姜鑫艷 田羽竹 鄒付冉 詹世平(大連大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧 大連 116622）

天然生物材料殼聚糖復(fù)合微粒制備的研究進(jìn)展

姜鑫艷 田羽竹 鄒付冉 詹世平(大連大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧 大連 116622）

殼聚糖是自然界廣泛存在的天然高分子材料，具有可降解、抑菌、生物活性較強(qiáng)等特點，制備的微粒廣泛應(yīng)用于環(huán)境保護(hù)、生物制藥等領(lǐng)域。本文綜述了主要的制備方法，以及在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用情況，并對微粒制備的發(fā)展進(jìn)行了展望。

殼聚糖；載藥；微球

應(yīng)用高分子材料制備載藥微球是一種新型的藥物制劑，由于其獨特的優(yōu)勢，深受廣大研究者的親睞，并在抗癌藥物的應(yīng)用方面具有廣闊的發(fā)展?jié)摿Α８叻肿硬牧陷d藥微球具有制備方法簡單、可采用綠色無污染的原料做載體，制備條件易控制，可依據(jù)使用要求制備得到不同粒徑的靶向載藥微球。此外，載藥高分子微球的壁材原料易得、價格低廉，是典型的合成可降解聚合物，且其吸收和代謝機(jī)理明確，并具有可靠的生物安全性，具有廣闊的運用前景[1]。

高分子載藥微球的研究發(fā)展比較迅速，但與國外某些國家比較，還存在一定的差距，在制備技術(shù)和應(yīng)用的廣泛性方面我國還有不足，國內(nèi)的高分子緩控釋藥物已經(jīng)有了一些應(yīng)用，但在制備成本和制備工藝技術(shù)方面還有待進(jìn)一步提高。載藥高分子材料的載體常常選用生物可降解的天然高分子材料。可降解天然生物高分子材料具有原料易得，可再生性能好，綠色環(huán)保，是理想的生物醫(yī)用高分子材料。常用的載藥天然高分子材料有殼聚糖、海藻酸鈉、聚乳酸、乙基纖維素等。這些材料在應(yīng)用時要依據(jù)其自身的特點，選用不同的制備方法。國內(nèi)外學(xué)者對于使用天然高分材料作為藥物載體的研究有一定的報道，這些研究對于緩控釋藥物新劑型的開發(fā)都有著重大的經(jīng)濟(jì)意義和現(xiàn)實意義[2]。

殼聚糖的化學(xué)名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖，又名聚氨基葡萄糖或甲殼胺，它的分子式為C56H103N9O39，分子量為1526。它具有很強(qiáng)的吸濕性、良好的成膜性、透氣性和生物相溶性。吸濕性僅次于甘油，但高于聚乙二醇。

制備殼聚糖微粒的方法有許多種，其中包括：微乳液聚合法、懸浮聚合法、反向懸浮聚合法、原位聚合法、包埋法等，這些方法中大多存在各種各樣的問題，例如，交聯(lián)劑毒副作用明顯、所得到的微球粒徑不均一、制劑生物利用度低等。但是包埋法是制備殼聚糖微粒的一種最簡單、迅速的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，無需使用有機(jī)溶劑，能得到堅固、穩(wěn)定性好、粒徑均勻的殼聚糖微粒，整個過程不使用任何對人體有害的制劑。因此成為殼聚糖載藥微粒的理想制備方法之一[3]。

1 載藥微球常用的制備方法

生物可降解材料制備載藥微球的工藝方法一直是研究人員探索的課題。殼聚糖以其原料易得，生物相容性及可降解性良好等特點，是一種最常用的載藥微球的載體材料。根據(jù)使用要求的不同，制備的微球可以有不同的形狀和大小，其尺寸和形貌對于載藥微球的療效有很大的影響，因此，制備出不同尺寸和形貌的載藥微球是制備效果的重要評價指標(biāo)。不同類型的殼聚糖載藥微球在運送藥物的位置和控釋條件是不同的，這也是靶向控釋藥物的重要特性。殼聚糖載藥微球的制備方法主要有以下幾種。

1.1 微乳液聚合法

依據(jù)微乳液的特性，選擇適宜的制備方法。當(dāng)聚合物是水溶性時，可以先制得具有藥物分散體的油相溶液，再在油相中加入乳化劑攪拌均勻，再緩慢加入到具有引發(fā)劑的聚合物水相溶液中，這種方法稱為正相微乳液聚合法，其中水相是連續(xù)相，具有藥物的油相是分散相；當(dāng)聚合物是油溶性時，先制備具有藥物的水相溶液，再加入乳化劑，攪拌均勻，再將水相溶液緩慢加入到油相中，制得油包水的乳化液，再經(jīng)過分離提純，得到載藥微粒，這種方法為反相微乳液聚合法，其中水相是分散相，而具有聚合物的油相是連續(xù)相。

1.2 懸浮聚合法

選用適宜的載體材料單體進(jìn)行聚合反應(yīng)。采用懸浮聚合有利于提高聚合效果，懸浮聚合需要加入一定的乳化劑、分散劑和引發(fā)劑，在藥物微粒、懸浮穩(wěn)定劑和表面活性劑，聚合物單體存在的條件下，進(jìn)行藥物聚合物的共聚合反應(yīng)，將藥物包埋在聚合物中形成載藥微球。依據(jù)載體的性能和藥物的特點，懸浮聚合體系有多種，需要選擇不同類型的分散劑和乳化劑。采用懸浮聚合的方法可以制得納米級的載藥微球，而且制備方法比較簡單，所以比較常用。

