苗 參 崔澤實(shí) 王 菲 王 勇 魏敏杰*

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與技術(shù)驅(qū)動(dòng)及醫(yī)學(xué)模式創(chuàng)新*

苗 參①②崔澤實(shí)①△王 菲③*王 勇①魏敏杰①*

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為一項(xiàng)新的預(yù)防和治療疾病策略，在某種程度上是受基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)、細(xì)胞學(xué)分析、精準(zhǔn)影像學(xué)、精準(zhǔn)治療、移動(dòng)健康技術(shù)、生物信息大數(shù)據(jù)及其分析工具等技術(shù)發(fā)展驅(qū)動(dòng)和醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)化的必然結(jié)果。從技術(shù)經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在改變傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式、推動(dòng)醫(yī)學(xué)跨入新里程、為人類認(rèn)識(shí)疾病、預(yù)防疾病和治療疾病帶來福音的同時(shí)，相應(yīng)也帶來一輪新的市場驅(qū)動(dòng)。因此，有必要在闡明精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史沿革、探討裝備技術(shù)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展相互作用的同時(shí)，明確裝備技術(shù)實(shí)現(xiàn)的基本路徑，以便更好地創(chuàng)新發(fā)展、合理配置和有效利用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)裝備技術(shù)，有效服務(wù)于我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；醫(yī)學(xué)模式；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)裝備技術(shù)；基因組學(xué)；蛋白質(zhì)組學(xué)；醫(yī)學(xué)影像學(xué)；健康大數(shù)據(jù)

[First-author’s address]School of Pharmacy, The First Hospital of China Medical University, China Medical University, Shenyang 110122, China.

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)珳?zhǔn)的描述最早出現(xiàn)在Wei L[1]于 1979年發(fā)表的“Scientific advance in acupuncture”一文中，指病變穴位針刺療法要求針刺位置必須精準(zhǔn)[2]。2004年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登了一篇關(guān)于基因檢測指導(dǎo)用藥的論文，提出了“精確打擊”[3]；2008年，哈佛商學(xué)院的商業(yè)戰(zhàn)略家Clayton Christensen教授提出了precision medicine一詞，以表述分子診斷使得醫(yī)生不用依賴于直覺和經(jīng)驗(yàn)便可明確做出臨床決策[4]。2011年，美國科學(xué)院、美國工程學(xué)院、美國國立衛(wèi)生研究院及美國科學(xué)委員會(huì)聯(lián)合遞交美國國家智庫報(bào)告《走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系》[5-6]。曾參加起草人類基因組計(jì)劃的著名基因組學(xué)家Maynard Volson博士參與了起草；提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這一理念，即“通過遺傳關(guān)聯(lián)研究和臨床醫(yī)學(xué)緊密接軌，來實(shí)現(xiàn)人類疾病精確治療和有效預(yù)警”。2012年10月，世界經(jīng)濟(jì)合作組織發(fā)布《為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)做好準(zhǔn)備》的報(bào)告中指出：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向[7]。2012年11月，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登的論文中系統(tǒng)提出了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的綱要，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念、內(nèi)容及發(fā)展趨勢進(jìn)行了闡述[3]。

