丁志欽 舒 錦 金 立 李錦偉

(上海市同仁醫(yī)院老年科，上海 200336)

米氮平與匹維溴胺聯(lián)用治療老年腹瀉型腸易激綜合征的臨床療效及其機制

丁志欽 舒 錦 金 立 李錦偉

(上海市同仁醫(yī)院老年科，上海 200336)

目的 觀察米氮平與匹維溴胺聯(lián)用治療老年腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的臨床療效及其作用機制。方法 選擇2015年4月至2016年4月66例老年IBS-D患者，隨機分兩組各33例，其中對照組僅應用匹維溴胺單一治療，治療組應用米氮平聯(lián)合匹維溴胺治療，于治療前后采用焦慮自評量表(SAS)和抑郁自評量表(SDS)評價患者的焦慮憂郁情況，并對腹痛、腹瀉評分進行評價，同時治療前后患者均采用放射免疫法檢測神經肽Y水平(NPY)。結果 66例中僅7例無焦慮、抑郁癥狀，18例(27.3%)輕度焦慮，11例(16.7%)中度焦慮，15例(22.7%)輕度抑郁，15例(22.7%)中度抑郁。治療后兩組SAS、SDS評分和腹痛、腹瀉評分均明顯下降，且治療組下降更明顯(P<0.05)；兩組治療后NPY水平明顯升高，且治療組升高更明顯(P<0.05)。結論 IBS-D患者存在一定程度的焦慮憂郁癥狀，米氮平與匹維溴胺聯(lián)合治療能有效改善患者腹痛、腹瀉情況及焦慮憂郁癥狀，療效顯著，可能與上調NPY有關。

米氮平；匹維溴胺；腹瀉型腸易激綜合征

腸易激綜合征(IBS)典型癥狀為腹痛、腹脹〔1〕。在IBS患者中幾乎40%～60%者伴有抑郁和(或)焦慮癥狀，而抑郁的程度與血漿神經肽Y(NPY)水平具有一定的關系〔2〕。腹瀉型IBS(IBS-D)是按照糞便性狀劃分的一種IBS，臨床常采用米氮平、匹維溴銨等藥物治療。米氮平主要用于治療各種抑郁癥，是中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，可以增強腎上腺素能的神經傳導〔3〕；匹維溴銨是一種對胃腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥〔4〕，通過阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細胞，防止肌肉過度收縮而達到解痙作用，能消除腸平滑肌的高反應性，并增加腸道蠕動能力。本文旨在探討米氮平與匹維溴胺聯(lián)用治療老年IBS-D的臨床療效及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年4月至2016年4月66例老年IBS-D患者，其中男32例，女34例，年齡60～75〔平均(70.4±4.1)〕歲，平均病程(2.5±1.1)年。按照隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組各33例，治療組男18例，女15例，年齡(71.4±3.8)歲，病程(2.4±0.9)年；對照組男14例，女19例，年齡(70.8±2.4)歲，病程(2.3±1.3)年。入選標準：①符合功能性胃腸病羅馬Ⅲ亞型分類診斷標準〔5〕；②年齡≥60歲；③無腸道寄生蟲病，且非細菌性感染性腹瀉；④無腸道器質性疾病，無嚴重全身性疾??；⑤入組前15 d內未接受或停止其他可能影響本研究結果的一切治療；⑥符合倫理道德，知情同意。排除標準：①患有其他嚴重胃腸道疾??；②對本次使用藥物產生不良反應或過敏者；③不依存、不配合或拒絕參加實驗。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組僅應用匹維溴胺(Abbott Products SAS，注冊證號 H20120127)單一治療：3次/d，50 mg/次；治療組應用米氮平(N.V.Organon，國藥準字J20150132)與匹維溴胺聯(lián)合治療：米氮平1次/d，15 mg/次，匹維溴胺同對照組。兩組均治療4 w。治療前后采用放射免疫法檢測NPY：抽取靜脈血2 ml收集于特殊試管中(內含40 μl抑肽酶與30 μl 的10% EDTA二鈉)，離心處理分離血漿，-20℃保存待用，檢測時嚴格遵照試劑盒說明。于治療前后采用焦慮自評量表(SAS)〔6〕和抑郁自評量表(SDS)〔7〕對所有患者的心理癥狀進行測評，并對患者腹痛、腹瀉癥狀進行評價。

1.3 療效判定標準 ①腹痛、腹瀉癥狀評分標準〔8〕：按無癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀但不影響工作、癥狀嚴重且影響工作分為0度、1度、2度、3度，分別賦值 0、1、2、3分。②腹瀉癥狀評分標準：每日大便 1～2次為0分，3～4次為1分，5～6次為2分，≥7次為3分。SAS和SDS評分標準：SAS包括20個條目，采用4級評分標準，標準分為將20個項目得分相加，乘以1.25以后取整數(shù)部分得出，50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，70分以上為重度焦慮。SDS含有20個項目，分為4級評分(同SAS)，標準分53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，>72分為重度抑郁。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS13.0軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 兩組治療前后SAS、SDS評分和腹痛、腹瀉評分比較 66例中僅7例無焦慮、抑郁癥狀，18例(27.3%)輕度焦慮，11例(16.7%)中度焦慮，15例(22.7%)輕度抑郁，15例(22.7%)中度抑郁。治療前SAS、SDS評分和腹痛、腹渲評分組間無統(tǒng)計學差異(P>0.05),治療后兩組均明顯下降，且治療組下降更明顯(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后SAS、SDS評分和腹痛、腹瀉評分比較，分,n=33)

