劉 帥，陳 晨?

（蘭州交通大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730070）

病原真菌中MAPK信號(hào)通路的研究進(jìn)展

劉 帥，陳 晨

（蘭州交通大學(xué)化學(xué)與生物工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730070）

信號(hào)通路對(duì)于細(xì)胞生理指標(biāo)變化具有調(diào)控功能，不同的信號(hào)通路對(duì)于細(xì)胞行為的影響是不同的。綜述了MAPK信號(hào)通路在形態(tài)建成、細(xì)胞生長(zhǎng)、胞壁合成以及應(yīng)答壓力等方面的重要作用，并從HOG途徑、Mkc1途徑、Cek1和Cek2途徑，以及Fus3/Kss1-MAPK信號(hào)通路和Slt2-MAPK級(jí)聯(lián)通路等方面闡述了MAPK信號(hào)通路的研究進(jìn)展。

病原真菌；MAPK信號(hào)通路；細(xì)胞行為；研究進(jìn)展

信號(hào)通路是指能將胞外的信號(hào)經(jīng)細(xì)胞膜傳入胞內(nèi)的一系列酶促反應(yīng)通路。胞外信號(hào)通過(guò)信號(hào)通路傳導(dǎo)至胞內(nèi)，使胞內(nèi)產(chǎn)生一系列生理生化變化，進(jìn)而引起整個(gè)生物體的應(yīng)答反應(yīng)。細(xì)胞膜上存在著感知外界信號(hào)的受體，受體識(shí)別胞外信號(hào)后，使跨膜蛋白等相關(guān)蛋白上的保守氨基酸殘基磷酸化或去磷酸化，進(jìn)而引起逐級(jí)級(jí)聯(lián)，將胞外信號(hào)按類(lèi)別分別傳遞到不同的信號(hào)通路上，激活效應(yīng)蛋白產(chǎn)生各種生理效應(yīng)。此外，真菌可依靠特定的信號(hào)通路控制相關(guān)基因的表達(dá)，從而影響孢子形成、營(yíng)養(yǎng)感知及形態(tài)建成等生物學(xué)過(guò)程。因此，對(duì)于真菌信號(hào)通路方面的研究有著重要的意義。

白念珠菌是常見(jiàn)的機(jī)會(huì)致病菌，主要侵襲和感染機(jī)體口腔黏膜、消化道等處，若人體免疫低下時(shí)可引發(fā)系統(tǒng)性感染，累及多個(gè)臟器[1]。典型的病原真菌有玉米大斑病菌、小麥條銹菌及稻瘟病菌等，這些通常會(huì)引起一些病害如條斑病、小麥條銹病、稻瘟病等，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上常常造成不可估量的損失。白念珠菌和各種病原真菌致病機(jī)理均涉及多條信號(hào)通路，其中受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路下游的MAPK級(jí)聯(lián)通路至關(guān)重要，現(xiàn)選取白念珠菌和病原真菌中的MAPK級(jí)聯(lián)通路作簡(jiǎn)要綜述，以期為相關(guān)研究提供有益參考。

1 MAPK級(jí)聯(lián)通路概述

MAPK是一類(lèi)普遍存在于真核生物中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要涉及細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)[2]。該信號(hào)通路是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一，主要元件有MAPKKK（促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶）、MAPKK（促分裂原活化蛋白激酶激酶）、MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）。作用模式為：外界信號(hào)→RTK-Ras蛋白→MAPKKK→MAPKK→MAPK→改變基因表達(dá)模式及細(xì)胞行為。在真菌的交配、菌絲侵染、附著胞形成、細(xì)胞壁完整性、脅迫反應(yīng)和致病毒力等方面起到非常重要的作用。常見(jiàn)的MAPK級(jí)聯(lián)通路有念珠菌中的HOG途徑、Mkc1途徑、Cek1途徑和Cek2途徑。在病原真菌中還存在Fus3/Kss1-MAPK信號(hào)通路和Slt2-MAPK級(jí)聯(lián)通路等[3]。

2 MAPK級(jí)聯(lián)通路在不同領(lǐng)域的研究進(jìn)展

2.1 HOG途徑

在白念珠菌中存在高滲透性甘油促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（High-osmolarity glycerol mitorgen-activated protein kinase pathway，簡(jiǎn)稱HOG途徑）。該途徑的主要作用是調(diào)控細(xì)胞滲透壓、控制細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)換以及促進(jìn)細(xì)胞壁的合成等[4]。HOG途徑在真菌和哺乳動(dòng)物中廣泛存在，是適應(yīng)性應(yīng)答外界壓力的經(jīng)典途徑之一。該途徑分為兩部分：（1）上游兩條感應(yīng)滲透信號(hào)的分支Sln1p、Sho1p；（2）下游保守的三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)系統(tǒng)。

