張海博，王宇

(陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，

陜西中醫(yī)藥大學醫(yī)學科研實驗中心，陜西咸陽712046)

非酒精性脂肪肝的現代研究進展

張海博，王宇

(陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，

陜西中醫(yī)藥大學醫(yī)學科研實驗中心，陜西咸陽712046)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)又被稱為非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver)，是一種多病因引起的以肝臟細胞內脂類物質異常蓄積為主要特征的臨床病理綜合征。近年來，隨著人們生活水平的提高，其發(fā)病率也逐年升高。因此，NAFLD逐漸受到人們的重視。本文就NAFLD在流行病學特點、發(fā)病機制、臨床治療中的研究進展進行綜述。

非酒精性脂肪肝；流行病學特點；發(fā)病機制；臨床治療

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是多病因引起的脂類物質在肝組織異常蓄積，病變以肝細胞彌漫性氣泡樣脂肪變、甘油三酯蓄積(肝細胞脂質超過肝濕重的5%或5%以上)為主要特征。NAFLD作為一種嚴重威脅健康的疾病，不僅影響肝膽系統正常功能，還與血液系統疾病、動脈粥樣硬化、高血脂癥、肥胖密切相關。隨著NAFLD患病率逐年升高及發(fā)病對象年輕化，其已成為消化、內分泌、心腦血管等多學科共同關注的醫(yī)學和社會問題[1]。

1 發(fā)病學特點

NAFLD的發(fā)病率由于研究的人群、樣本量、地區(qū)以及診斷方法不同會出現較大的差異。主要是通過病史、臨床癥狀、實驗室檢查以及超聲波檢查來綜合診斷。全球流行病學調查表明，我國非酒精性脂肪肝的發(fā)病率約為15%[2]。Ahmed等[3]在對歐美各國居民調查之后發(fā)現，NAFLD的發(fā)病率達20%以上，遠超丙型肝炎或酒精性肝病。Farrell等[4]在調查中發(fā)現亞太地區(qū)NAFLD的發(fā)病率維持在12%～24%。

我國人口眾多，且各地居民的生活方式、飲食習慣、職業(yè)以及民族均有較大差異。因此，NAFLD在各地區(qū)的發(fā)病率也不盡相同。對北京大學某年度2 848名教職工進行體檢之后，共檢出脂肪肝946例，占總體檢人數33.2%，其中男性526例，占36.6%；女性420例占29.8%[5]。尚俊芳等[6]在對3 104名煤礦工人調查之后發(fā)現，脂肪肝發(fā)病率為17.30%。韓軼群等[7]對西藏服役的189名漢族軍官進行體檢之后發(fā)現，NAFLD患者共61例且均為男性，患病率高達32.3%。男性NAFLD的發(fā)病率之所以高于女性，我們推斷與酗酒、吸煙、缺乏運動等不良生活習慣及男女體內激素水平的差異、男女對脂類物質的代謝能力不同有關。

現代研究證明，NAFLD的發(fā)生與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)密切相關，是IR在肝臟中的重要表現。同時，高脂血癥等代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)也是NAFLD發(fā)生的主要因素之一。姚耕實等[8]對上海張堰地區(qū)10 437例從業(yè)人員進行持續(xù)體檢之后發(fā)現，肪肝發(fā)病率達30%，證實與MS相關指標是NAFLD發(fā)病的危險因子[9]。李萍等[10]對2010年廣州2 394名體檢者的檢測結果進行分析，共檢出NAFLD患者433例，患病率為18.1%，其中合并MS的患者占7.44%。全國流行病調查顯示，山西省NAFLD的發(fā)病率為39.58%[11]，蚌埠市NAFLD的發(fā)病率為28.24%[12]，這些患者也伴有高膽固醇、高血脂、高血壓、高尿酸血癥，同時體重指數(body mass index，BMI)≥24、腰圍≥90[13]。