2015年1月20日，前美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出“啟動(dòng)一個(gè)新的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃(precision medicine initiative，PMI)”[8-9]，并強(qiáng)調(diào)PMI所應(yīng)具備的4個(gè)基本要素，精確(right treatment)、準(zhǔn)時(shí)(at the right time)、共享(give all of us access)與個(gè)體化(personalized information)，安排了5個(gè)具體項(xiàng)目：①百萬人基因組計(jì)劃，資助美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)1.37億美元；②美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)78萬美元，進(jìn)行癌癥基因組研究；③美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food Drug Administration，F(xiàn)DA)1000萬美元，建立評(píng)估基因檢測的新通道，轉(zhuǎn)變政府監(jiān)管功能，④資助國家HIT協(xié)調(diào)員辦公室(ONC)500萬美元，制定系列相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和政策，保護(hù)隱私和數(shù)據(jù)安全；⑤公私合作。美國科學(xué)家為此做了精心籌劃，核心內(nèi)涵是以DNA和人類基因組計(jì)劃精神為主線，以小兒麻痹癥為先例旨在消滅單基因病，并以百萬人的基因組和臨床信息的大數(shù)據(jù)來支撐癌癥與其他多基因病研究；以便更好地了解疾病形成機(jī)制，進(jìn)而為實(shí)現(xiàn)“精確施藥”鋪平道路；改變政府支持及監(jiān)管方式，強(qiáng)調(diào)企業(yè)參與的重要性，發(fā)動(dòng)全社會(huì)支持的大型前瞻性項(xiàng)目。2015年1月30日，白宮發(fā)布文件正式啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，在2016財(cái)年向PMI投入2.15億美元，并希望以此“引領(lǐng)一個(gè)醫(yī)學(xué)新時(shí)代”。至此，在世界范圍內(nèi)掀起精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的熱潮[2]。

2015年2月習(xí)近平總書記批示科技部和國家衛(wèi)計(jì)委，要求成立中國精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家組[10]。同年3月11日，科技部召開國家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會(huì)議，會(huì)議擬定在2030年前將對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)投入600億元人民幣；其中，中央財(cái)政支付200億元，企業(yè)和地方財(cái)政配套400億元。

綜合相關(guān)報(bào)道，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種預(yù)防和治療疾病的策略，其綜合運(yùn)用生物信息大數(shù)據(jù)(如人類基因序列)、判別疾病的有效方法(如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、各種細(xì)胞學(xué)分析、甚至移動(dòng)健康技術(shù)等數(shù)據(jù))，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定具有個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案[11-12]。分析分解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)定義的內(nèi)涵，其包括醫(yī)學(xué)模式和技術(shù)兩個(gè)主要組分，服務(wù)于預(yù)防醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)兩個(gè)領(lǐng)域；近期聚焦在癌癥，遠(yuǎn)期將全方位面向解決健康和疾病問題兩個(gè)階段性目標(biāo)。據(jù)此，追溯精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的歷史進(jìn)程可見，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是多種技術(shù)發(fā)展推動(dòng)、多種醫(yī)學(xué)理念躍遷的醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新產(chǎn)物，對(duì)其影響較大的事件體現(xiàn)在下述方面。

1 多組學(xué)技術(shù)推動(dòng)

1.1 人類基因組計(jì)劃

1988年，美國國會(huì)批準(zhǔn)能源部(Department of Energy，DOE)和NIH的申請(qǐng)啟動(dòng)人類基因組計(jì)劃(human genome project，HGP)；國際基因組計(jì)劃聯(lián)合體主要由美、英、法、德、日、中6國科學(xué)家參與，于2003年完成；歷時(shí)15年，耗資數(shù)十億美元。對(duì)HGP的成果美國人宣稱可與1939年斥資27億美元從事的曼哈頓計(jì)劃(制造原子彈)及1973年用資254億美元的阿波羅登月計(jì)劃相媲美，被列為20世紀(jì)的三大科學(xué)計(jì)劃之一[7]。

啟動(dòng)HGP的主要?jiǎng)訖C(jī)就是攻克癌癥。在HGP完成的同時(shí)，英國桑格研究所于2001年啟動(dòng)腫瘤基因組計(jì)劃(cancer genome project，CGP)[13]；2006年，美國國立衛(wèi)生研究院啟動(dòng)腫瘤基因組圖譜計(jì)劃(the cancer genome atlas，TCGA)；2007年，國際腫瘤基因組聯(lián)盟(International Cancer Genome Consortium，ICGC)成立，提出對(duì)50種癌癥繪制體細(xì)胞基因突變譜。2013年3月，我國加入國際癌癥基因組聯(lián)盟，主持膀胱癌和腎癌的基因組學(xué)研究項(xiàng)目。美國FDA公布了159個(gè)需要進(jìn)行基因檢測藥物和(或)靶點(diǎn)，指導(dǎo)用藥，美國、歐洲及日本等國逐步建設(shè)起具備臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(clinical laboratory improvement amendments，CLIA)認(rèn)證的臨床檢測實(shí)驗(yàn)室，提供遺傳和分子診斷服務(wù)，且發(fā)展較為成熟。