2017年，張楠等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Sho1（synthetic high osmolarity-sensitive protein1）是HOG途徑上游的一個(gè)重要感受器，在不同真菌中常具有不同的功能。在膠孢炭疽菌中獲得Sho1同源基因CgSho1。利用同源重組獲得該基因的突變型菌株，發(fā)現(xiàn)突變型菌株表現(xiàn)出營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)緩慢、產(chǎn)孢量下降、菌絲稀疏、對(duì)氧化壓力和滲透壓敏感性增強(qiáng)等特征，致病力明顯減弱。因此，研究認(rèn)為CgSho1參與調(diào)控膠胞炭疽菌的營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)、分生孢子產(chǎn)量、氧化應(yīng)激反應(yīng)、滲透壓響應(yīng)及致病性等生理過(guò)程。

研究橡膠樹(shù)白粉病菌時(shí)發(fā)現(xiàn)，Pbs2是MAPK信號(hào)通路HOG途徑的重要成員之一，在植物病原菌滲透壓調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用[6]。采用同源克隆的方法，對(duì)OhPbs2基因進(jìn)行擴(kuò)增，隨后進(jìn)行生物信息學(xué)及系統(tǒng)進(jìn)化分析，并利用同源重組和原生質(zhì)體轉(zhuǎn)化技術(shù)將該基因轉(zhuǎn)化到橡膠樹(shù)炭疽菌突變體中，最后用橡膠樹(shù)葉片檢測(cè)其致病力。結(jié)果表明，OhPbs2可能在病菌營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、滲透壓響應(yīng)及細(xì)胞壁形成等方面具有調(diào)控作用，同時(shí)對(duì)橡膠樹(shù)炭疽病菌的致病力有著增強(qiáng)作用。

在細(xì)胞周期進(jìn)程的研究中發(fā)現(xiàn)[7]，HOG途徑中的Hog1在氧化應(yīng)激時(shí)被激活。過(guò)氧化氫可以引起細(xì)胞周期G1期的瞬時(shí)停滯。盡管Hog1 MAPKs的磷酸化可在細(xì)胞周期的所有階段發(fā)生，但觀察發(fā)現(xiàn)該生理過(guò)程在G1期停滯之時(shí)更加明顯。與野生型細(xì)胞相比，hog1突變體的磷酸化需要更長(zhǎng)的時(shí)間，目的是為了便于過(guò)氧化氫攻擊后細(xì)胞的恢復(fù)。此外，有過(guò)氧化氫存在的條件下，Hgc1（菌絲特異性G1細(xì)胞周期蛋白）和Cln3在hog1突變體中表現(xiàn)出不同的表達(dá)動(dòng)力學(xué)。這些結(jié)果均表明，Hog1不僅響應(yīng)于氧化應(yīng)激反應(yīng)，而且在標(biāo)準(zhǔn)條件下可調(diào)節(jié)G1細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，同時(shí)還介導(dǎo)響應(yīng)氧化應(yīng)激的細(xì)胞周期。

2012年，皇幼明等[8]對(duì)隱球菌中MAPK途徑進(jìn)行了研究，對(duì)于HOG通路而言，主要在應(yīng)對(duì)高滲壓力方面起作用，滲透壓正常時(shí)Hog1基因處于去磷酸化狀態(tài)，若外界存在高滲壓力，則該基因發(fā)生磷酸化。此外，該基因磷酸化還與隱球菌的毒力相關(guān)。

2.2 Mkc1途徑

Mkc1途徑又稱細(xì)胞完整性途徑，與釀酒酵母中的Slt2/Mpk1屬于同一家族。在白念珠菌中，該途徑的調(diào)節(jié)部分依賴于完整的HOG途徑；與突變型細(xì)胞相比，野生型細(xì)胞表面的甘露聚糖含量存在差別。此外，國(guó)外的相關(guān)研究觀察到一種缺乏p型ATP酶的pmr1突變型菌株，在Mkc1途徑處于持續(xù)的激活狀態(tài)時(shí)，其細(xì)胞表面成分發(fā)生了顯著變化。這進(jìn)一步證實(shí)Mkc1途徑在細(xì)胞完整性中的作用[9]。另有研究表明，紅細(xì)胞中存在Hsp90（熱激蛋白90）這種保守的分子伴侶，Hsp90的減少導(dǎo)致Mkc1的不穩(wěn)定，并且影響Mkc1的激活[10]。Hsp90長(zhǎng)期影響細(xì)胞的Mkc1、HOG等途徑，進(jìn)而使得細(xì)胞適應(yīng)外界溫度，同時(shí)對(duì)細(xì)胞壁重塑過(guò)程有調(diào)節(jié)作用[11]。

