于姣姣 張利華 胡兵 趙云

·臨床研究·

克氯米芬治療不孕癥對子宮內(nèi)膜容受性影響的三維超聲評價

于姣姣 張利華 胡兵 趙云

目的 應(yīng)用三維超聲評價克氯米芬治療不孕癥對子宮內(nèi)膜容受性的影響，探討其對妊娠結(jié)局的影響。方法選取接受克氯米芬促排卵治療的不孕患者46例，按妊娠結(jié)局分為妊娠組（17例）與非妊娠組（29例），分別于用藥前后應(yīng)用經(jīng)陰道三維超聲測量子宮內(nèi)膜容積、厚度、子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下的血流分布類型、血管指數(shù)（VI）、血流指數(shù)（FI）、血管血流指數(shù)（VFI）、搏動指數(shù)（PI）、收縮峰速度與舒張末期速度比值（S/D）、阻力指數(shù)（RI）、收縮期峰值（PS）及舒張末期血流速度（ED），結(jié)果進(jìn)行對比分析。結(jié)果兩組患者用藥前后子宮內(nèi)膜厚度和容積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。用藥前兩組子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流相關(guān)參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，用藥后妊娠組RI、PI、ED、VI及VFI均降低，S/D、PS及FI升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。46例患者用藥后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布類型與用藥前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），A型血流內(nèi)膜患者增多。結(jié)論克氯米芬促排卵治療后對不孕癥患者子宮內(nèi)膜厚度和容積影響不大，克氯米芬治療后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注狀況改善的患者更有利于妊娠，三維超聲檢測血流參數(shù)可用于評價子宮內(nèi)膜容受性并預(yù)測妊娠結(jié)局。

超聲檢查，三維；克氯米芬；不孕癥；子宮內(nèi)膜容受性

目前，全球不孕癥發(fā)生率高達(dá)15%［1］，而子宮內(nèi)膜容受性的異常是致其發(fā)生的一重要因素，因此，子宮內(nèi)膜容受性在女性不孕癥研究方面倍受關(guān)注。在不孕癥的治療中，良好的子宮內(nèi)膜容受性和卵巢反應(yīng)性是胚胎成功著床的先決條件［2］，了解子宮內(nèi)膜容受性的狀態(tài)對不孕癥治療方案的制定有極其重要的指導(dǎo)意義。本研究應(yīng)用三維超聲技術(shù)檢測克氯米芬用藥前后不孕癥患者子宮內(nèi)膜容受性各項參數(shù)的變化，旨在評價其對內(nèi)膜容受性及妊娠成功率的影響。

資料與方法

一、研究對象

選取2013年1月至2015年1月在三峽大學(xué)仁和醫(yī)院生殖中心接受克氯米芬促排卵治療的不孕患者46例，經(jīng)治療后其中17例妊娠（妊娠組，停經(jīng)6～7周），29例未妊娠（非妊娠組）。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者月經(jīng)周期規(guī)則，無生殖器官異常，無婦科手術(shù)史及其他嚴(yán)重婦科或全身性疾病，無抽煙、酗酒等不良嗜好。促排卵治療前，患者經(jīng)子宮造影或超聲檢查明確子宮形態(tài)正常，無輸卵管阻塞或積水。排除標(biāo)準(zhǔn)：有婦科炎癥或全身感染，有子宮病變或血液系統(tǒng)疾病，卵巢反應(yīng)不良或有卵巢過度刺激綜合征，可移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)＜2個，近期服用激素藥物。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，患者愿意配合并簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器及試劑：使用GE Voluson 730彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～9 MHz?？寺让追遥科?0mg，上海高特制藥），耦合劑（武漢耦合醫(yī)學(xué)科技）。

2.克氯米芬促排卵治療：于月經(jīng)第5天開始連續(xù)口服克氯米芬5d（100mg/d），第10天監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，第21天應(yīng)用超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)指標(biāo)和血流動力學(xué)參數(shù)。

