張鑫綜述周瑾審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，新疆烏魯木齊830000；2.新疆軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，新疆烏魯木齊830000)

抑癌基因PTEN在宮頸癌中的研究進(jìn)展

張鑫1綜述周瑾2審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，新疆烏魯木齊830000；2.新疆軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，新疆烏魯木齊830000)

宮頸癌危害廣為人知，近年來關(guān)于癌及抑癌基因方面的研究日益增多，相關(guān)原癌基因的激活以及對應(yīng)的抑癌基因的失活，可引發(fā)了一系列復(fù)雜的改變，量變引發(fā)質(zhì)變，從而引發(fā)腫瘤。PTEN是早年前發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，因其于多種腫瘤中的低表達(dá)現(xiàn)象而被廣泛研究。本文就PTEN基因于宮頸病變及宮頸癌的表達(dá)、臨床診斷及治療方面的新近研究進(jìn)行綜述。

宮頸癌；PTEN；激活；失活

宮頸癌為女性常見惡性腫瘤，其發(fā)病率于發(fā)展中國家位于女性腫瘤的第二位，僅次于乳腺癌，嚴(yán)重威脅女性的生命安全[1]。資料表明，全球年均約會(huì)新發(fā)47萬例此類病例，而最終被其奪去生命者年均超過20萬，其中約80%是發(fā)展中各國女性[2]。我國宮頸癌年均新發(fā)病數(shù)約7.5萬，而年均病死數(shù)為3.4萬，環(huán)境依然嚴(yán)峻不容樂觀[3]。多項(xiàng)與宮頸癌發(fā)病相關(guān)因素的研究相繼開展，其中與宮頸癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)的基因研究近年漸成學(xué)界焦點(diǎn)，多項(xiàng)研究表明基因的變異所引發(fā)的一系列改變和宮頸癌的發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)，如張興亮等[4]的Meta分析在排除目前數(shù)量尚少的研究及報(bào)道后，指出了11個(gè)基因及14個(gè)位點(diǎn)的基因變異和宮頸癌的發(fā)病高度相關(guān)，基因的多態(tài)性和宮頸癌發(fā)生的機(jī)制需進(jìn)一步研究。第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN)又名MMACI基因，因其具有的酪氨酸磷酸酶活性使其在多個(gè)基因中獨(dú)顯特殊，而在多個(gè)腫瘤中檢測到其表達(dá)的改變也使該基因備受各學(xué)者關(guān)注[5]。與PTEN相關(guān)的宮頸癌方面研究總體尚少卻日益增多。

1 PTEN基因

該基因是1997年確立起來的候選腫瘤抑制基因,即人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因[6]。PTEN基因位于染色體10q23位點(diǎn)，含8個(gè)內(nèi)含子、9個(gè)外顯子，總長2 000 kb，共由1 209個(gè)編碼核苷酸組成其讀碼框架。PTEN基因的反轉(zhuǎn)錄脫氧核糖核酸長5`端有多個(gè)CGG重復(fù)序列的非翻譯片段，有實(shí)驗(yàn)證明其和基因修飾的甲基化作用密切相關(guān)[7]。PTEN蛋白的多肽鏈由403個(gè)氨基酸構(gòu)成[8]，N端屬于PTEN蛋白的關(guān)鍵功能結(jié)構(gòu)部位，其蛋白功能多于此部位完成。PTEN基因通過所翻譯出的蛋白來對細(xì)胞的凋亡、增殖、生長周期等進(jìn)行干預(yù)[9]，PTEN基因蛋白的上下調(diào)動(dòng)一定程度上影響了癌的發(fā)生發(fā)展。

2 PTEN基因的抑癌作用

2.1 細(xì)胞周期阻滯作用PTEN基因通過抑制促分裂素原活化蛋白激酶的磷酸化，阻滯細(xì)胞生長，完成細(xì)胞G1周期阻滯[10]。另一方面，PTEN可通過對AKT通路的抑制來阻止原癌基因鼠雙微體2的核轉(zhuǎn)位，增加抑癌基因p53的活性并促進(jìn)其增殖，通過PTEN-MDM2-p53的環(huán)形調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)周期阻滯功能[11]。

2.2 PTEN促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用PTEN通過抑制PI3K-AKT通路中磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2)向磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的轉(zhuǎn)化來完成其對細(xì)胞凋亡的干預(yù)。在PI3K-AKT通路中，PIP3擔(dān)任第二信使的角色，其過累積可增加細(xì)胞的合成代謝及增殖，而PTEN蛋白以其特有的脂質(zhì)磷酸酶活性對PIP3進(jìn)行去磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制其增殖[12]。