國(guó)外科研工作者在細(xì)胞壁方面的研究指出，酵母細(xì)胞壁具有葡聚糖和幾丁質(zhì)構(gòu)成的基質(zhì)，可提供拉伸強(qiáng)度和剛性[12]。隨著時(shí)間和環(huán)境的改變，酵母細(xì)胞也發(fā)生了變化，這是由保守的細(xì)胞完整性（Mkc1）信號(hào)通路控制的過(guò)程。這些MAPK通路調(diào)節(jié)基因表達(dá)，導(dǎo)致新細(xì)胞壁的構(gòu)建。研究發(fā)現(xiàn)，在乳酸鹽中生長(zhǎng)的白念珠菌細(xì)胞比在葡萄糖中生長(zhǎng)的細(xì)胞更耐高滲，并且這種耐性的升高不依賴于Mkc1途徑，而大多數(shù)細(xì)胞死亡發(fā)生在滲透壓休克的10 min內(nèi)。細(xì)胞體積的突然變小驅(qū)動(dòng)著細(xì)胞壁厚度的快速增加。在乳酸鹽中生長(zhǎng)的細(xì)胞，其抗壓性與細(xì)胞壁彈性相關(guān)，體現(xiàn)在高滲發(fā)生后細(xì)胞體積的變化上；同時(shí)，其細(xì)胞壁交聯(lián)酶的Crh家族失活，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)高滲性休克的敏感性增加。而在葡萄糖中生長(zhǎng)的細(xì)胞，過(guò)表達(dá)Crh家族成員使細(xì)胞壁彈性降低，以防止高滲性休克，為細(xì)胞提供部分保護(hù)，同時(shí)這些變化與細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)重排的能力相關(guān)。

2.3 Cek1途徑和Cek2途徑

Cek1途徑的作用包括菌絲發(fā)生、形態(tài)建成和微生物毒力的控制。Cek1活化MAPK通路的轉(zhuǎn)錄因子Cph1，Cph1的識(shí)別模序是TGAAACA[13]。利用系統(tǒng)敲除，Maiti等[14]證明了Cph1的N端結(jié)構(gòu)為結(jié)合DNA功能區(qū)域，而C端結(jié)構(gòu)和多聚尾模序（PQ）與轉(zhuǎn)錄活性相關(guān)。Cph1基因組分析、結(jié)合位點(diǎn)分析等表明，Cph1的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)是與線粒體功能以及維持細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)有關(guān)的基因和pH值應(yīng)答通路的基因[14-16]。

在口咽念珠菌?。∣PC）的研究中發(fā)現(xiàn)，菌株通過(guò)MAP激酶活化來(lái)感知周?chē)h(huán)境，MAP激酶還可調(diào)節(jié)一些抗真菌物質(zhì)的活性，典型的如口腔分泌的殺菌蛋白Hst5[17]。研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）或血清通過(guò)缺失其磷酸酶Cpp1進(jìn)行活化，會(huì)使白色念珠菌細(xì)胞的易感性升高。OPC需要cek1磷酸化以增加對(duì)Hst 5的敏感性。通過(guò)刪除傳感器蛋白質(zhì)Msb2和Sho1或其他途徑來(lái)干擾Cek1途徑，在cek1誘導(dǎo)條件下降低Hst5的敏感性。以上結(jié)果表明，Cek1 MAPK的活化與白色念珠菌Hst5敏感性增加之間存在一定的關(guān)聯(lián)。

Francois等發(fā)現(xiàn)，Hsp21（熱激蛋白21）介導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng)通過(guò)調(diào)節(jié)群體平衡，促使Cek1磷酸化從而適應(yīng)環(huán)境壓力[18]。在培養(yǎng)基中稀釋穩(wěn)定期細(xì)胞，觀察到在隨后1～2 h內(nèi)Cek1磷酸化過(guò)程出現(xiàn)峰值，提示MAPK信號(hào)通路可由生長(zhǎng)信號(hào)調(diào)節(jié)。在此之中，Sho1銜接蛋白控制Cek1的激活，Sho1分支的opy2跨膜蛋白觸發(fā)Cek1磷酸化，使細(xì)胞恢復(fù)到穩(wěn)定生長(zhǎng)的階段，且使得干擾細(xì)胞壁合成的化合物增加[19]。因此，認(rèn)為Cek1通路的上游序列可能是信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控的關(guān)鍵部位[20]。