支持HGP的核心技術(shù)是基因測序，經(jīng)歷了從Sanger發(fā)明末端終止測序到邊合成邊測序、單分子測序和納米孔測序4代方法學(xué)革命，后三者稱為新(下)一代測序(next generation sequencing，NGS)。NGS技術(shù)因?yàn)橥刻岣?、成本降低和測序周期縮短等優(yōu)勢已被廣泛應(yīng)用于基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及表觀組學(xué)等方面[14]。在強(qiáng)調(diào)HGP與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的關(guān)聯(lián)時(shí)，可以認(rèn)為是NGS及相關(guān)基因組學(xué)技術(shù)驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這一嶄新思想提出的首要因素[15]。

1.2 蛋白質(zhì)組學(xué)

在20世紀(jì)80年代初，美國科學(xué)家Norman G.Anderson提出Human Protein Index計(jì)劃；1994年澳大利亞科學(xué)家Marc Wilkins提出蛋白質(zhì)組的概念[16]。意指在某特定時(shí)間內(nèi)1個(gè)基因組(genome)所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)，包括一種細(xì)胞或一種生物所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)，不僅是直接從基因序列上翻譯，也包括剪接、翻譯后的修飾及兩者結(jié)合的蛋白與蛋白相互作用。蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)是一門新興科學(xué)，是基因組學(xué)研究的縱深發(fā)展。蛋白是基因功能活動(dòng)的執(zhí)行者，人體約有20～30萬種蛋白質(zhì)，分布在數(shù)百條信號(hào)通路的各個(gè)節(jié)點(diǎn)上，有條不紊地工作，實(shí)現(xiàn)正常的生命現(xiàn)象。人體的疾病本質(zhì)上是蛋白質(zhì)的疾病，是由蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、活性，蛋白質(zhì)的數(shù)量、比例，蛋白質(zhì)的運(yùn)動(dòng)等發(fā)生錯(cuò)誤所造成?；蛲蛔儧Q定了相應(yīng)的蛋白質(zhì)也會(huì)發(fā)生突變，蛋白質(zhì)突變會(huì)產(chǎn)生新生抗原，而針對(duì)新生抗原的抗體就能夠區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，制備抗體偶聯(lián)藥物，也可以制備特異性嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)[17]。

1996年，澳大利亞建立了世界上第一個(gè)蛋白質(zhì)組研究中心(Australian Proteome Analysis Facility，APAF)。丹麥、加拿大和日本也先后成立了蛋白質(zhì)組研究中心。各大藥品制造企業(yè)，尤其是美國制藥商也紛紛加入蛋白質(zhì)組學(xué)的研究行列。2001年4月，美國成立了國際人類蛋白質(zhì)組研究組織(Human Proteome Organization，HUPO)，隨后歐洲、亞太地區(qū)也相繼成立。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究的主要技術(shù)是雙向凝膠電泳技術(shù)(2-dimension electrophoresis，2-DE)、質(zhì)譜技術(shù)(mass spectrometry，MS)和生物信息學(xué)(bioinformatics)，現(xiàn)已日臻成熟，較突出的是2D液相及2D毛細(xì)管電泳聯(lián)用MS技術(shù)，是蛋白質(zhì)組學(xué)研究的支撐技術(shù)[18]。

人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃(human proteome project，HPP)是對(duì)人體內(nèi)蛋白質(zhì)的豐度、分布、細(xì)胞亞定位、相互作用和細(xì)胞功能等進(jìn)行研究[19-20]。HPP的目的是應(yīng)用各種技術(shù)手段，從整體角度出發(fā)分析細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的蛋白質(zhì)組成成分、表達(dá)水平與修飾狀態(tài)，了解蛋白質(zhì)之間的相互作用與聯(lián)系，揭示蛋白質(zhì)功能與細(xì)胞生命活動(dòng)規(guī)律。2014年5月28日，《Nature》雜志發(fā)表了全球人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃草圖，其中中國承擔(dān)30%的任務(wù)，中國科學(xué)家開始了人類肝臟國際蛋白質(zhì)組計(jì)劃(human liver proteome project，HLPP)[16，21]。近5年里，中國在血清蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域于國內(nèi)外核心刊物發(fā)表論文達(dá)數(shù)千篇以上，躍居世界第二[16]。

