王旭(華北制藥股份有限公司北元分廠，河北 石家莊 050015）

單習(xí)瑞(華北制藥華北華諾有限公司，河北 石家莊 051430）

沈曉倩(河北華維蘭達食品科技有限公司，河北 石家莊 050000）

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查存在的問題及對策

王旭(華北制藥股份有限公司北元分廠，河北 石家莊 050015）

單習(xí)瑞(華北制藥華北華諾有限公司，河北 石家莊 051430）

沈曉倩(河北華維蘭達食品科技有限公司，河北 石家莊 050000）

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對其受理的藥品注冊申請批準上市前的樣品量產(chǎn)過程等采取現(xiàn)場檢驗，對該藥品是否符合核定過或者已經(jīng)申報的生產(chǎn)工藝進行確認的一個經(jīng)過。我國在這一過程當中發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的一些問題，在此對這些問題進行分析，并提出相應(yīng)的對策，希望藥企及檢驗人員引以為鑒。

藥品注冊；生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；處方；生產(chǎn)工藝

1 發(fā)現(xiàn)的問題

1.1 藥企更改藥品生產(chǎn)場所現(xiàn)場檢驗過程中暴露的問題

藥企為了實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)效率提升，有時要更換生產(chǎn)場所開展生產(chǎn)。換生產(chǎn)場所這一過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)關(guān)鍵設(shè)備的換新、改變生產(chǎn)批量等狀況。由于藥制備均是采取量產(chǎn)模式，通常并不涉及初期研發(fā)，所以藥企要依據(jù)已獲批準的工藝申報，根據(jù)這一工藝開展藥品制備工作。按規(guī)定，不可以在改變生產(chǎn)設(shè)備期間，為了適應(yīng)新設(shè)備的特點來改變藥品處方及生產(chǎn)工藝。但在實際生產(chǎn)中，常會出現(xiàn)如下情況。

（1）某中藥糖漿劑，原質(zhì)量標準是部頒標準，沒有對處方內(nèi)涉及的防腐劑類別與香精投量提出要求，藥企依據(jù)申報的處方實行藥品制備。而當質(zhì)量標準上升至藥典標準以后，對處方內(nèi)防腐劑類別與香精投量便提出要求，這一品種的工藝處方當中，防腐劑從山梨酸鉀變成羥苯乙酯，香精用量也從0.12L上升至1.2L。

（2）某原料藥精制之后對其實行干燥的設(shè)備被從熱風(fēng)循環(huán)烘箱換成了真空干燥箱，干燥時的溫度從90～95℃變成了55～85℃，干燥時間也由原來的13～15h變成了6～9h。

1.2 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓現(xiàn)場檢查過程中暴露的問題

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)是說藥品技術(shù)的所有者依據(jù)規(guī)定，把藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)給受讓方藥企，后者來申請藥品注冊的一個過程。

藥品申報從一個藥企轉(zhuǎn)給另一藥企，兩藥企擁有的生產(chǎn)設(shè)備不都一樣，造成生產(chǎn)批量也不都一樣。而根據(jù)相關(guān)文件規(guī)定，申報企業(yè)生產(chǎn)批量的變化需控制在轉(zhuǎn)讓方的1∕10到10倍范圍中。鑒于此，一些轉(zhuǎn)入方利用已有設(shè)備可能會有如下問題：

（1）質(zhì)量問題。轉(zhuǎn)入方材料源自和轉(zhuǎn)出方同一批廠商，而在材料廠商管理情況中卻沒有對它們開展審查工作，也沒有對轉(zhuǎn)出方的審查予以確認，由此導(dǎo)致質(zhì)量問題。

（2）批量與設(shè)備不匹配的問題。例如，某顆粒劑所申報的批量是200瓶（每瓶當中有100g），混合工序投進去的原料是20kg左右，總混設(shè)備的容量是400L，混合工序的物料投量相比設(shè)備產(chǎn)能來說太低。

