徐妍　韓志君　沈蘭鳳　繆建華

[摘要] 目的 探討血清D-二聚體、CA-199、CA-125、CA-724和CEA在慢性胰腺炎和胰腺癌鑒別診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法 方便選取無(wú)錫市第二人民醫(yī)院2012年1月—2015年12月收治的胰腺癌患者30例、慢性胰腺炎患者30例，分別作為胰腺癌組和慢性胰腺炎組并檢測(cè)D-二聚體、CA-199、CA-125、CA-724及CEA 5個(gè)觀察指標(biāo)。兩組分別使用免疫比濁法進(jìn)行血漿D-二聚體檢測(cè)以及使用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行4個(gè)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。 結(jié)果 胰腺癌組D-二聚體值（1.67±0.26）、CA-199值（462.1±126.5）、CA-125值（330.7±133.2）、CA724值（16.4±10.52）和CEA值（31.84±12.39）；慢性胰腺炎組D-二聚體值（0.22±0.04）、CA-199值（83.69±33.36）、CA-125值（15.97±2.78）、CA724值（9.54±7.68）和CEA值（4.44±0.76）。其中D-二聚體、CA-199、CA-125及CEA檢測(cè)值在胰腺癌組顯著高于在慢性胰腺炎組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另外，D-二聚體在兩組比較中敏感性和特異性分別為60.0%和96.7%；CA-199敏感性及特異性分別是66.7%和70.0%；CA-125的敏感性和特異性分別是63.3%和86.7%；CEA的敏感性和特異性分別是33.3%和90.0%，其中D-二聚體、CA-199、CA-125個(gè)指標(biāo)在兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 D-二聚體、CA-199和CA-125在鑒別慢性胰腺炎和胰腺癌具有較好應(yīng)用價(jià)值，總體來(lái)說(shuō)綜合敏感性和特異性的檢測(cè)結(jié)果，D-二聚體指標(biāo)在鑒別診斷應(yīng)用方面優(yōu)于CA-199和CA-125。

[關(guān)鍵詞] D-二聚體；腫瘤標(biāo)志物；胰腺癌；慢性胰腺炎

[中圖分類號(hào)] R246.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2016）11（c）-0004-03

[Abstract] Objective To explore clinical value of D-dimer，CA-199，CA-125，CA-724 and CEA for differential diagnosis of pancreatic cancer （PC） and chronic pancreatitis（CP）. Methods Convenient selection 30 patients with pancreatic cancer and 30 patients with chronic pancreatitis from January 2012 to December 2015 were enrolled to PC group and CP group respectively and the sserum level of D-dimer，CA-199，CA-125，CA-724 and CEA were tested in this retrospective analysis. The serum level of D-dimer was detected by immunoturbidimetry and the serum level of four tumor markers was detected by chemiluminescence. Results Level of D-dimer，CA-199，CA-125，CA-724 and CEA in CP group are （0.22±0.04）， （83.69±33.36），（15.97±2.78），（9.54±7.68） and （4.44±0.76）， respectively while in PC group are （1.67±0.26）， （462.1±126.5）， （330.7±133.2）， 16.4±10.52） and （31.84±12.39）， respectively. The level of D-dimer，CA-199，CA-125 and CEA are significantly higher in PC group than those in CP group（P<0.05）.Sensitivity and specificity of D-Dimer are 60.0% and 96.7% in PC versus CP group， while sensitivity and specificity of CA-199 are 66.7% and 70.0%； CA-125 63.3% and 86.7%； 33.3% and 90.0% for CEA. The sensitivity and specificity difference are significant in D-dimer， CA-199 and CA-125 between the two groups （P<0.05）. Conclusion In differential diagnosis for pancreatic cancer and chronic pancreatitis，serum level of D-dimer and CA-199， CA-125 have shown promising value. Generally speaking， combined with both sensitivity and specificity test D-dimer is more applicable than the tumor markers.

