高春嶺 譚 華 徐 磊 劉玉潔

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，四川 瀘州 646000)

急性缺血性腦卒中后抑郁患者相關癥狀與血清白細胞介素-1水平的關系

高春嶺 譚 華 徐 磊 劉玉潔

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，四川 瀘州 646000)

目的 探討血清白細胞介素(IL)-1水平與急性缺血性腦卒中(ACI)后抑郁(PSD)的相關性。方法 選取ACI患者108例，發(fā)病第14天根據(jù)漢密爾頓抑郁(HAMD-17)量表分為PSD組和非PSD組，采用美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)臨床患者訪談版(SCID-P)進行抑郁相關癥狀的評估。用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-1水平。比較各組血清IL-1水平；分析血清IL-1水平與HAMD總分、心理因子分、軀體因子分是否有相關性；評估血清IL-1水平與抑郁相關臨床癥狀的關系。結果 108例患者中PSD患者45例，其中輕度17例，中度19例，重度9例；PSD組血清IL-1水平明顯高于非PSD組(P<0.01)；不同程度抑郁患者血清IL-1水平的比較，隨著抑郁程度加重，血清IL-1水平亦隨之增加(P<0.05)；ACI患者血清IL-1水平與HAMD總分、HAMD心理子分數(shù)、HAMD軀體子分數(shù)呈正相關(r分別為0.869、0872、0.769)；ACI患者抑郁相關癥狀中體重或食欲變化、睡眠障礙、失去興趣或愉悅感比無這些癥狀的患者的IL-1水平更高(P<0.01)。結論 血清IL-1水平與PSD存在明顯的相關性，且隨著患者抑郁程度的增加，其水平也增加；有體重或食欲的變化、睡眠障礙、失去興趣或愉悅感的患者比沒有這些癥狀的患者有更高的IL-1水平，給予必要的臨床干預可能會降低這些癥狀的發(fā)生。

急性缺血性腦卒中；腦卒中后抑郁；白細胞介素(IL)-1

腦卒中后抑郁(PSD)對病人的影響是多方面的，可直接加重認知功能損害、妨礙日?；顒雍涂祻湾憻?，影響患者預后。目前PSD的發(fā)病機制不詳，近年研究顯示PSD和炎癥過程密切相關〔1～3〕，細胞因子被認為在情緒及其他神經(jīng)精神疾病的發(fā)病過程中有著重要的作用〔4～6〕，血清白細胞介素(IL)-1水平與PSD及其相關臨床癥狀的關系還不是很清楚，國內目前尚未見相關報道。本文探討血清IL-1水平與PSD及其相關臨床癥狀的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2014年2月在瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科住院的急性缺血性腦卒中(ACI)患者108例，根據(jù)漢密爾頓抑郁(HAMD)量表分為PSD組(45例)和非PSD組(63例)。該研究獲得瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會同意，所有入選患者均簽署知情同意書，并符合以下納入及排除標準。納入標準：①發(fā)病14 d以內，符合1995年中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管病學術會議修訂的腦血管病診斷標準中關于ACI的診斷，并經(jīng)過頭顱CT或MRI檢查確診；②意識清楚，能配合相關量表的檢查；③美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分≤8分；排除標準：①失語及肢體癱瘓嚴重的患者；②既往有抑郁、焦慮等精神疾病病史；③帕金森病史、癡呆病史；④心、肺、腎等嚴重疾病患者；⑤不能完成頭顱CT或MRI檢查者；⑥不同意參加此研究的患者；⑦急性感染、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷、惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 血液的采集和儲存 符合要求的ACI患者于發(fā)病第14天采集肘正中靜脈血3 ml，1 500 r/min，離心20 min，儲存于-80℃冰箱中保存，批量檢測。用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血清IL-1水平。

1.2.2 臨床資料和各項量表評定 對入選病人在發(fā)病第14天由兩名經(jīng)過培訓的神經(jīng)內科醫(yī)生進行評估。HAMD-17項抑郁量表評分：<7分為正常，7～16分為輕度抑郁，17～23分為中度抑郁，>24分為重度抑郁。根據(jù)HAMD-17項量表分為心理子分數(shù)(包括抑郁情緒、畏罪感、自殺、工作和興趣精神性焦慮、自知力7項)、軀體子分數(shù)(包括入睡困難、早醒、睡眠不深、遲緩 、激越、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕11項)和總的分數(shù)。根據(jù)DSM-Ⅳ采用 SCID-P的9個核心癥狀:①抑郁心境；②失去興趣或愉悅感；③體重和食欲的變化；④失眠或睡眠過多；⑤精神運動性激越或遲滯；⑥疲倦或精力缺失；⑦無價值感；⑧注意力下降；⑨反復想到死或者自殺觀念。對ACI患者發(fā)病開始后14 d的情況進行評估后，分為有癥狀組和無癥狀組。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進行t檢驗，方差分析，χ2檢驗，Pearson相關分析。