2 對策

2.1 針對藥企內(nèi)部變更生產(chǎn)場地導(dǎo)致的問題提出的對策

藥企需要有制備新型藥品的設(shè)施、設(shè)備及檢驗儀器。藥品申報注冊之前，藥企需對新型藥品在當時生產(chǎn)條件下，依照擬上市批量開展起碼3個批量樣品的工藝檢驗。該項工作需要申報單位擁有生產(chǎn)這一藥品的廠房設(shè)施及和申報批量相符合的設(shè)備。若要為了申報新藥品運行新添加的設(shè)備，務(wù)必要對新添加的設(shè)備采取確認。生產(chǎn)幾種藥品通用的設(shè)備要注意清潔并檢驗，對通用生產(chǎn)線的生產(chǎn)狀況要采取風(fēng)險評估。在這一方面要擁有有關(guān)材料和成品質(zhì)量標準當中檢驗項目必備的檢驗儀器、對照品等，有利于保障藥企具備申報該藥品有關(guān)的完全檢驗水平。

2.2 針對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓導(dǎo)致的問題提出的對策

2.2.1 質(zhì)量問題相應(yīng)對策。

(1)各廠家的物料，如原料藥等，合成工藝不一樣，所含雜質(zhì)普遍不一樣，原料質(zhì)量不盡相同導(dǎo)致所生產(chǎn)的制劑質(zhì)量就存在相當大的差距。所以，為了保障申報過程當中所得產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定劃一，還是要從原來的物料廠家進料。倘若中間有客觀存在的問題需要更換物料廠家，需要證明新廠家產(chǎn)品的質(zhì)量不低于原來的物料廠家。

(2)仿制藥是藥企新研制的產(chǎn)品，既要在初期給予全面研究，又要把申報藥物歸入藥企質(zhì)量管理體系，進行量產(chǎn)，自中試向批量生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移當中，需要有研發(fā)人員跟蹤做技術(shù)指導(dǎo)，具體工作則是車間工作人員完成。除此之外，還需依靠研究工作獲得良好的生產(chǎn)工藝（這其中涉及固定不變的工藝流程及設(shè)定科學(xué)工藝參數(shù)），不能在申報注冊與動態(tài)生產(chǎn)期間對生產(chǎn)工藝進行調(diào)整。

(3)批量與設(shè)備不匹配的問題相應(yīng)對策。注冊生產(chǎn)現(xiàn)場被檢藥品很多是在該藥企當中生產(chǎn)次數(shù)較少、車間工作人員對該藥品還不太了解的狀況下制備的。這需要藥企要充分考慮成本與生產(chǎn)工藝的協(xié)調(diào)問題，了解藥品與設(shè)備的匹配度，適當投料，僅對操作人員開展簡單的理論培訓(xùn)就將藥品投入生產(chǎn)是不可取的，操作人員無法充分掌握藥品的工藝與對應(yīng)操作流程，其操作不當會造成藥品生產(chǎn)批量與設(shè)備不匹配，甚至可能發(fā)生意外狀況，影響檢驗結(jié)果。

3 結(jié)語

由上可知，藥企作為藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的責(zé)任主體，不論是在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓還是改變生產(chǎn)場地之后，都要保證申報藥品是依據(jù)申報的工藝進行生產(chǎn)，還要在管理上多下功夫，充分了解廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、藥品特性、原料、生產(chǎn)工藝、操作人員操作水平等情況，且從全方位強化管理，明白工藝驗證的真正目意圖，從而保證可以正常生產(chǎn)，滿足既定用途和注冊要求的藥物。

[1]賈娜.藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查過程中計算機化管理系統(tǒng)存在的問題及對策[J].中國藥事，2017（02）.

[2]李妮.省級藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作現(xiàn)狀與思考[J].機電信息，2016（14）.

[3]吳艷玲.藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查存在的問題及相關(guān)措施分析[J].北方藥學(xué)，2014（11）.