[Key words] D-dimer；Tumor marker；Pancreatic cancer；Chronic pancreatitis

在世界范圍胰腺癌是死亡率排第四位的惡性腫瘤[1]。胰腺癌的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子主要包括肥胖、吸煙、慢性胰腺炎、遺傳性胰腺炎、高脂飲食和糖尿病[2-4]。慢性胰腺炎是胰腺慢性不可逆的進(jìn)展性炎癥性疾病。慢性胰腺炎多因胰腺組織纖維化而最終導(dǎo)致胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能的不足的表現(xiàn)。酗酒是慢性胰腺炎的主要病因，其他病因還包括膽道疾病、高脂血癥、高鈣血癥、自身免疫性疾病、胰腺先天性異常及胰腺外傷或手術(shù)、急性胰腺炎導(dǎo)致胰管狹窄等。有報(bào)道[3]指出慢性胰腺炎病人發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的20倍。而慢性胰腺炎的患者中20%～30%的病人可發(fā)生胰腺腫塊[5]。胰腺癌與慢性胰腺炎在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)上往往有重疊，因此胰腺癌與慢性胰腺炎的鑒別診斷仍具有挑戰(zhàn)性，尤其是患者胰腺有腫塊表現(xiàn)的，而這些腫塊可能是良性的（炎性）或惡性的。5%～10%的病人被診斷為胰腺癌而行手術(shù)的病人最終明確診斷為慢性胰腺炎[6]。因此，為了避免炎性的胰腺腫物不必要的手術(shù)以及避免不必要的有創(chuàng)檢查以鑒別兩者對(duì)日常臨床工作更具實(shí)際意義。該研究旨在探討通過(guò)臨床常用的檢驗(yàn)指標(biāo)的回顧性對(duì)比研究找到胰腺癌與慢性胰腺炎的鑒別診斷指標(biāo)。該研究根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)篩選了該院2012年1月—2015年12月慢性胰腺癌病例30例及慢性胰腺炎病例30例作為回顧性研究對(duì)象。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取無(wú)錫市第二人民醫(yī)院收治的經(jīng)影像學(xué)和/或病理確診的慢性胰腺炎患者30例，其中男20例，女10例，年齡44～84歲，中位年齡 （60±11.75）歲；胰腺癌患者30例，其中男16例，女例14例，年齡53～90歲，中位年齡 （72±9.16）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：該院胰腺癌患者均為經(jīng)過(guò)病理診斷或細(xì)胞學(xué)檢查確診，其中胰頭癌20例，胰體癌8例，胰尾癌2例。慢性胰腺炎排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性胰腺炎急性發(fā)作或合并其他急性感染；②肝腎功能不全者，或有阻塞性黃疸性疾??；③血栓栓塞性疾病；④近期服用過(guò)糖皮質(zhì)激素等；⑤半年內(nèi)曾接受過(guò)抗凝治療。胰腺癌排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有感染、肝炎、冠心病、深靜脈血栓栓塞癥及腦梗死等疾病；②近期服用過(guò)糖皮質(zhì)激素等；③6個(gè)月內(nèi)曾接受過(guò)抗凝治療；④已接受過(guò)任何抗腫瘤治療的。

1.2 檢測(cè)方法

所有的受檢者均于清晨空腹抽取靜脈血，D-二聚體檢測(cè)使用免疫比濁法，CA-724使用電化學(xué)發(fā)光法，其余使用磁性微粒化學(xué)發(fā)光法。

1.3 結(jié)果判定

陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：分別以 D-dimer>0.50 mg/L；CEA>10 ng/mL；CA-l99>34 U/mL；CA-125>35 U/mL；CA-724>6.9 U/mL為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

用GraphPad Prism Version 5.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示。計(jì)量資料的比較采用Student t檢驗(yàn)，F(xiàn)檢驗(yàn)為方差齊性檢驗(yàn)，Welch檢驗(yàn)作為非參數(shù)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料使用Chi-square檢驗(yàn)/Fishers Exact檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

