信號(hào)傳導(dǎo)通路密切相關(guān)；丹參在抑制腫瘤遷移和耐藥逆轉(zhuǎn)方面也能發(fā)揮有效作用。在臨床應(yīng)用中，丹參在改善乳腺癌患者的臨床癥狀和術(shù)后并發(fā)癥、減輕化療帶來的不良反應(yīng)等方面有顯著療效。

丹參； 細(xì)胞增殖； 細(xì)胞凋亡； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 耐藥逆轉(zhuǎn)； 臨床應(yīng)用

國家癌癥中心根據(jù)中國2009～2011年的腫瘤登記數(shù)據(jù)預(yù)估了2015年癌癥發(fā)病情況，結(jié)果表明女性中乳腺癌發(fā)病率最高，占所有女性癌癥的15%，死亡率也明顯上升，是45歲以下女性最主要的死亡原因[1]。丹參(salvia miltiorrhiza)為唇形科植物，其干燥根和根莖可入藥，味苦微寒，歸心、肝經(jīng)，功效：活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩等。丹參主要分為水溶性成分和脂溶性成分兩大類，脂溶性成分包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA(TanshinoneⅡA)、隱丹參酮等，水溶性成分包括丹參素、丹參酮ⅡA磺酸鈉等，丹參類有效成分尤其是丹參酮ⅡA抗腫瘤活性已被多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)。本文對(duì)近年來丹參抗乳腺癌的研究成果進(jìn)行綜述。

1 丹參與乳腺癌細(xì)胞增殖的關(guān)系

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變是多成分、多環(huán)節(jié)的，從信號(hào)的發(fā)放、接受、信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞，直至作用靶蛋白出現(xiàn)效應(yīng)的信號(hào)通訊中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)失控，都會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞增殖失控。丹參的多種有效成分可通過影響增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮抗乳腺癌的靶向作用。

1.1 對(duì)雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)通路的影響

雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性乳腺癌是臨床常見的類型，雌激素在細(xì)胞核中與雌激素受體α亞型ER-α和雌激素受體β亞型ER-β結(jié)合，受體激活后形成同源或異源二聚體，一些共同調(diào)節(jié)因子與之形成復(fù)合物，復(fù)合物與ER反應(yīng)元件結(jié)合啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，引起慢基因組效應(yīng)，可引起細(xì)胞增殖和分化的異常。趙丕文等[2-3]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅰ和丹參酮ⅡA這兩種活性成分均具有植物雌激素樣作用，并通過ER受體途徑來實(shí)現(xiàn)對(duì)ER陽性受體MCF-7乳腺癌細(xì)胞的增殖抑制，其中丹參酮ⅡA的抗雌激素作用是通過對(duì)ER-α/ER-β比值的調(diào)節(jié)來發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增殖的效應(yīng)，對(duì)ER-α陽性細(xì)胞作用更明顯。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled receptor，GPER)作為膜性受體，能介導(dǎo)雌激素快速非基因組效應(yīng)或者間接參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，影響下游效應(yīng)分子在相應(yīng)的靶組織中發(fā)揮其影響細(xì)胞周期進(jìn)程或?qū)е录?xì)胞增殖的作用，成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。臧金鳳[4]研究結(jié)果表明一定濃度的丹參酮ⅡA可降低乳腺癌T47D細(xì)胞增殖指數(shù)，使GPER、磷酸化-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(p-ERK)和cyclinD蛋白的表達(dá)水平顯著降低，通過GPER-ERK途徑抑制乳腺癌T47D細(xì)胞增殖。Binai等[5]研究發(fā)現(xiàn)雌激素能激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子-3(STAT3)，GPER/IL-6/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)了雌激素對(duì)細(xì)胞增殖的調(diào)控作用[6]，并為腫瘤細(xì)胞的生長提供了炎性微環(huán)境。易長勝等[7]研究發(fā)現(xiàn)，丹參素對(duì)STAT3相對(duì)啟動(dòng)子活性的抑制表現(xiàn)為劑量依賴性，Western blot檢測發(fā)現(xiàn)丹參素可以抑制STAT3的磷酸化激活，降低p-STAT3蛋白表達(dá)，這可能是丹參素發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用機(jī)制之一。

從上述研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，乳腺癌等婦科腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展與雌激素密切相關(guān)，丹參及其有效成分有植物雌激素樣作用，可以影響雌激素受體通道，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