1.3 代謝組學(xué)

代謝組學(xué)概念分別于1998年由英國曼切斯特大學(xué)的Steven G.Oliver和1999年倫敦帝國理工學(xué)院Nicholson提出，又稱 代謝輪廓分析[22]。意指一次采樣，獲得數(shù)以百計(jì)的體內(nèi)代謝化合物的定量數(shù)據(jù)對(duì)生物體代謝過程中的各種化合物進(jìn)行全面定量分析。比較基因組學(xué)和蛋白質(zhì)學(xué)，代謝組學(xué)所關(guān)注的是基因和蛋白質(zhì)表達(dá)的最終作用產(chǎn)物，對(duì)患者的整體代謝體系進(jìn)行評(píng)估。通過分析體液組成，獲取在疾病過程中具有特異性的代謝“生物標(biāo)志物”，幫助了解病變過程中機(jī)體代謝的改變，輔助臨床診斷和治療。早在19世紀(jì)上葉，Warburg效應(yīng)已經(jīng)指出癌細(xì)胞的新陳代謝過程發(fā)生了改變。腫瘤細(xì)胞的生長速度遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞的原因有可能來自于能量代謝的差別。因此，可以認(rèn)為代謝組學(xué)是研究生物體被擾動(dòng)后(如基因的改變或環(huán)境變化)其代謝產(chǎn)物(內(nèi)源性代謝物質(zhì))種類、數(shù)量及其變化規(guī)律的科學(xué)[23]。通過大規(guī)模信息提取和多元變量處理技術(shù)揭示系統(tǒng)內(nèi)部各組成成分相互作用和運(yùn)行規(guī)律。

2 醫(yī)學(xué)模式的創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化

2.1 循證醫(yī)學(xué)

循證醫(yī)學(xué)(evidence based-medicine，EBM)的核心思想是在臨床實(shí)踐中，對(duì)患者的醫(yī)療決策應(yīng)盡量以客觀的科學(xué)研究結(jié)果為證據(jù)，臨床證據(jù)主要來自大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)性評(píng)價(jià)或薈萃分析，同時(shí)結(jié)合醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者價(jià)值和愿望，將三者完美結(jié)合制定出治療措施[6-24]。2009年，美國NCI資助了7個(gè)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行基因組和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)療效比較研究。EBM與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的區(qū)別在于EBM強(qiáng)調(diào)“群體”的臨床證據(jù)、過分關(guān)注群體統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但忽視了個(gè)體的復(fù)雜性以及個(gè)體的遺傳性和環(huán)境因素的差異性，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正是關(guān)注于“個(gè)體”組學(xué)特征的分子生物學(xué)證據(jù)，這些因素決定未來的醫(yī)學(xué)模式將從EBM轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)[19]。