該研究入組的慢性胰腺炎患者及胰腺癌患者分別30例和30例。慢性胰腺炎患者年中位年齡（60±11.75）歲，而胰腺癌患者中位年齡中位年齡 （72±9.16）歲，胰腺癌患者的年齡較慢性胰腺炎患者年長(zhǎng)超過(guò)10歲，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t=3.097，P<0.05。提示在該實(shí)驗(yàn)中胰腺癌患者的發(fā)病年齡較慢性胰腺炎患者的年齡要更年長(zhǎng)。總體來(lái)說(shuō)臨床表現(xiàn)方面上腹部疼痛無(wú)論在慢性胰腺炎還是胰腺癌的發(fā)生率均較高，分別達(dá)到53.3%和60%，而在胰腺癌中黃疸發(fā)生率最高達(dá)到66.7%。合并癥中糖尿病或糖耐量異常的情況在慢性胰腺炎和胰腺癌中發(fā)生率均超過(guò)一半以上。

2.2 D-二聚體及其他腫瘤標(biāo)志物水平在兩組的比較

D-二聚體與其他各項(xiàng)腫瘤指標(biāo)在慢性胰腺炎及胰腺癌的水平情況見(jiàn)表1。其中D-二聚體、CA-199、CA-125和CEA在兩組的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。CA-724在兩組的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

2.3 D-二聚體及其他腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的敏感性及特異性

D-二聚體與其他各項(xiàng)腫瘤指標(biāo)在慢性胰腺炎及胰腺癌檢測(cè)的敏感性及特異性見(jiàn)表2。敏感性檢測(cè)方面CA-199最高達(dá)66.7%，而特異性方面D-二聚體最高達(dá)96.7%。雖然CEA的特異性也達(dá)到90.0%，但其敏感性只有33.3%。因此綜合敏感性和特異性的綜合情況，D-二聚體是這4個(gè)檢驗(yàn)指標(biāo)中最優(yōu)的選擇。該4項(xiàng)指標(biāo)在慢性胰腺炎和胰腺癌的敏感性和特異性檢測(cè)中D-二聚體、CA-199和CA-125兩組的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；而CEA在兩組的敏感性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

3 討論

慢性胰腺炎是胰腺慢性不可逆的進(jìn)展性炎性疾病。診斷慢性胰腺炎本身就相當(dāng)棘手。組織學(xué)檢查是定性診斷慢性胰腺炎的根本標(biāo)準(zhǔn)，主要表現(xiàn)為胰腺腺泡萎縮，有彌漫性纖維化或鈣化；胰管有多發(fā)性狹窄和囊性擴(kuò)張，管內(nèi)有結(jié)石或鈣化；胰管梗阻發(fā)生局灶性水腫、炎癥和壞死，也可合并假性囊腫；胰島也可萎縮。但由于胰腺組織標(biāo)本在活體獲得困難，細(xì)針穿刺存在胰瘺等并發(fā)癥且操作者的技術(shù)水平直接影響穿刺結(jié)果，目前臨床手術(shù)前較少應(yīng)用到此標(biāo)準(zhǔn)。因此慢性胰腺炎的診斷目前主要依賴影像學(xué)的典型表現(xiàn)，如缺乏典型影像學(xué)表現(xiàn)還需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、血尿胰酶活性、胰腺外分泌功能，并排除其他可能的胰腺疾病包括胰腺癌、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液瘤（IPMN）等。臨床上慢性胰腺炎和胰腺癌更難鑒別，特別是假腫瘤性胰腺炎呈現(xiàn)一局灶性非鈣化包塊，很像腫瘤。我們就希望能夠有一些血液學(xué)指標(biāo)可以簡(jiǎn)單快速的提供鑒別診斷的依據(jù)。