3.超聲檢查：患者排空膀胱，取截石位，應(yīng)用經(jīng)陰道三維超聲進(jìn)行檢測。在服用克氯米芬的上一個月經(jīng)周期，分別于月經(jīng)周期第10天監(jiān)測卵泡，第21天監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度、容積、內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布類型、血管指數(shù)（VI）、血流指數(shù)（FI）、血管血流指數(shù)（VFI）、搏動指數(shù)（PI）、收縮期峰值速度與舒張末期速度比值（S/D）、阻力指數(shù)（RI）、收縮期峰值（PS）及舒張末期血流速度（ED）。于第2個月經(jīng)周期第5天服用克氯米芬后，按相同方法測量上述超聲指標(biāo)。獲取子宮最大縱切面，測量垂直宮腔線的子宮前壁、后壁肌層與內(nèi)膜交界處的最大距離。觀察內(nèi)膜蠕動方式，使感興趣區(qū)框疊加在二維能量多普勒取樣框上，以中等掃描速度采集圖像，使用超聲診斷儀內(nèi)置虛擬器官計算機(jī)輔助分析軟件處理上述圖像，合成三維宮腔圖像并計算子宮內(nèi)膜容積，見圖1，2。應(yīng)用直方圖功能自動計算內(nèi)膜及內(nèi)膜下的VI、FI、VFI、PI、S/D、RI、PS及ED，見圖3，4。全部血流信號至少連續(xù)顯示3～5個周期，以平均值作為最后結(jié)果。

4.內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布類型：A型，子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下均有血流；B型，子宮內(nèi)膜下有血流顯示，內(nèi)膜未見血流顯示；C型，子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下均未見血流顯示。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

圖1 三維宮腔圖像的合成

圖2 子宮內(nèi)膜容積的計算

圖3 三維超聲檢測子宮內(nèi)膜參數(shù)（PI、S/D、RI、PS、ED）

圖4 三維超聲檢測子宮內(nèi)膜參數(shù)（VI、FI、VFI）

結(jié)果

兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1?？寺让追抑委熐昂笞訉m內(nèi)膜厚度和容積比較見表2。用藥前后兩組子宮內(nèi)膜厚度和容積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

克氯米芬治療前后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流相關(guān)參數(shù)比較見表3，4。兩組用藥前子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流相關(guān)參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；用藥后妊娠組RI、PI、ED、VI及VFI較非妊娠組降低，而S/D、PS及FI升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。非妊娠組用藥前后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流相關(guān)參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；妊娠組用藥后與用藥前比較，RI、PI、ED、及VFI均降低，S/D、PS及FI均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。克氯米芬治療對子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布類型的影響見表5。用藥后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布類型與用藥前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且A型血流內(nèi)膜患者增多。

表1 克氯米芬治療前兩組一般情況比較（±s）

表1 克氯米芬治療前兩組一般情況比較（±s）

組別年齡（歲）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）不孕時間（年）基礎(chǔ)促卵泡生長素（U/L）基礎(chǔ)黃體生成素（U/L）基礎(chǔ)竇狀卵泡（個）妊娠組26.27±2.4122.34±2.784.67±3.517.49±1.605.77±1.717.56±2.63未妊娠組27.29±2.9321.85±2.635.95±3.177.86±1.085.06±2.786.82±2.85 P值0.8920.2910.1830.0830.06210.087

表2 克氯米芬治療前后兩組子宮內(nèi)膜厚度和容積比較（±s）

表2 克氯米芬治療前后兩組子宮內(nèi)膜厚度和容積比較（±s）

組別用藥前用藥后內(nèi)膜容積（ml）內(nèi)膜厚度（cm）內(nèi)膜容積（ml）內(nèi)膜厚度（cm）妊娠組3.73±0.280.97±0.143.75±0.211.04±0.21未妊娠組3.76±0.170.82±0.223.68±0.150.97±0.15 P值0.140.160.130.22

表3 克氯米芬治療前子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流參數(shù)比較（±s）

表3 克氯米芬治療前子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流參數(shù)比較（±s）

RI：阻力指數(shù)；PI：搏動指數(shù)；S/D：收縮期峰值速度與舒張末期速度比值；PS：收縮期峰值；ED：舒張末期血流速度；VI：血管指數(shù)；FI：血流指數(shù)；VFI：血管血流指數(shù)。

組別RIPIS/DPS（cm/s）ED（cm/s）VI（%）FI（%）VFI（%）妊娠組0.75±0.171.44±0.762.25±0.665.81±0.342.59±0.293.98±2.2425.09±2.861.13±0.58未妊娠組0.65±0.011.20±0.262.35±0.155.77±0.322.52±0.423.87±2.1225.22±3.501.09±0.92 P值0.1340.1470.1170.2340.4320.2470.7030.339