2.2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine，TM)的產(chǎn)生符合醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的內(nèi)在客觀規(guī)律。1968年，有人提出“bench-beside-interface”模式，可謂轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的萌芽。1992年提出了“bench to beside(B to B)”，即從實(shí)驗(yàn)室到病床，將實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用的診療技術(shù)和方法。20世紀(jì)末美國NIH每年的研究經(jīng)費(fèi)高達(dá)200多億美元，但健康收益并不顯著。21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)將更加重視“環(huán)境-社會(huì)-心理-工程-生物”模式，更加重視整體醫(yī)學(xué)觀和有關(guān)復(fù)雜系統(tǒng)的研究。2003年NIH正式提出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)后，日益受到各國醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。據(jù)報(bào)道PubMed收錄的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)論文逐年增長，由1999年的680篇增至2012年的3985篇?，F(xiàn)美國已在60多所大學(xué)建立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心?！吨泄仓醒腙P(guān)于制定國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十二個(gè)五年規(guī)劃的建議》輔導(dǎo)讀本中指出“以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為核心，大力提升醫(yī)學(xué)科技水平，強(qiáng)化醫(yī)藥衛(wèi)生重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)”；“健康中國2020”戰(zhàn)略研究中也提出“推動(dòng)有利于國民健康的醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)化；依靠科技進(jìn)步，促進(jìn)衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展”。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目的是促進(jìn)基礎(chǔ)科技成果向臨床治療轉(zhuǎn)化，提升健康水平；發(fā)展方向是新型生物標(biāo)志物在臨床疾病檢測中的應(yīng)用，加快新藥研究的速度。較經(jīng)典成功案例是依伐卡托治療囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)，該藥能夠精準(zhǔn)地針對(duì)CF一個(gè)亞群患者的發(fā)病機(jī)制，即囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因G551D亞群變異，CFTR轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無法“打開”，“打開”轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而精準(zhǔn)地進(jìn)行靶向治療，使全球約7萬例CF患者中的約3000例這一亞群的患者100%獲益。由此可見，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的必由之路[6]。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)結(jié)合，推動(dòng)了基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，加強(qiáng)了科學(xué)家們的轉(zhuǎn)化意識(shí)，并與藥政部門協(xié)同，制定出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的路線圖及標(biāo)準(zhǔn)，但提升轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)效果尚需在結(jié)合臨床實(shí)際等方面延托細(xì)化。

近代科學(xué)技術(shù)特別是醫(yī)學(xué)裝備技術(shù)與醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展間有著明確的相互作用效應(yīng)，技術(shù)發(fā)展帶來醫(yī)學(xué)模式的變革[25]。當(dāng)技術(shù)在推動(dòng)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)及生命科學(xué)相關(guān)學(xué)科的理論研究與發(fā)明創(chuàng)造產(chǎn)出累積到一定程度時(shí)，則需要盡快轉(zhuǎn)化這些成果，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生；當(dāng)技術(shù)達(dá)到可以判定某一病因的準(zhǔn)確位點(diǎn)時(shí)并具備有效的干預(yù)措施時(shí)(如基因測序檢測、靶向治療藥物等)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是必然產(chǎn)物。然而，必須注意人類醫(yī)學(xué)史上的知識(shí)積累過程及關(guān)聯(lián)性，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要在基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)兩個(gè)大領(lǐng)域間，建立實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化模式和緊密接軌機(jī)制。因此，可認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的方向及目標(biāo)，循證醫(yī)學(xué)是實(shí)踐轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的手段，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的必由之路。

3 醫(yī)學(xué)理念的延伸

3.1 個(gè)性化醫(yī)療

早在20世紀(jì)70年代，就已提出個(gè)性化醫(yī)療(personalized medicine)理念[26]。2002年人類基因組計(jì)劃完成后，“個(gè)性化醫(yī)療”一詞才開始出現(xiàn)在各種醫(yī)學(xué)期刊。有學(xué)者認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì)就是個(gè)性化醫(yī)療，成為醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域一個(gè)值得期待的發(fā)展方向；與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的區(qū)別在于個(gè)性化醫(yī)療強(qiáng)調(diào)為個(gè)體設(shè)計(jì)獨(dú)特的治療方式，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是服務(wù)于疾病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)信息，并依據(jù)不同分子學(xué)基礎(chǔ)定義疾病亞型，從而達(dá)到在分子學(xué)水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診斷和治療。

3.2 分層醫(yī)學(xué)

2007年，由Trusheim等提出分層醫(yī)學(xué)(stra-tified medicine)，是指通過臨床生物標(biāo)志物將患者分為不同的群體，針對(duì)不同群體實(shí)施不同的治療。分層醫(yī)學(xué)是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與個(gè)性化醫(yī)學(xué)兩個(gè)領(lǐng)域間的中間領(lǐng)域，是在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)體格檢查、臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室檢測等基礎(chǔ)上增加了一個(gè)生物標(biāo)志物檢測步驟，從而使患者與特定的治療方案相關(guān)聯(lián)。關(guān)于分層醫(yī)學(xué)的研究以歐洲國家居多。