在對NAFLD的調查流行病學中還發(fā)現，肥胖(尤其是向心性肥胖)是NAFLD發(fā)生的主要危險因素。肥胖人群中NAFLD的發(fā)病率明顯高于體型正常的人。Bellentani等[14]在研究中發(fā)現，當正常組體重指數BMI<25時，患病率為16.4%，而當BMI>30時，患病率可高達75.8%，即肥胖者NAFLD的患病率是非肥胖者的4.6倍，病態(tài)肥胖者(BMI>40)則可高達96%[15]，發(fā)患者群多為45歲以上人群，而青年和兒童多以肥胖為主[16]。

NAFLD發(fā)展緩慢且危害極大。它不僅會影響到患者的肝膽系統，還與病態(tài)肥胖、高脂血癥、動脈粥樣硬化、肺部脂肪栓塞、血液系統疾病的發(fā)生有著密切的聯系。近年來隨著NAFLD發(fā)病低齡化，亟需明確NAFLD的發(fā)病機制以及治療原則。

2 發(fā)病機制

目前對于NAFLD的發(fā)病機制了解甚少，現在普遍接受的理論是Day提出的“二次打擊”假說。第一次“打擊”是指肝細胞內脂類物質過度蓄積，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)使肝內甘油三酯合成和轉運紊亂，肝臟對毒性物質、缺血、缺氧的耐受能力下降，易感性增高而造成的單純性脂肪肝。在此基礎上，氧化應激反應(oxidative stress，OS)使肝細胞發(fā)生炎癥反應，進而發(fā)生變性、壞死[17]，進一步促進肝纖維化和肝硬化的發(fā)展，即為第二次“打擊”。

2.1 首次打擊—胰島素抵抗與脂類代謝紊亂胰島素的基本作用是調節(jié)血糖、促使細胞將過多的葡萄糖轉化為糖原儲存在肝臟中；另外一個作用就是抑制脂類過多分解。過多脂類分解，血液循環(huán)中游離脂肪酸(free fatly acids，FFA)濃度升高，抑制胰島素受體活性，使胰島素與受體結合受阻。葡萄糖含量升高，脂類物質分解過多，使IR進一步加劇。游離脂肪酸含量與肝臟氧化處理能力失衡，使得脂類物質在肝細胞中沉積[18]。胰島素抵抗與脂類物質的沉積是相互影響相互促進的過程。

2.2 第二次打擊—氧化應激氧化應激(oxidative stress，OS)是指游離的原子團產生和清除失衡的一種狀態(tài)，導致氧化產物的聚集[19]，從而導致組織損傷。氧自由基作為機體內主要自由基，其存在形式主要為超氧陰離子、羥自由基(·OH)，這些自由基及其衍生物統稱為活性氧族(reactive oxygen species，ROS)。NAFLD患者由于肝內游離脂肪酸增多，線粒體β氧化增強以適應其變化，導致乙酰膽COA增多，通過三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle)產生了過多的ROS，ROS通過攻擊線粒體呼吸鏈復合物破壞線粒體結構。通過反饋調節(jié)，使脂質代謝障礙加劇，ROS含量升高。這種發(fā)生在線粒體內的氧化應激就是NAFLD發(fā)病的“第二次打擊”[19-20]。與“二次打擊”假說相關的因素如下：

2.2.1 糖類(saccharide)首次打擊中，果糖通過抑制肝細胞代謝，脂質大量合成，抑制線粒體β氧化，使甘油三酯生成引起脂肪病變[21]。在“二次打擊”中，果糖由于自身不穩(wěn)定，會促進活性氧的生成，引起肝細胞內氧化反應[22]。