CA-199是一非常常用的診斷胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物而且對(duì)于手術(shù)后的疾病復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)有重要價(jià)值。然而，這個(gè)標(biāo)志物在診斷上還有很多不足。比如CA-199在腫塊還很局限的胰腺癌病人可以表現(xiàn)正常水平，因此對(duì)胰腺癌的早期診斷的有效性降低。另外，高水平的CA-199可發(fā)生在慢性胰腺炎和致黃疸的非惡性疾病[7]。而早期可切除胰腺癌同時(shí)合并慢性胰腺炎診斷就難上加難[8]。2015年的一篇薈萃分析結(jié)果認(rèn)為CA-199的升高對(duì)鑒別診斷胰腺癌和慢性胰腺炎存在不足，但是它的升高可以增加醫(yī)務(wù)人員對(duì)胰腺惡性腫瘤高度懷疑并通過(guò)其他臨床信息以提高診斷的正確性[9]。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)與活化因子X(jué)III交聯(lián)后經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異的降解產(chǎn)物，是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物之一。腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成都與繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)有關(guān)。該回顧性研究通過(guò)檢測(cè)D-二聚體和一些腫瘤指標(biāo)對(duì)胰腺癌和慢性胰腺炎的鑒別診斷價(jià)值進(jìn)行初步評(píng)估，以期找到一種簡(jiǎn)便有效的診斷指標(biāo)豐富除影像學(xué)診斷、CA-199以外的指標(biāo)來(lái)增加診斷的準(zhǔn)確性。該研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體、CA-199、CA-125、CEA在胰腺癌的檢測(cè)值較慢性胰腺炎的檢測(cè)值分別升高了約6.6倍、4.5倍、19.7倍和6倍。通過(guò)敏感性和特異性檢測(cè)比較了上述四個(gè)指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值。發(fā)現(xiàn)D-二聚體敏感性達(dá)到60.0%，雖然略低于CA-199的66.7%和CA-125的63.3%，但其特異性達(dá)到96.7%明顯高于CA-199的70.0%和CA-125的86.7%。綜合敏感性和特異性分析，D-二聚體的選擇優(yōu)于CA-199和CA-125。在王慧霞[10]有關(guān)聯(lián)合檢測(cè)D-二聚體、CEA和CA-199在胰腺癌診斷價(jià)值一文中，D-二聚體的敏感性特異性分別是55.2%和82.5%；CA-199的敏感性和特異性分別是77.6%和70.0%。

該研究?jī)?nèi)容只針對(duì)慢性胰腺炎和胰腺癌，而王慧霞的研究還入組了除慢性胰腺炎的其他良性胰腺疾病。當(dāng)然，該文的研究還有待進(jìn)一步增加樣本量、慢性胰腺炎的亞分類以獲取更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Siegel R， Naishadham D， Jemal A. Cancer statistics， 2012[J].CA Cancer J Clin，2012，62（1）： 10-29.

[2] Maisonneuve P， Lowenfels AB. Epidemiology of pancreaticcancer： an update[J].Dig Dis，2010，28（4-5）： 645-656.

[3] Krejs GJ. Pancreatic cancer： epidemiology and risk factor[J].Dig Dis，2010，28（2）： 355-358.

[4] Herszenyi L， Tulassay Z. Epidemiology of gastrointestinal andliver tumors[J].Eur Rev Med PharmacolSci，2010，14（4）： 249-258.

[5] Bedi M， Gandhi G， Jacob G， et al. CA 19-9 to differentiate benign and malignant masses inchronic pancreatitis： is there any benefit Indian[J]. Gastroenterol，2009，28（1）： 24-27.

[6] Taylor B. Carcinoma of the head of the pancreas versus chronicpancreatitis： diagnostic dilemma with significant consequences[J].World J Surg，2003，27（11）：1249-1257

[7] Zhang S， Wang YM， Sun CD， et al. Clinical value ofserum CA19-9 levels in evaluating resectability of pancreaticcarcinoma[J].World J Gastroenterol，2008，14（23）： 3750-3753.

[8] Agarwal B， Correa AM， Ho L. Survival in pancreatic carcinomabased on tumor size[J].Pancreas，2008，36（1）： e15-e20

[9] Su SB， Qin SY， Chen W，et al.Carbohydrate antigen 19-9 for differential diagnosis ofpancreatic carcinoma and chronic pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2015，21（14）：4323-4333.

[10] 王慧霞. D一二聚體、癌胚抗原、糖類抗原199聯(lián)合檢測(cè)在胰腺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2014，27（4）：330-332.

（收稿日期：2016-08-21）