3.3 “4P”醫(yī)學(xué)模式

由發(fā)明第I代熒光測序的胡德博士提出[7]。旨在指導(dǎo)基因組學(xué)研究成果的應(yīng)用，可概括為：預(yù)測(prediction)、預(yù)防(prevention)、個(gè)性化(personalization)、參與(participation)模式。

3.4 TIDEST模式

T為找靶點(diǎn)(targeted)、I為整合(integrated)、D以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)(data-based)、E以循證為基礎(chǔ)(evidencebased)、S為系統(tǒng)醫(yī)學(xué)(systems medicine)及T為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translation medicine)。

4 面向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的思考

4.1 開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的必然性

美國每年2兆美元的醫(yī)療費(fèi)用中，至少有30%花在了不必要的、甚至是有害的治療上[3]。我國目前的醫(yī)療制度和現(xiàn)狀也存在著不盡人意的問題，粗放化的診斷和治療導(dǎo)致低效和高耗，繼而成為導(dǎo)致醫(yī)保資金不足和醫(yī)療資源驚人浪費(fèi)的原因之一。治療模式按照器官劃分腫瘤，如肺癌、乳腺癌、胃癌以及腸癌等；據(jù)病理形態(tài)劃分不同類型，對(duì)有些患者存在盲目化療。基因和分子生物學(xué)研究表明，同一器官腫瘤具有不同的分子異常，應(yīng)該用不同的治療方法，而具有同一種分子異常的不同器官的腫瘤具有相同性質(zhì)，可以使用同一種治療方法；因此基因檢測可以有效指導(dǎo)診斷和治療。通過基因診斷指導(dǎo)治療腫瘤的精準(zhǔn)和高效，體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)優(yōu)勢。

4.2 理想化的目標(biāo)

醫(yī)療的目的是患者最大獲益，同時(shí)需兼顧社會(huì)公平與效率。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式是本著患者的最大獲益和社會(huì)醫(yī)療投入的高效配置為宗旨，為每一個(gè)人提供量體裁衣般的疾病預(yù)防、篩查、診斷、治療和康復(fù)計(jì)劃，以最小資源投入獲取最大健康保障，從而提高整體人群的健康水平。既在“在正確的時(shí)間，給正確的人以正確的治療，而且要次次如此”。因此，有專家預(yù)測精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有可能讓人類健康生活到120歲。

4.3 需要建設(shè)的支撐條件及尚待解決的問題

(1)創(chuàng)新激勵(lì)機(jī)制是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的前提條件[27]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療模式將變?yōu)橐环N藥物只能提供給少量患者，這種理念挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的基于“重磅炸彈”藥物的制藥商業(yè)模式。因此，需要建立適當(dāng)?shù)拇碳C(jī)制和償還機(jī)制，才能鼓勵(lì)制藥企業(yè)開發(fā)符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的靶向藥物。

(2)盡管美國科學(xué)院提出了一個(gè)“模型”，勾畫出實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基本框架與路線圖[6]；但在操作環(huán)節(jié)尚缺乏在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系框架下的整合技術(shù)，仍陷于發(fā)展重點(diǎn)方向的制定，尚缺乏系統(tǒng)完善的頂層設(shè)計(jì)，存在著重診療，忽視預(yù)防的傾向。

(3)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為新醫(yī)學(xué)技術(shù)毫不例外的需要進(jìn)行技術(shù)評(píng)估，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理[28]。因此，對(duì)醫(yī)學(xué)管理提出了新要求。另外，衛(wèi)生資源利用是堅(jiān)持社會(huì)公平原則，某種精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)技術(shù)會(huì)使受益人群限定，如何使全社會(huì)能共同分享精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成果。這些問題都有待隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)程逐步得到解決。