1.3 反向懸浮聚合法

反向懸浮聚合法是首先制得藥物殼聚糖水溶液，將藥物和殼聚糖載體依據(jù)一定比例溶于醋酸水溶液中，再將其緩慢加入到聚合物油相溶劑中，制備的油相聚合物溶液中要添加一定比例的乳化劑，攪拌均勻，在高速攪拌的情況下，形成兩相分散均勻的微乳液，在一定溫度下靜置進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，這個方法稱為反向懸浮交聯(lián)法。藥物有水溶性的和油溶性的，依據(jù)藥物的特點，需要采用不同的方法形成聚合物與藥物的均相體系。另外配料方式對藥物顆粒的分散有較大的影響，可以有固體藥物直接加入到溶解好的聚合物溶液中，也可以是提前將藥物用溶劑溶解好，再加入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，得到均勻的藥物溶液，再將藥物液體加入殼聚糖溶液中分散。

1.4 包埋法

可以通過物理作用的方法，將藥物分散在聚合物中，制備得到聚合物載藥微球。常用的聚合物包埋藥物微粒的方法有乳化溶劑揮發(fā)法，離子交聯(lián)法、霧化干燥法等。聚合物包埋藥物利用的是非共價鍵作用力，有氫鍵、范德華鍵、離子鍵等的作用力，包埋法制備的載藥微粒依據(jù)藥物在聚合物中分布的不同，又有藥物分散在聚合物中，藥物被聚合物包覆其中，藥物與聚合物均在壁面中心是空心等不同分布情況的微膠囊形式，需要依據(jù)具體的壁材和藥物選擇不同的工藝條件，形成藥物高分子微球。

2 應(yīng)用情況

2.1 靶向制劑

生物高分子材料載藥微球因其良好的生物相容性和可降解性，在應(yīng)用于緩控釋藥物方面具有突出的優(yōu)勢，是目前研究廣泛的靶向藥物運送的新劑型。將藥物粒子包覆在聚合物中，依據(jù)聚合物的降解性能，以及控制制備載藥微粒的形貌和大小，可以控制藥物的釋放部位和釋放時間，另外如果在載藥微球中引入具有特異功能的材料，就可以有目的的輸送藥物到指定部位，以及在指定部位釋放藥物，比如加入溫敏材料、pH敏材料，以及葉酸生物體敏感的材料等，這在開發(fā)抗癌藥物方面具有良好的潛力。

2.2 固定化酶

可以將生物敏感的酶固定在高分子材料中，便于保存和使用，酶的活性得以保留。采用藥物微球的制備方法固定化酶在載體中，制備方法簡便，酶活性利用程度高，可以控制使用的時間和部位，載體材料還可以反復(fù)使用，當(dāng)一種酶釋放使用完成后，可以回收載體，用于另一種酶的固定化，可以降低制備的成本?？梢灾苽浯判暂d體固定化酶，在使用時可以通過外部磁場的作用，運輸固定化酶到指定部位，增強(qiáng)了靶向作用。在制備時通過控制磁性載體固定化酶的運動方式和方向，強(qiáng)化分散效果，提高固定化酶的催化效率。

2.3 細(xì)胞分離

聚合物載藥微?？梢越?jīng)過表面改性，得到許多不同的特性，可以在聚合物表面鏈接多種具有反應(yīng)活性的功能集團(tuán)，如-NH2，-COOH，-OH，便可有效的吸附具有生物活性的吸附劑。在藥物微球中加入磁性材料，利用他們與特定細(xì)胞的特異性結(jié)合，在外加磁場的作用下，可以將細(xì)胞分離，分類以及對其種類和數(shù)量分別進(jìn)行研究。

3 展望

殼聚糖來源廣泛，是可再生資源，并且具有優(yōu)異的生物相容性和良好的可降解性，是很常用的一種生物醫(yī)用材料。對殼聚糖進(jìn)行化學(xué)改性，得到的殼聚糖衍生物在許多物化性質(zhì)方面都得到改善，其應(yīng)用會更加受到關(guān)注。殼聚糖緩釋微粒可包覆多種藥物，用于器官靶向，胞內(nèi)靶向等藥物傳遞系統(tǒng)，對于殼聚糖微球在蛋白質(zhì)類、疫苗類藥物的釋藥系統(tǒng)研究中的應(yīng)用是此領(lǐng)域的新興熱點，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用會日趨廣泛。

[1]汪洋.魏麗等.殼聚糖藥物微球的制備及應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)藥前沿.2011,01(24):76-77.

[2]代昭,孫多先,郭瑤.十六烷基殼聚糖納米微球負(fù)載紫杉醇的研究[J].中草藥,2003,34(2):120-122.

[3]孔佳琦,姚力芬.殼聚糖特性及其應(yīng)用[J].商,2014(49):

258-258.

國家自然科學(xué)基金項目(21676038)

姜鑫艷（1996-），女，在讀本科生，化學(xué)工程與工藝專業(yè)

詹世平，教授，研究方向為功能高分子材料