2.2.2 T細胞(T-lymphocyte)在對NAFLD患者的免疫細胞進行分析時發(fā)現，T細胞產生的促炎因子與抗炎因子不足會影響脂肪肝的形成。活化的自然殺傷細胞(NK-cell)會直接損傷肝細胞[23]。

2.2.3 脂聯素(adiponectin)脂聯素是脂肪細胞釋放出的胰島素超敏化激素，由224個氨基酸殘基組成，結構與VIII、X膠原和補體q1同源，在血漿中以三聚體、六聚體和多聚體三種形式存在，對葡萄糖，脂質的代謝起著重要作用。研究表明，脂聯素與肝細胞脂類物質含量呈負相關[24]。脂聯素會促進骨骼肌脂肪酸氧化，抑制肝糖異生。通過磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶β途徑，使骨骼肌中胰島素信號分子絡氨酸磷酸化，增加骨骼肌脂肪酸氧化，使甘油三酯降低，進而改善胰島素抵抗[25]。

2.2.4 瘦素(Leptin)瘦素編碼于肥胖基因(ob基因)上，是由脂肪組織分泌的含167個氨基酸殘基組成的蛋白質類激素。在與瘦素受體(Leon/OBR)結合后，產生相應效應。瘦素的生理學功能主要是調節(jié)脂肪代謝和降低食欲，減少細胞中游離脂肪酸和甘油三酯的含量。但也有研究顯示瘦素和肝臟疾病的嚴重程度沒有關聯性[26]。

2.2.5 腫瘤壞死因子-α(tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)TNF-α是由單核-巨噬細胞合成、分泌的相對分子量為17 kDa的非糖基化蛋白，TNF-α的生理作用主要體現在使肝臟內脂質的合成增多，以及增加激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive lipase，HSL)的活性來促進脂肪動員，另一方面，TNF-α通過促進IR，使血漿中游離脂肪酸水平升高，線粒體機構和功能異常、脂肪酸β氧化超載，脂質在肝組織中沉積[27]。

2.2.6 腸功能(bowel Function)腸源性內毒素由革蘭陰性菌分泌，主要成分為脂多糖，正常情況下，內毒素通過肝臟分解排出體外，由于NAFLD患者肝功能受損，內毒素通在肝臟內未能完全分解而損傷肝細胞，導致肝細胞壞死。

2.2.7 腸道益生菌(probiotic)腸道微生態(tài)是人體中最大的微生態(tài)，棲息著大約1 014數量級的細菌，種類達1 000余種，通過與宿主的長期協同進化，已經成為人體密不可分的“后天器官”[28]。黃紅麗等[29]在分析大鼠腸道菌群與非酒精性脂肪肝的研究中發(fā)現，正常組的sobs、chao、ace等多樣性指數均明顯高于模型組，而模型組疣微菌門的比例顯著增加；在菌屬水平上，模型組乳酸桿菌屬明顯低于正常組。由此可見，腸道菌群的變化在非酒精性脂肪肝的發(fā)病中有重要的作用。

3 臨床治療

NAFLD的產生是多因素長期共同作用的結果，因此，單一的治療方法也難以取得較好的治療效果，隨著人們對該病的重視程度不斷加大，以及學界對其的研究不斷加深，在治療手段和用藥方面也日趨多樣。

3.1 藥物治療

3.1.1 抗氧化劑和保肝藥氧化應激反應(OS)作為NAFLD向NASH轉化過程中最重要因素。因此，提高抗氧化能力對保護肝細胞，延緩病情有著重要的意義。抗氧化劑分為內、外源性兩種。內源性抗氧化劑主要有過氧化氫酶、超氧化歧化酶以及谷胱甘肽抗氧化酶，還原性谷胱甘肽(glutathione，GSH)作為臨床常用的外源性抗氧化劑，由于具有較好的治療效果而得到廣泛的認可。GSH提供的活性巰基與自由基結合后，會加速自由基的代謝，減少肝組織內過氧化物的形成[30]。

3.1.2 減肥藥在肥胖人群當中，NAFLD患病是由于過多的脂類物質蓄積在機體各部位，患者可選擇減肥藥治療，如奧利司他(orlist)和西布曲明(sibutramine)，促進脂肪代謝[31]，改善NAFLD癥狀。