與治療前比較：1)P<0.05

2.2 兩組治療前后NPY水平比較 治療前治療組和對照組NPY水平〔(40.3±9.2)ng/L、(41.1±7.3)ng/L〕無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后〔(51.5±12.4)ng/L、(45.1±10.9)ng/L〕明顯升高，且治療組升高更明顯(P<0.05)。

3 討 論

目前對于IBS的病因與發(fā)病機制仍處于探索階段，主要集中在遺傳、基因、與5羥色胺(5-HT)、絲氨酸蛋白酶類等水平密切相關，但是具體機制臨床上還不是很明確，也缺乏特效的治療方法。IBS被認為是一種胃腸動力性疾病，而隨著研究的不斷加深，發(fā)現(xiàn)IBS患者的內臟通常處于高度敏感狀態(tài)〔9〕。研究發(fā)現(xiàn)腸道交感神經叢與中樞神經系統(tǒng)中的NPY在邊緣系統(tǒng)中參與整合，同時還對腸道運動及分泌產生了抑制，這很可能與腸道動力異常及相關癥狀有關〔10〕。

匹維溴銨是胃腸道鈣通道拮抗劑，既可以緩解胃腸道痙攣，又可以增強腸道的蠕動功能，對于腹瀉與便秘均起作用，且無明顯副作用，但單用的療效并不十分理想。目前臨床上對于IBS治療藥物效果均不是很明顯，具有一定副作用，本研究說明米氮平與匹維溴胺治療IBS具有明顯優(yōu)勢，可以改善患者臨床癥狀體征，減輕患者疾病帶來的痛苦，提高患者生活質量等。研究〔11〕發(fā)現(xiàn)米氮平可特異性阻斷5-HT3受體與5-HT2受體，但不會阻斷5-HT4受體對胃腸道動力、分泌及內臟敏感性的調節(jié)。尤其是5-HT3受體，刺激后會釋放出5-HT，不僅會促進神經介導的運動與分泌，而且還會導致內臟痛覺。此外，米氮平還可對突觸前α2-受體拮抗劑進行阻斷，從而使腎上腺素能的神經傳導增強。

本研究結果說明匹維溴銨與米氮平聯(lián)合治療患者NPY水平升高，推測米氮平可能是通過提高NPY水平，增加對腸道異常運動的抑制，并從中樞發(fā)揮對應激的拮抗作用，同時發(fā)揮出類似于5-HT3受體拮抗劑的作用來改善IBS-D患者的腹痛、腹瀉癥狀，NPY是由36個氨基酸殘基組成的多肽，廣泛分布于哺乳動物中樞和外周神經系統(tǒng)，是含量最豐富的神經肽之一，NPY有抗焦慮抗癲癇功能，并且具有抑制生殖、抑制肌肉興奮、抑制交感興奮的作用，導致人體的血壓、心率、代謝下降，它還能夠促進食欲，并因此成為節(jié)食藥物的靶點。但是，外周的NPY具有正向的刺激作用，它和糖皮質激素以及兒茶酚胺共同增強應激反應。

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2 凌萌智.匹維溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2015;24(2):167-9.

3 Spiegel DR,Kolb R.Treatment of irritable bowel syndrome with comorbid anxiety symptoms with mirtazapine〔J〕.Clin Neuropharmacol,2011;34(1):36-8.

4 龐念德,李曉云,屈燕明,等.匹維溴胺聯(lián)合米氮平治療腸易激綜合征及其對神經肽Y水平的影響〔J〕.海南醫(yī)學,2014;25(23):3458-60.

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6 Kocak E,Akbal E,K?klü S,etal.The colonic tissue levels of TLR2,TLR4 and nitric oxide in patients with irritable bowel syndrome〔J〕.Intern Med,2016;55(9):1043-8.

7 Foxx-Orenstein AE.New and emerging therapies for the treatment of irritable bowel syndrome:an update for gastroenterologists〔J〕.Therap Adv Gastroenterol,2016;9(3):354-75.

8 張 艇,邵 亮,王 慧,等.麗珠腸樂聯(lián)合匹維溴胺治療腹瀉型腸易激綜合征療效觀察〔J〕.安徽醫(yī)學,2010;31(6):657-8.

9 Kane JS,Ford AC.Rifaximin for the treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome〔J〕.Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2016;10(4):431-42.

10 Xu XJ,Liu L,Yao SK.Nerve growth factor and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D):a potential therapeutic target〔J〕?J Zhejiang Univ Sci B,2016;17(1):1-9.

11 Chen C,Lu M,Pan Q,etal.Berberine Improves Intestinal Motility and Visceral Pain in the Mouse Models Mimicking Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome (IBS-D) Symptoms in an Opioid-Receptor Dependent Manner〔J〕.PLoS One,2015;10(12):e0145556.

〔2016-06-22修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

上海市衛(wèi)生局科研立項課題(No.20134321)

李錦偉(1978-)，男 ，主治醫(yī)師，主要從事腸易激綜合征的診治研究。

丁志欽(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腸易激綜合征的診治研究。

R574

A

1005-9202(2017)03-0662-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.062