Cek2途徑主要參與菌絲配對(duì)的信號(hào)傳導(dǎo)。CEK2基因與釀酒酵母中交配途徑FU53基因具有55%的同源性[4]。有研究證實(shí)，CEK2基因?qū)τ卺劸平湍竑us3/kss1缺失株所產(chǎn)生的交配缺陷具有互補(bǔ)作用[21]，因此Cek2途徑對(duì)于菌絲配對(duì)的信號(hào)傳導(dǎo)起著重要作用。

2.4 Fus3/Kss1-MAPK信號(hào)通路

Fus3/Kssl-MAPK與病原真菌的交配、菌絲生長(zhǎng)侵染、孢子生成及致病性相關(guān)。以綠僵菌為研究對(duì)象[22]，鑒定了Fus3/Kssl的MAPK基因MaMk1（GenBank登錄號(hào)EFY93607）所編碼的YERK1亞家族成員。通過(guò)構(gòu)建MaMk1基因的突變株來(lái)研究其在真菌生長(zhǎng)、分生孢子產(chǎn)量等方面的功能。結(jié)果表明，MaMk1是綠僵菌維持其致病力所必需的。基因表達(dá)模式分析顯示，MaMk1下調(diào)Mad1和Mpl1的表達(dá)，但不能降低綠僵菌中Pr1的表達(dá)。

在針對(duì)小麥條銹菌的研究中[23]，首先確定和表征了小麥條銹菌中的第一個(gè)MAPK基因PsMAPK1。系統(tǒng)發(fā)育分析揭示，PsMAPK1是屬于Fus3/Kssl類(lèi)的YERK1 MAP激酶。實(shí)時(shí)RT-PCR分析顯示PsMAPK1的表達(dá)在早期感染階段被誘導(dǎo)。此外，禾谷鐮刀菌和稻瘟病菌可以用作小麥條銹菌基因功能分析的替代系統(tǒng)。同時(shí)，PsMAPK1可能還在滲透和感染生長(zhǎng)中發(fā)揮作用。

為了明確玉米彎孢葉斑病菌中Fus3/Kss1-MAPK級(jí)聯(lián)途徑的作用，對(duì)其全基因組中的Fus3/Kss1-MAPK級(jí)聯(lián)途徑的相關(guān)基因進(jìn)行鑒定，并且進(jìn)行了生物信息學(xué)分析[24]。從中鑒定出3個(gè)蛋白激酶基因Clf、Map2k、Clk1和一個(gè)錨定蛋白基因ClSte50。通過(guò)蛋白序列和進(jìn)化樹(shù)等方面的分析，發(fā)現(xiàn)它們分別與其他植物病原真菌Fus3/Kss1-MAPK途徑中的激酶蛋白和錨定蛋白具有相似的結(jié)構(gòu)特征和保守結(jié)構(gòu)域，存在較高的同源性。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)相關(guān)蛋白激酶Map2k、Clk1、Clf和錨定蛋白Clste50與其他真菌中的相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)相似，這表明它們可能具有類(lèi)似的功能。

2.5 Slt2-MAPK級(jí)聯(lián)通路

Slt2-MAPK級(jí)聯(lián)通路是與植物病原真菌的細(xì)胞壁完整性相關(guān)的1條MAPK信號(hào)通路[2]，在釀酒酵母和白念珠菌中調(diào)節(jié)其交配、絲化和毒力[8]。為構(gòu)建玉米大斑病菌中的MAPK級(jí)聯(lián)途徑模型，鞏校東等[25]從全基因組水平對(duì)玉米大斑病菌（Setosphaeria turcica）進(jìn)行了MAPK超基因家族鑒定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因組中存在4個(gè)MAPK基因，系統(tǒng)進(jìn)化分析將其分為Kss1/Fus3、Slt2、Hog1 及 Ime2總共4 類(lèi)，這些為深入解析植物病原真菌MAPK相關(guān)超家族奠定了基礎(chǔ)。

Pujol-Carrion等[26]研究單硫基谷氧還原蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)，單硫基谷氧還原蛋白Grx3和Grx4與MAP激酶Slt2相互作用，形成參與細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的復(fù)合物。Slt2可獨(dú)立地結(jié)合Grx3或Grx4蛋白形成鐵/硫橋連簇。氧化應(yīng)激條件下，激酶Slt2發(fā)生磷酸化，同時(shí)半胱氨酸配體中的突變體表現(xiàn)出活性，證明這些相互作用與氧化反應(yīng)相關(guān)。