(4)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推進(jìn)過程中還將涉及到醫(yī)學(xué)倫理學(xué)、安全與隱私保護(hù)等。如知情同意原則，國內(nèi)外尚沒有可供臨床醫(yī)生及患者學(xué)習(xí)的有關(guān)新一代測序以及基因技術(shù)基本原理和臨床實(shí)踐的文庫，醫(yī)護(hù)人員如何向患者解讀，患者如何理解等。2008年，美國頒布了《反基因歧視法》，禁止保險(xiǎn)公司以具有對(duì)某種疾病的易感基因?yàn)橛?，取消、拒絕對(duì)其進(jìn)行保險(xiǎn)或提高保險(xiǎn)費(fèi)用。

5 展望

盡管精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)診治體現(xiàn)在個(gè)性化方案，但實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)，依賴精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)技術(shù)的整合、多維信息的集成。因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的技術(shù)路線需要在多維框架下進(jìn)行頂層設(shè)計(jì)，在整合、轉(zhuǎn)化各種研究成果的基礎(chǔ)上產(chǎn)出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)施方案。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)裝備技術(shù)體現(xiàn)著可計(jì)量的精準(zhǔn)、可定位的精準(zhǔn)、可干預(yù)的精準(zhǔn)等方面的宏觀到微觀雙向聚焦流程，不能單純把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要理解為基因組學(xué)，技術(shù)上也不僅是依賴NGS及相關(guān)的基因組學(xué)技術(shù)。從技術(shù)經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在改變傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式、推動(dòng)醫(yī)學(xué)跨入一個(gè)新里程、為人類認(rèn)識(shí)疾病、預(yù)防疾病和治療疾病帶來福音的同時(shí)，相應(yīng)也帶來一輪新的市場驅(qū)動(dòng)。因此，有必要在闡明精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史沿革、探討裝備技術(shù)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的相互作用的同時(shí)，明確裝備技術(shù)實(shí)現(xiàn)的基本路徑，研究相關(guān)對(duì)策，以便更好的創(chuàng)新發(fā)展、合理配置、有效利用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)裝備技術(shù)，精準(zhǔn)服務(wù)于我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

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Technology driven medical model transformation and precision medicine/

MIAO Shen, CUI Ze-shi, WANG Fei, et al// China Medical Equipment,2017,14(2):138-142.

Precision medicine as a new strategy of prevention and treatment diseases, is driven by the advanced science of technology equipment involved multi-biological technique (genomics, proteomics, metabolomics, etc.), cytological analysis, precision medical imaging, precision treatment, mobile health technology, big data and its analysis tools. From the analysis of technical economics, precision medicine to change the traditional medical model, promote medicine entered a new milestone, for the human understanding of disease, disease prevention and treatment of diseases brought the gospel at the same time, also brings us a new round of market driven. Therefore, the basic path and clear technology to achieve the necessary equipment in the interaction of equipment technology and medicine development history, clarify the precise medical development, innovation and development, in order to better the reasonable allocation and effective utilization of equipment and technology, precise service to the development of medicine in china.

Precision medicine; Medicine mode; Precision medical equipment technology; Genomics; Proteomics; Medical imaging; Health big data

1672-8270(2017)02-0138-05

R197.3

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.02.041

2016-10-27

遼寧省教育廳項(xiàng)目(遼教發(fā)[2014]108)“生命科學(xué)(醫(yī)藥工)綜合實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)平臺(tái)”；沈陽市科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目(F12-264-4-01)“分子細(xì)胞計(jì)量學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)數(shù)字資源共享服務(wù)平臺(tái)”、(F11-241-00)“沈陽市生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)”

△共同第一作者：崔澤實(shí)

①中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 遼寧 沈陽 110122

②中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 遼寧 沈陽 110001

③中國醫(yī)科大學(xué)財(cái)務(wù)處 遼寧 沈陽 110122

*通訊作者 wangfei@cmu.edu.cn；minjiewei@hotmail.com

苗參,女,(1982- ),碩士，講師。中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，研究方向：醫(yī)學(xué)技術(shù)評(píng)估。