表4 克氯米芬治療后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流參數(shù)比較（±s）

表4 克氯米芬治療后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流參數(shù)比較（±s）

RI：阻力指數(shù)；PI：搏動指數(shù)；S/D：收縮期峰值速度與舒張末期速度比值；PS：收縮期峰值；ED：舒張末期血流速度；VI：血管指數(shù)；FI：血流指數(shù)；VFI：血管血流指數(shù)。

組別RIPIS/DPS（cm/s）ED（cm/s）VI（%）FI（%）VFI（%）妊娠組0.63±0.091.24±0.252.79±0.565.67±0.172.48±0.123.01±0.1926.53±1.530.98±0.07未妊娠組0.75±0.071.41±0.162.35±0.465.31±0.312.62±0.043.38±0.1625.23±1.281.09±0.08 P值0.0340.0070.0170.0040.0320.0470.0030.039

表5 克氯米芬治療對子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布類型的影響例

討論

子宮內(nèi)膜容受性是當(dāng)今研究不孕癥方面的熱點，主要是指子宮內(nèi)膜處于允許胚泡黏附，直至胚胎完成著床的特殊化狀態(tài)，其受嚴(yán)格的時間和空間限制，排卵后第6～8天臨床上通常稱子宮內(nèi)膜的“種植窗”，一般持續(xù)時間不到48 h，同時在著床窗口期，子宮內(nèi)膜受到多種蛋白及分子的調(diào)節(jié)，發(fā)生一系列變化，從而達(dá)到容受胚胎著床的狀態(tài)［3］。子宮發(fā)生的主要形態(tài)學(xué)改變包括子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、類型、多間質(zhì)的發(fā)育狀態(tài)、腔上皮、腺上皮及子宮內(nèi)膜的血供狀態(tài)。評價子宮內(nèi)膜容受性最精確的方法是子宮內(nèi)膜活檢和病理學(xué)檢查，但由于其侵入性，臨床應(yīng)用受到一定限制。三維能量多普勒超聲可以準(zhǔn)確檢測子宮內(nèi)膜的厚度、類型、體積及子宮內(nèi)膜的血流灌注狀態(tài)，已成為評價妊娠期子宮內(nèi)膜容受性的重要手段之一［4-5］。其優(yōu)勢在于：三維超聲有其獨(dú)特的立體成像功能，多普勒模式可以觀察到更微小的血管情況，更接近病理診斷；還可以獲取不規(guī)則器官的容積及感興趣區(qū)內(nèi)的VI、FI、VFI等參數(shù)，很容易地監(jiān)測卵泡成熟和排卵過程，判斷卵泡的成熟，預(yù)測排卵時間，準(zhǔn)確指導(dǎo)患者受孕最佳時間，同時觀察內(nèi)膜厚度、體積及血流信號，以此確定子宮內(nèi)膜對于受精卵的容受性。臨床醫(yī)師可根據(jù)超聲提供的信息了解治療效果，指導(dǎo)用藥，減少相關(guān)并發(fā)癥，提高妊娠的成功率。

在不孕癥的治療中，克氯米芬是臨床最常用的促排卵藥物之一，促排卵率達(dá)60%～80%，累計妊娠率30%～40%［6］?？寺让追覍Υ萍に丶扔屑右灿修卓棺饔?，但是在下丘腦部位主要表現(xiàn)為拮抗作用，它可以與下丘腦雌激素受體結(jié)合競爭性抑制內(nèi)源性雌激素與其結(jié)合，影響并干預(yù)內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋作用，繼而促卵泡生成激素（FSH）和促性腺激素釋放激素分泌增加，垂體產(chǎn)生黃體生成素、FSH增多，尤其是FSH的分泌，可以刺激卵泡的生長發(fā)育，并誘發(fā)最終排卵［7］。