1.2 對(duì)MDM2-p53信號(hào)通路的影響

MDM2-p53信號(hào)通路是p53基因網(wǎng)絡(luò)中的重要通路，Vogelstein等[8]發(fā)現(xiàn)，該信號(hào)通路中任何一個(gè)基因結(jié)構(gòu)或功能的改變都能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。抑癌基因p53的失活或突變對(duì)腫瘤形成和增殖有重要作用，人類乳腺癌中p53的突變率為50%～70%[9]。另有研究表明，丹參酮Ⅱ可能通過下調(diào)突變型p53蛋白的表達(dá)抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[10]。Cheng H等[11]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)亞洲人癌基因MDM2的多態(tài)性與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。MDM2與p53之間存在自動(dòng)調(diào)節(jié)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，而p53、MDM2之間的失衡，如MDM2的上調(diào)和p53的失活、突變，將導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常，誘發(fā)腫瘤[12]。中醫(yī)認(rèn)為氣滯血瘀是乳腺癌主要的發(fā)病機(jī)制，劉永惠等[9]對(duì)血瘀證裸鼠進(jìn)行乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231s體內(nèi)種植，經(jīng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參酮能顯著抑制裸鼠血清中突變型p53基因和MDM2基因的表達(dá)，這可能是丹參酮發(fā)揮抗腫瘤生長的機(jī)制之一。

2 丹參與乳腺癌細(xì)胞凋亡的關(guān)系

2.1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，由多基因、多通路參與和調(diào)控的，引起細(xì)胞自身預(yù)設(shè)的自主性死亡程序啟動(dòng)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的過程，將出現(xiàn)細(xì)胞體積縮小、細(xì)胞膜重構(gòu)、細(xì)胞質(zhì)膜出泡、核染色質(zhì)縮合、DNA碎裂等凋亡細(xì)胞的特征性改變。張欣等[10]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA作用后，乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞株裸鼠模型體內(nèi)凋亡分?jǐn)?shù)與對(duì)照組及他莫西芬組相比均顯著升高，丹參酮ⅡA可通過下調(diào)抗凋亡基因bcl-2蛋白表達(dá)誘導(dǎo)MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞凋亡。周瑞芳[13]研究也表明丹參可誘導(dǎo)MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞凋亡，在生理劑量E2(1×10-9mol/L)環(huán)境下，一定劑量的丹參注射液可誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡，但不影響其細(xì)胞周期；MDA-MB-231細(xì)胞在丹參注射液高、中、低實(shí)驗(yàn)劑量下均可出現(xiàn)典型的凋亡細(xì)胞群，凋亡率較高。

2.2 影響乳腺癌細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道

MAPK通路是蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其異?；罨梢鸺?xì)胞異常增殖和腫瘤發(fā)生。Yan MY等[14]用丹參酮ⅡA處理乳腺癌BT-20細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中的p-JNK、磷酸化-p38、caspase-12、生長抑制與DNA損傷基因153(GADD153)及促凋亡基因Bax的表達(dá)上調(diào)，而Bcl-xl、p-ERK表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞發(fā)生凋亡，提示丹參酮II A促進(jìn)細(xì)胞凋亡可能是通過MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而實(shí)現(xiàn)。近年來研究證明，乳腺癌中PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化達(dá)70%[15]，其信號(hào)通路的異常在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，Akt通過磷酸化促凋亡基因Bad可抑制細(xì)胞調(diào)亡。王麗[16]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度丹參酮I作用人乳腺癌MCF-7細(xì)胞和MDA-MB-453細(xì)胞48小時(shí)后，細(xì)胞內(nèi)p-Akt蛋白和p-PI3K蛋白表達(dá)量隨著丹參酮I濃度的增加將顯著下降，而Bad、Caspase-9和Caspase-3等促凋亡蛋白表達(dá)量隨藥物濃度的增加而顯著增加，提示丹參酮I促進(jìn)細(xì)胞凋亡可能是通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。上述研究表明，丹參有效成分可通過影響凋亡信號(hào)通路中多種關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平發(fā)揮促乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用。

2.3 聯(lián)合用藥對(duì)乳腺癌細(xì)胞凋亡的影響

劉靜等[17]研究發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶(5-FU)可抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞生長，阻滯細(xì)胞周期于S期，并可下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。翟鳳鈺等[18]將實(shí)驗(yàn)組分為5-FU組、丹參酮ⅡA單藥組和聯(lián)合用藥組，作用于MCF-7細(xì)胞48小時(shí)后，均可觀察到細(xì)胞阻滯于G0/G1期，且出現(xiàn)凋亡峰，但聯(lián)合用藥組凋亡率增高更顯著，表現(xiàn)為bcl-2隨藥物濃度增加表達(dá)顯著降低，而bax促凋亡基因表達(dá)顯著升高，表明聯(lián)合用藥促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡的效果更顯著，其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 丹參對(duì)乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的影響