2 結 果

2.1 PSD組與非PSD組患者血清IL-1水平以及一般情況比較 兩組間年齡、性別、患糖尿病、高血壓、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而PSD組血清IL-1水平高于非PSD組(P<0.01)。見表1。

2.2 PSD組抑郁嚴重程度和血清IL-1水平比較 中度抑郁組血清IL-1水平高于輕度抑郁組〔(27.18±2.76)vs (24.90±2.35)pg/ml,P<0.05〕，重度抑郁組血清IL-1〔(29.60±3.64)pg/ml〕高于輕度、中度抑郁組(P<0.05)。

2.3 ACI患者血清IL-1水平與HAMD-17量表相關性 ACI患者血清IL-1與HAMD17項量表總分、軀體因子分、心理子分數(shù)的存在正相關(r=0.869，P=0.000；r=0.872,P=0.000;r=0.769,P=0.02)。

2.4 有或無抑郁相關癥狀ACI者血清IL-1水平比較 有失去興趣或愉悅感、體重和食欲的變化、失眠或睡眠過多的患者，比沒有這些癥狀的患者有更高的血清IL-1水平(P<0.01)。見表2。

表1 PSD組和非PSD組一般情況比較

表2 有無抑郁癥相關癥狀ACI者IL-1水平比較

3 討 論

PSD是腦卒中后表現(xiàn)出來的以抑郁心境為主要表現(xiàn)的情感障礙性疾病，其在腦卒中后發(fā)病率高，嚴重影響腦卒中后患者的康復，及時正確地處理，可明顯改善原發(fā)疾病的轉歸及預后〔7，8〕。但目前其發(fā)病機制不詳，近年來炎性細胞因子在抑郁的發(fā)病過程中的作用被重視，其和抑郁相關最直接的證據(jù)是臨床上用前炎性細胞因子治療癌癥患者時，30%～45%的癌癥患者出現(xiàn)抑郁癥狀〔9〕。

血清IL-1是體內的一種重要的前炎癥因子，正常情況下它由小膠質細胞、星形細胞、內皮細胞合成，腦內只有少量的IL-1表達，在應激狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質細胞和某些神經(jīng)元可釋放和合成IL-1，可能對神經(jīng)內分泌和神經(jīng)精神活動產(chǎn)生影響〔10〕。本研究顯示PSD患者血清IL-1水平明顯高于非抑郁患者，且隨抑郁程度的增加，血清IL-1水平也隨著升高，與相關研究一致〔11，12〕。神經(jīng)遞質異常目前是比較公認的抑郁發(fā)病機制。去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元主要位于腦干，其神經(jīng)軸突通過丘腦和基底節(jié)向上到達額葉皮質。缺血性病變可能中斷向上含有神經(jīng)生物遞質的軸突，并且引起未損傷的軸突樹的NE和5-HT合成減少，從而導致抑郁的發(fā)生。當腦缺血再灌注發(fā)生后血清IL-1表達增加，IL-1能引起5-HT受體的密度減低，從而引起5-HT功能的改變，同時IL-1作用于腦內5-HT系統(tǒng)，能激活吲哚胺2，3二氧化酶，使5-HT的前體色氨酸耗竭，使合成5-HT的原料減少，導致腦內突觸間隙的5-HT濃度降低。IL-1水平越高，5-HT合成越少，而且其受體濃度減低更明顯，抑郁程度就越嚴重〔13，14〕。

PSD的臨床表現(xiàn)主要包括三部分，即核心癥狀、心理癥狀和軀體癥狀，核心癥狀包括情緒低落、興趣缺乏和樂趣喪失，心理癥狀包括焦慮、自責自罪、精神病性癥狀，自殺觀念等，軀體癥狀可以出現(xiàn)睡眠紊亂、食欲紊亂、性功能減退及非特異性軀體癥狀。研究認為，PSD的這些臨床癥狀使患者對疾病的治療和康復失去信心，加重家庭負擔〔15〕。雖然很多研究證實PSD患者血清IL-1水平明顯升高，但其與抑郁相關癥狀的關系目前國內相關報道較少。而在動物研究中發(fā)現(xiàn)，往動物體內注入前炎癥因子后出現(xiàn)一系列的神經(jīng)心理改變，如體重減輕、嗜睡、活動減少、食欲減退等〔16〕。趙巍峰等〔17〕往大鼠室內注入外源性IL-1后大鼠出現(xiàn)自發(fā)活動明顯減少，睡眠過多。而血清增高的IL-1在癌癥病人中也被證實與體重減輕和惡病質有關〔18〕。在睡眠障礙患者中，有睡眠障礙的人比沒有睡眠障礙的健康人有更高的血清IL-1水平〔19〕。本研究顯示，血清IL-1水平與HAMD量表總分、HAMD量表心理因子分、HAMD量表軀體因子分存在直線正相關性，特別是與HAMD軀體因子分的相關性更加明顯，IL-1水平越高，抑郁相關癥狀越嚴重；在PSD相關臨床癥狀中，失去興趣或愉悅感、體重和食欲的變化、失眠或睡眠過多的急性腦梗死患者與沒有這些癥狀的患者相比，有這些癥狀的患者有更高的血清IL-1水平。一些作者推測，血清IL-1激活了下丘腦-垂體-腎上腺軸，參與了抑郁癥狀的發(fā)生以及睡眠和老年人睡眠結構的改變〔20〕。因此考慮IL-1在調節(jié)食欲、能量消耗和睡眠質量中的作用，在ACI患者中，急性增高的IL-1可能導致了這些重要軀體癥狀的發(fā)生，從而影響患者的生活質量和預后。