本研究主要探討克氯米芬治療不孕癥對子宮內(nèi)膜容受性的影響，并應(yīng)用三維超聲檢測子宮內(nèi)膜厚度、容積、類型、內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布、血流參數(shù)。結(jié)果顯示，兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、容積、內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明本研究中患者子宮內(nèi)膜容受性無差異，對課題研究不存在干預(yù)因素。經(jīng)克氯米芬治療后，三維超聲檢測發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度和容積均未發(fā)生改變。也有學(xué)者［8］認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度和容積與種植并無關(guān)系。但目前比較公認(rèn)的是，妊娠所需的子宮內(nèi)膜厚度最小值在7 mm左右，容積的最小值為1.5 ml［9］。本研究中患者子宮內(nèi)膜厚度為8～10 mm，容積＞3 ml，均符合妊娠的要求。治療后，部分患者妊娠成功，其子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流參數(shù)RI、PI、ED、VI、VFI均降低，S/D、PS及FI升高，說明克氯米芬治療后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注狀況發(fā)生改善者，更有利于提高妊娠率。Dechaud等［10］認(rèn)為最適合妊娠的子宮內(nèi)膜厚度為7～14 mm，在同等條件下，增加內(nèi)膜血供可提高妊娠率；也有文獻(xiàn)報道［11-12］子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下良好的血流灌注是子宮內(nèi)膜容受性良好的標(biāo)志，血流灌注情況能反映胚胎著床微環(huán)境的好壞，這對于受精卵的著床成功十分重要。本研究中未妊娠患者血流參數(shù)無明顯改變，可能是對克氯米芬敏感性不強(qiáng)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性未發(fā)生改變，從而未改變?nèi)焉锝Y(jié)局。本研究中克氯米芬治療后子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布類型也發(fā)生了改變，且更傾向于往A型血流內(nèi)膜發(fā)展。有研究［13］報道，A型子宮內(nèi)膜妊娠率要高于B型和C型，認(rèn)為A型子宮內(nèi)膜是適合胚胎著床并成功妊娠的最佳形態(tài)。這表明三維超聲檢測子宮內(nèi)膜的類型也可以在某種程度上預(yù)測妊娠結(jié)局。

綜上所述，克氯米芬促排卵治療后對不孕癥患者子宮內(nèi)膜厚度和容積影響不大，其厚度和容積不能作為對子宮內(nèi)膜容受性的可靠評價指標(biāo)?？寺让追抑委熀笞訉m內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注狀況發(fā)生改善的患者，更有利于妊娠。三維超聲檢測血流參數(shù)可用于評價子宮內(nèi)膜容受性并預(yù)測妊娠結(jié)局。

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Assessment of endometrial receptivity by three-dimensional ultrasound in infertile women during treatment with clomiphene

YU Jiaojiao，ZHANG Lihua，HU Bing，ZHAO Yun
Medical College of China Three Gorges University，Hubei 443000，China

ObjectiveTo evaluate endometrial receptivity by three-dimensional ultrasound in infertile women during treatment with clomiphene，and to explore effects of clomiphene on the outcome of pregnancy.MethodsForty-six infertile patients were collected from reproductive center treated with clomiphene，and divided into pregnant group（17 cases）and nonpregnant group（29 cases）according to the outcome of pregnancy.The endometrial volume，thickness，type，endometrial and subendometrial blood flow parameters（RI，PI，S/D，PS，ED，VI，F(xiàn)I，VFI）of two groups were detected by transvaginal threedimensional ultrasound before and after treatment.ResultsThere was no difference in endometrial volume and thickness before and after treatment between two groups.Before the treatment，endometrial and subendometrial blood flow parameters（RI，PI，S/D，PS，ED，VI，F(xiàn)I，VFI）had no difference between two groups.After the treatment，pregnant group had lower RI，PI，ED，VI，VFI and higher S/D，PS，F(xiàn)I of blood flow parameters，with statistical significant difference（all P＜0.05），the type of endometrial and subendometrial blood flow distribution had changed，patients in type A were increased.ConclusionClomiphene has little effect on endometrial volume and thickness to infertile women，patients with good condition of endometrial and subendometrial blood flow perfusion are helpful to improve the pregnancy rate.The blood flow parameters measured by three-dimensional ultrasound can evaluate the receptivity of endometrium and predict the pregnancy outcome.

Ultrasonography，three-dimensional；Clomiphene；Infertility；Endometrial receptivity

R711；R445.1

A

2016-06-21）

湖北省宜昌市科技研究與開發(fā)項目（A12301-48）

443000湖北省宜昌市，三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院（于姣姣、張利華、趙云）；三峽大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院超聲科（胡兵）

趙云，Email：zhaoyun@ctgu.edu.cn