3.1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞血管生成的影響

腫瘤的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，腫瘤血管的生成為腫瘤生長提供必需的營養(yǎng)及侵襲路徑。高麗等[19]研究表明，丹參酮ⅡA能抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的體外血管生成擬態(tài)的形成，抑制腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)mRNA表達(dá)。Xu CL等[20]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA抑制腫瘤血管生成的作用主要體現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞的分化階段，對(duì)新生血管的生成有良好的抑制作用，如可抑制VEGF、原癌基因c-Myc及乏氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)等血管生成相關(guān)基因的表達(dá)，但對(duì)新生牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(NCAEC)增殖沒有影響。

3.2 對(duì)乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的影響

腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是引起癌癥病情惡化和病人死亡的重要原因，近年研究表明，丹參有效成分在抑制乳腺癌細(xì)胞侵襲、遷移方面有一定療效。朱智杰等[21]通過隱丹參酮體外實(shí)驗(yàn)和斑馬魚體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移模型考察發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞在體內(nèi)外均有抑制轉(zhuǎn)移作用，在體內(nèi)可減少乳腺癌細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的數(shù)目，且呈現(xiàn)劑量依賴性。CD44作為細(xì)胞跨膜糖蛋白，已有大量報(bào)道表明其可發(fā)揮異質(zhì)性黏附，在腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中起促進(jìn)作用，王躍華等[22]最新研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA對(duì)MDA-MB-435s人乳腺癌細(xì)胞株有毒殺能力，并呈劑量和時(shí)間依賴性，且CD44的分解隨著丹參酮ⅡA作用時(shí)間的延長而增加，從而降低了癌細(xì)胞遷移的能力。鳥嘌呤核苷酸交換蛋白100(ARFGEP100)參與調(diào)控與細(xì)胞遷移相關(guān)的細(xì)胞-基質(zhì)黏附以及細(xì)胞骨架重構(gòu)，侵襲性乳腺癌細(xì)胞中EGFR-ARFGEP100過表達(dá)使乳腺癌細(xì)胞獲得惡性表型，而一定濃度的丹參酮ⅡA能夠顯著降低GEP100表達(dá)的活性，抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移[23]。此外，細(xì)胞自噬與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[24]，是近些年研究的熱點(diǎn)。Beclin1是自噬起始的重要調(diào)節(jié)基因，自噬相關(guān)蛋白LC3-I經(jīng)加工和修飾后形成LC3-II，可作為自噬檢測指標(biāo)，全軍利等[25]經(jīng)過對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮可通過誘導(dǎo)Beclin1表達(dá)增加和LC3-I向LC3-II轉(zhuǎn)化增強(qiáng)，促進(jìn)乳腺癌DA-MB-231細(xì)胞自噬，進(jìn)而抑制細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力，這可能是隱丹參酮抑制腫瘤侵襲遷移的機(jī)制之一。

4 丹參的耐藥逆轉(zhuǎn)性

據(jù)報(bào)道，約90%的乳腺癌患者化療失敗歸因于藥物耐藥，尤其是多藥耐藥一直是治療乳腺癌的障礙。乳腺癌耐藥蛋白BCRP/ABCG2表達(dá)上調(diào)后可以特異性識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)多種化療藥物，比如甲氨蝶呤、喜樹堿等，在導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性方面扮演重要角色[26]。敬靜等[27]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅱ作用于ER陰性乳腺癌細(xì)胞72小時(shí)后，BCRP/ABCG2 mRNA表達(dá)減少，表明丹參酮ⅡA可能通過下調(diào)BCRP/ABCG2基因表達(dá)來發(fā)揮逆轉(zhuǎn)ER陰性乳腺癌細(xì)胞耐藥性的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下腫瘤細(xì)胞對(duì)放療、化療的耐受性增強(qiáng)，丹參酮ⅡA可通過下調(diào)HIF-1α表達(dá)來逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞耐藥，但HIF-1α沉默可抑制丹參酮ⅡA的耐藥逆轉(zhuǎn)作用[28]。腫瘤細(xì)胞中常見細(xì)胞周期素依賴性激酶CDK的過表達(dá)，當(dāng)與同樣過表達(dá)的特異性磷酸酶CDC25A相互作用并磷酸化后，會(huì)影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[39]，潘登等[30]研究表明，丹參酮ⅡA聯(lián)合多柔比星ADM或者順鉑DDP用藥可以抑制CDC25A和CDKmRNA表達(dá)的下降，有逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤多耐藥性的作用。