3.1.3 胰島素增敏劑因為非酒精性脂肪肝患者肝內存在胰島素抵抗，因此，可通過胰島素增敏劑來治療此病，胰島素增敏劑促進胰島素與其受體結合，加快外周組織對葡萄糖的攝取，改善IR。臨床常用的有鹽酸二甲雙胍類和噻唑烷類。

3.2 綜合治療NAFLD患者大多數存在不良生活方式和飲食習慣，在對生活方式和飲食習慣進行糾正之后，可通過增加運動量、減肥等多種手段，改善血脂水平，減輕NAFLD癥狀[32]。

3.3 其他治療方法在進行藥物治療和其他治療方式之后，如果患者的病情沒有得到緩解，可以考慮減肥手術進行治療，如可調節(jié)式胃捆扎術來減少患者對脂類物質的攝入，進而緩解NAFLD癥狀。

4 總結

NAFLD作為一種發(fā)病機制復雜的肝臟系統疾病，現代醫(yī)學雖對發(fā)病機制做了大量研究，但由于非酒精脂肪肝的臨床表現不僅體現在肝膽系統，還會引起其他系統的功能失調和改變，因此，使用單一藥物或多藥物聯合作用，治療效果不明顯。改善不良生活方式和飲食習慣，堅持體育運動，改善體質并保持身心舒暢對非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展有一定的預防和控制作用，對其發(fā)病機制和治療，我們也會在后續(xù)的實驗中進行研究。

[1]徐建華,石群,顧紅霞,等.2型糖尿病與非酒精性脂肪肝相關性研究[J].中華全科醫(yī)學,2014,12(7):1082-1083.

[2]Forbes S,Taylor-Robinson SD,Patel N,et al.Increased prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in European women with a history of gestational diabetes[J].Diabetologia,2011,54(3):641-647.

[3]Ahmed MH,Barakat S,Almobarak AO.Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease:has the-time come for cardiologists to be hepatologists[J].J Obes,2012,2012(48):31-35.

[4]Farrell GC,Chitturi S,Lau GK,et al.Guidelines for the assessment and management of non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region:executive summary[J].J Gastroenterol Hepatol,2007, 22(6):775-777.

[5]劉紅軍,王偉,許白樺.某高校教職工體質指數與脂肪肝的現況分析[J].中華全科醫(yī)學,2013,11(6):850-851.

[6]尚俊芳.3104例山西潞安煤礦井下工人健康狀況調查分析[J].長治醫(yī)學院學報,2016,30(3):186-188.

[7]韓軼群,馬寬軍,張利坤,等.西藏那曲駐軍軍官非酒精性脂肪肝患病率調查[J].西南國防醫(yī)藥,2012,22(10):1153-1155.

[8]梁耕實,姚冬娥.張堰鎮(zhèn)企業(yè)從業(yè)人員代謝綜合征與脂肪肝的相關性研究[J].中華全科醫(yī)學,2012,10(9):1436-1437.

[9]曹創(chuàng)裕,曾崢,李瑜元.非酒精性脂肪性肝病的流行現狀及自然病程調查[J].廣東醫(yī)學,2010,31(21):2850-2852.

[10]李萍,傅曉英,徐谷根.廣州地區(qū)健康體檢人群非酒精性脂肪肝與代謝綜合征的發(fā)病情況分析[J].當代醫(yī)學,2012,18(5):162-163.

[11]張軼偉,楊靜.成人代謝綜合征和非酒精性脂肪肝病的關系[J].山西醫(yī)科大學學報,2009,40(4):341-343.

[12]李杜莉,張永莉,崔巍,等.某油田職工非酒精性脂肪肝患者合并代謝綜合征患病情況調查[J].西安交通大學學報(醫(yī)學版),2009,30 (4):521-522.

[13]李曉慧,李彬,孫光,等.高齡男性人群非酒精性脂肪性肝病的調查[J].實用糖尿病雜志,2012,8(1):55-56.

[14]Bellentani S,Saccoccio G,Masutti F,et al.Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy[J].Ann Intern Med,2000, 132(2):112-117.