在Slt2-MAPK同源基因蛋白序列和功能分析中發(fā)現(xiàn)，該級(jí)聯(lián)通路相對(duì)保守，并且對(duì)致病力有影響。例如炭疽病菌的slt同源基因MAF1在菌株侵染植物形成附著胞的初期有作用[27]。麥角菌的mk2在侵染過(guò)程中穿透植物表皮時(shí)有重要作用，而其突變株對(duì)植物的侵染能力則有限[28]。

Mps1是稻瘟病菌中第1個(gè)被描述的Slt2-MAPK級(jí)聯(lián)通路中的MAPK[29]。Mps1敲除后，稻瘟病菌雖然可以形成附著胞，但卻不能侵染，同時(shí)菌株在植物組織內(nèi)不能繁殖。研究Mps1敲除菌株的細(xì)胞壁時(shí)發(fā)現(xiàn)，突變體的細(xì)胞壁強(qiáng)度變?nèi)?，?duì)真菌細(xì)胞壁降解酶的敏感度增強(qiáng)，且一段時(shí)間后出現(xiàn)菌絲自溶現(xiàn)象。上述結(jié)果表明，雖然Mps1基因敲除菌株可以正常生長(zhǎng)，但會(huì)影響菌株細(xì)胞壁的強(qiáng)度及完整性，這也從側(cè)面反映了Slt2-MAPK級(jí)聯(lián)通路在細(xì)胞壁完整性中的作用。

3 總結(jié)與展望

MAPK信號(hào)通路在形態(tài)建成、細(xì)胞生長(zhǎng)、胞壁合成以及應(yīng)答壓力等方面起著至關(guān)重要的作用。對(duì)于真菌MAPK信號(hào)通路的研究，目前取得了不少研究成果，如HOG途徑主要與抗?jié)B透壓、形態(tài)轉(zhuǎn)換以及胞壁的合成等相關(guān)；MKc1途徑主要在細(xì)胞完整性方面起作用；Cek1途徑的作用主要包括形態(tài)發(fā)生、菌絲形成以及致病力的控制等；Cek2途徑主要參與菌絲配對(duì)的信號(hào)傳導(dǎo)；Fus3/Kssl-MAPK信號(hào)通路主要是控制菌絲生長(zhǎng)和侵染、交配以及孢子形成等；Slt2-MAPK級(jí)聯(lián)通路是與胞壁完整性相關(guān)的信號(hào)通路，在釀酒酵母和白念珠菌中還可調(diào)節(jié)交配、絲化和毒力等。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，不同通路間存在精確隔離性，進(jìn)而保證不會(huì)導(dǎo)致信號(hào)傳遞紊亂，但是各個(gè)途徑之間還存在交叉協(xié)同作用。

目前，對(duì)于MAPK信號(hào)通路的研究雖然取得了較大成果，但仍然需要更多的試驗(yàn)來(lái)探究其作用的深層次原理。例如，MAPK信號(hào)通路與白念珠菌毒力的相關(guān)性依然是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。同時(shí)，采用分子生物學(xué)手段克隆出相關(guān)基因，并且利用生物信息學(xué)方法對(duì)這些基因進(jìn)行分析，可以對(duì)病原真菌的致病原理做出進(jìn)一步解釋，為攻克相關(guān)難題提供理論支持。

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Advances?in?MAPK?Signaling?Pathway?in?Pathogenic?Fungi

LIU Shuai，CHEN Chen
（College of Chemistry and Bioengineering, Lanzhou Jiaotong University, Lanzhou 730070, PRC）

Signal pathways have regulatory functions for changes of cell physiological indexes, and the effects of different signaling pathways on cell behavior are different. The important roles of MAPK signaling pathway in morphogenesis, cell growth, and cell wall synthesis and response pressure were reviewed. Advances in MAPK Signaling Pathway in Pathogenic Fungi were summarized from HOG pathway, Mkc1 pathway, Cek1 and Cek2 pathway, and Fus3/Kss1-MAPK signaling pathway and Slt2-MAPK China Unicom and other aspects.

pathogenic fungi; MAPK Signaling pathway; cell behavior; research progress

Q936

A

1006-060X（2017）11-0119-04

10.16498/j.cnki.hnnykx.2017.011.032

2017-09-08

國(guó)家自然科學(xué)基金（31560003）

劉 帥（1992-），男，山東濱州市人，碩士研究生，主要從事資源與環(huán)境微生物研究。

（責(zé)任編輯：成 平）