5 丹參在乳腺癌治療中的臨床應(yīng)用

據(jù)統(tǒng)計(jì)，活血藥丹參在1362個(gè)抗癌中藥經(jīng)方、驗(yàn)方應(yīng)用頻率前60位藥物排序中位列第4，應(yīng)用頻率達(dá)到8.7%[31]。復(fù)方丹參滴丸具有活血化瘀，理氣止痛之功效，肖鋒等[32]將80例左側(cè)乳腺癌術(shù)后患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組從放療開始至結(jié)束口服復(fù)方丹參滴丸，觀察其預(yù)防左側(cè)乳腺癌放射性心臟病的臨床療效，結(jié)果顯示治療組心電圖異常率和血肌鈣蛋白水平均顯著低于對(duì)照組，說明復(fù)方丹參滴丸對(duì)放射性心臟病有一定的預(yù)防和保護(hù)作用。多西他賽是乳腺癌的化療用藥之一，宋瑋等[33]對(duì)丹參聯(lián)合多西他賽治療60例確診乳腺癌患者的臨床療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者關(guān)節(jié)肌肉疼痛、惡心嘔吐癥狀顯著減輕，白細(xì)胞減少數(shù)量、心率改變程度和脫發(fā)發(fā)生率均顯著降低(P<0.05)，說明丹參聯(lián)合化療用藥可減輕化療不良反應(yīng)。觀察黃芪多糖聯(lián)合丹參酮應(yīng)用對(duì)40例中晚期乳腺癌化療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療能增強(qiáng)化療的效果，提高患者的生存質(zhì)量[34]。手術(shù)切除術(shù)是乳腺癌根治術(shù)之一，但老年患者皮瓣壞死是其術(shù)后常見并發(fā)癥之一，吳祖培等[35]對(duì)臨床98例65歲以上乳腺癌患者乳癌術(shù)后應(yīng)用丹參注射劑預(yù)防皮瓣壞死的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后使用丹參注射劑能顯著降低老年乳腺癌患者皮瓣壞死的發(fā)生率及程度。丹參在減輕乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥、改善臨床癥狀方面有顯著優(yōu)勢，若要在臨床普及應(yīng)用，仍需要大量重復(fù)的臨床藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供支持。

6 結(jié)語

綜上所述，在臨床應(yīng)用中，丹參及其有效成分表現(xiàn)出了有效的抗腫瘤作用。作為婦科常用的活血調(diào)經(jīng)藥物，隨著近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其有效成分分子作用機(jī)理的深入研究，丹參通過多靶點(diǎn)、多途徑抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制已被揭示；丹參在抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和耐藥逆轉(zhuǎn)方面的優(yōu)勢也非常突出，但在此方面的分子作用途徑仍需要重復(fù)的、更加深入的基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)來證明。相信隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入，丹參在臨床上必將能開拓更廣闊的應(yīng)用前景。

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Researchprogressonthemechanismofsalviamiltiorrhizaanditsactiveingredientsinthetreatmentofbreastcancer

LUDi，ZHAOPiwen，ZHAODi，etal.

SchoolofLifeScience，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China

ZHAOPiwen，E-mail:pwzhao@263.net

A variety of components in salvia miltiorrhiza are effective in treating breast cancer and its mechanism has become a hot research topic in recent years. Research in recent years showed that effective components in salvia miltiorrhiza could inhibit growth and proliferation of breast cancer cells and promote cell apoptosis by various ways. The mechanism of action is closely related to the signal pathways of cell proliferation and apoptosis. Salvia miltiorrhiza also played an effective role in inhibiting tumor metastasis and reversal of drug resistance. In clinical application, salvia miltiorrhiza has great advantages in improving clinical symptoms, postoperative complications and adverse reactions after chemotherapy of breast cancer patients.

Salvia miltiorrhiza； Cell proliferation； Cell apoptosis； Tumor metastasis； Reversal of drug resistance； Clinical application

國家自然科學(xué)基金(81673764)

100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院[盧迪(碩士研究生)、趙丕文、趙笛(碩士研究生)、楊陽(碩士研究生)、石丹寧(碩士研究生)]

盧迪(1992- )，女，2015級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中藥治療婦科腫瘤的作用機(jī)制。E-mail：ludi324@163.com

趙丕文(1967- )，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：婦科常用中藥的作用機(jī)制。E-mail：pwzhao@263.net

R285

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.09.036

2016-11-14)

(本文編輯： 王馨瑤)