1 Dafer RM,Rao M，Shareef A，etal.Poststroke depression〔J〕.Topics Stroke Rehab,2008；15(1)：13-21.

2 Leonard BE.The concept of depression as a dysfunction of the immune system〔J〕.Curr Immunol Rev,2010；6(3)：205-12.

3 Müller N，Myint A，Schwarz MJ.Inflammatory biomarkers and depression〔J〕.Neurotox Res,2011；19(2)：308-18.

4 Vil N，Castillo J，Dávalos A，etal.Levels of anti-inflammatory cytokines and neurological worsening in acute ischemic stroke〔J〕.Stroke,2003；34(3)：671-5.

5 Robinson RG，Spallett AG.Poststroke depression：a review〔J〕.Can J Psychiatry,2010；55(6)：341-9.

6 Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，etal.A meta-analysis of cytokines in major depression〔J〕.Biol Psychiatry,2010；67(5)：446-57.

7 高 政,劉啟貴，江 潮.腦卒中后抑郁障礙相關因素分析〔J〕.中國臨床康復，2002;6(13)：1890-1.

8 區(qū)麗明.腦卒中病人的心理情緒評估〔J〕.中國臨床康復,2002;6(9)：1241-3.

9 Menzies H，Chochinov HM，Breitbart W，etal.Cytokines，cancer and depression：connecting the dots〔J〕.J Support Oncol，2005；3(1)：55-7.

10 van den Biggelaar AH，Gussekloo J，De Craen AJ，etal.Inflammation and interleukin-1 signaling network contribute to depressive symptoms but not cognitive decline in old age〔J〕.Exp Gerontol,2007；42(7)：693-701.

11 蔡蕭君，蘇志強.卒中后抑郁與血清白細胞介素-1B、白細胞介素-6的相關性研究〔J〕.齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2010；31(20)：3210-21.

12 Yan J，Greer JM，McCombe PA.Prolonged elevation of cytokine levels after human actue ischaemic stroke with evidence of individual variability〔J〕.J Neuroimmunol,2012；246(1-2)：78-84.

13 Westerlund A，Bj?rklund U，R?nnb?ck L，etal.Long-term nicotine treatment suppresses IL-1β release and attenuates substance P-and 5-HT-evoked Ca2+responses in astrocytes〔J〕.Neurosci Lett,2013；553：191-5.

14 Maes M，Ringel K，Kubera M,etal.In myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome，increased autoimmune activity against 5-HT is associated with immuno-inflammatory pathways and bacterial translocation〔J〕.J Affect Disord,2013；150(2)：223-30.

15 Dantzer R，Kelley KW.Twenty years of research on cytokine-induced sickness behavior〔J〕.Brain Behav Immun，2007；21(2)：153-60.

16 Kent S，Bluthé RM，Kelley KW，etal.Sickness behavior as a new target for drug development〔J〕.Trends Pharmacol Sci，1992;13(1)：24-8.

17 趙巍峰,劉少文,李瑩瑩,等.白介素-1β對大鼠自發(fā)行為的影響〔J〕.汕頭大學醫(yī)學院學報,2005;18(3)：141-3.

18 Argilés JM，Busquets S，López-Soriano FJ.Cytokines as mediators and targets for cancer cachexia〔J〕.Cancer Treat Res,2006；130：199-217.

19 Krueger JM，Rector DM，Churchill L.Sleep and cytokines〔J〕.Sleep Med Clin,2007；2(2)：161-9.

20 Kapsimalis F，Basta M，Varouchakis G，etal.Cytokines and pathological sleep〔J〕.Sleep Med,2008；9(6)：603-14.

〔2015-05-26修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

譚 華(1971-)，女，碩士，教授，碩士生導師，主要從事腦血管疾病研究。

高春嶺(1984-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腦血管疾病研究。

R749.2

A

1005-9202(2017)03-0625-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.044