[15]Dixon JB,Bhathal PS,O'Brien PE.Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fi-brosis in the severely obese[J].Gastroenterology,2001,121(1):91-100.

[16]張穎,高慶偉,王淑蘭.非酒精性脂肪性肝病病因分析[J].中國現代藥物應用,2012,6(2):34-35.

[17]Chen ZW,Chen LY,Dai HL,et al.Relationship between alanine aminotransferase levels and metabolic syndrome in non-alcoholic fatty liver disease[J].J Zhejiang Univ Sci B,2008,9(8):616-622.

[19]Du D,Shi YH,Le GW.Oxidative stress induced by high glucose diet in liver of C57BL/6J mice and its underlying mechanism[J].Mol Biol Rep,2010,37(8):3833-3839.

[20]Duseja A.Nonalcoholic fatty liver disease in India-a lot done,yet more required![J].Indian J Gastroenterol.2010,29(6):217-225.

[21]Sánchez-Lozada LG,Mu W,Roncal C,et al.Comparison of free fructose and glucose to sucrose in the ability to cause fatty liver[J].Eur J Nutr,2010,49(1):1-9.

[22]朱蓓,張海瑛,蔡錫頂.肥胖兒童非酒精脂肪肝與糖、脂代謝的關系[J].中華全科醫(yī)學,2013,11(11):1732-1732.

[23]Zhan YT,An W.Roles of liver innate immune cells in nonalcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol,2010,16(37): 4652-4660.

[24]葉瑤,余健.脂聯素與基因多態(tài)與非酒精性脂肪肝的研究進展[J].基礎醫(yī)學與臨床,2014,34(9):1285-1288.

[25]石光英,郭新文,王雋,等.脂聯素與維吾爾族非酒精性脂肪肝病的關系[J].世界華人消化雜志,2009,17(7):672-676.

[26]Schindhelm RK,Diamant M,Heine RJ.Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease risk[J].Curr Diab Rep,2007,7(3): 181-187.

[27]周婷婷,秦波.脂肪細胞因子與非酒精性脂肪肝和胰島素抵抗關系的研究進展[J].世界華人消化雜志,2009,17(29):3014-3018.

[28]楊文,王玉柱,于曉紅,等.腸道益生菌對非酒精性脂肪肝的影響[J].胃腸病學和肝病學雜志,2014,23(2):227-229.

[29]黃紅麗,周永健,鄭啼嬰,等.腸道菌群在非酒精性脂肪肝病大鼠中的變化及意義[J].廣東醫(yī)學,2016,37(9):1283-1286.

[30]初曉霞,王莉,王慧.還原型谷胱甘肽的臨床應用[J].現代醫(yī)藥衛(wèi)生,2008,24(21):3244-3245.

[31]Kenny PR,Brady DE,Torres DM,et al.Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohep-atitis:a case series[J]. Am J Gastroenterol,2010,105(12):2707-2709.

[32]董俞辰,楊翼.運動干預非酒精性脂肪肝的研究進展[J].體育成人教育學刊,2016,32(1):75-77.

Research progress of non-alcoholic fatty liver disease.

ZHANG Hai-bo,WANG Yu.The First Clinical Medicine College, the Medicine Science Research Center,Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046,Shaanxi,CHINA

Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),also known as non-alcoholic fatty liver,is a clinical pathology syndrome that characterized by the abnormal accumulation of lipid in liver cells and caused by a variety of risk factors.In recent years,with the improvement of people's living standards,the incidence rate of NAFLD has increased year by year.Therefore,NAFLD has gradually got the people's attention.In this paper,the progress of epidemiological characteristics,pathogenesis and clinical treatment of NAFLD is reviewed.

Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD);Epidemiological features;Pathogenesis;Clinical treatment

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.034

R575.5

A

1003—6350（2017）10—1651—03

2016-08-01)

2015年國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目(編號：201510716486)；2015年陜西省大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目(編號：1898)

王宇。E-mail：wangyu541ban@sina.com