2.3 細(xì)胞遷移與粘附調(diào)節(jié)作用PTEN蛋白通過對SHC(SH結(jié)構(gòu)域編碼基因的蛋白產(chǎn)物)與FAK(聚集粘附激酶)的去磷酸化，對生長因子和整合素介導(dǎo)的MA(Ras-有絲分裂原激活蛋白激酶)通路展開選擇性抑制:一是負(fù)性調(diào)節(jié)Shc-MEK-ERK信號通路，抑制肌動(dòng)蛋白骨架非定向遷移；二是在FAK-p130Cas信號通路中通過其去磷酸化作用使聚集粘附的激酶失活，抑制肌動(dòng)蛋白骨架的定向遷移[13]。

2.4 PTEN抑制腫瘤血管形成特在PI3K-AKT通路中，PTEN通過對累計(jì)的第二信使PIP3進(jìn)行去磷酸化實(shí)現(xiàn)對此通路的抑制，進(jìn)而使組織細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子的翻譯合成減少，使組織血管的生長受抑制[14]。

3 宮頸病變中PTEN的研究進(jìn)展

3.1 宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與PTEN的關(guān)系目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的宮頸癌相關(guān)基因主要有Bcl-2、Bax、COX-2和LIVIN等，這些基因的異常表達(dá)在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。PTEN作為一個(gè)抑癌基因，有實(shí)驗(yàn)指出其在宮頸癌組織中同樣出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)甚至不表達(dá)。盧丹等[15]通過109例不同程度宮頸病變模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)抑癌基因PTEN隨病變程度的遞增而出現(xiàn)表達(dá)漸低，且其表達(dá)與臨床分期和病灶大小有關(guān)，而與年齡和腫瘤分化程度無關(guān)，這與國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果相符。呂汕群等[16]對90例宮頸癌標(biāo)本進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：PTEN在正常宮頸組織陽性表達(dá)率高于在宮頸癌組織中陽性表達(dá)率，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。同時(shí)，PTEN的表達(dá)在宮頸癌臨床分期(Ⅰ、Ⅱ期)、分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而李玉華等[17]對118例宮頸病變組織有無轉(zhuǎn)移進(jìn)行分組研究，發(fā)現(xiàn)宮頸癌轉(zhuǎn)移與PTEN基因表達(dá)受抑有一定的關(guān)聯(lián)性，與年齡、腫瘤的分化程度及臨床分期之間均無相關(guān)性。綜合以上研究，宮頸癌有無轉(zhuǎn)移與PTEN的表達(dá)是否有關(guān)聯(lián)尚存在爭議，其原因或因組織中PTEN基因蛋白的表達(dá)并非受單一因素調(diào)控所致。

陳廷玉等[18]報(bào)道，宮頸癌的轉(zhuǎn)移及侵襲能力可能與PI3-Akt-PKB信號通路相關(guān)，PTEN可能通過Akt-PKB信號通路上調(diào)COX-2蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。陳昆侖等[19]對宮頸癌HeLa、SiHA、C33A、CasKi四種細(xì)胞系進(jìn)行PTEN基因檢測，發(fā)現(xiàn)PTEN在四種宮頸癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平均低于正常宮頸上皮細(xì)胞，以HeLa、C33A細(xì)胞系最為明顯。然后再對HeLa、C33A細(xì)胞進(jìn)行PTEN過表達(dá)載體的轉(zhuǎn)移，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示過表達(dá)PTEN后的細(xì)胞增殖能力明顯低于未轉(zhuǎn)染PTEN基因的細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)PTEN的腫瘤細(xì)胞與未轉(zhuǎn)染PTEN基因的細(xì)胞相比攝取葡萄糖和谷氨酰胺及產(chǎn)生乳酸的量均明顯下降?；诖送茰y：宮頸癌細(xì)胞的糖酵解一定程度上可被高表達(dá)的PTEN所抑制，且這種代謝的抑制或和腫瘤細(xì)胞增殖受限有密切關(guān)系。

一篇關(guān)于宮頸癌與PTEN基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化相關(guān)的研究顯示：在宮頸癌組織內(nèi)，PTEN基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島的高甲基化與PTEN基因表達(dá)具有一定相關(guān)性[20]。然而楊晨曦等[21]的研究卻指出：在宮頸癌HeLa、SiHA、C33A、CasKi細(xì)胞系中，18例宮頸癌組織及8例正常宮頸組織中的PTEN基因啟動(dòng)子區(qū)全部呈低甲基化表現(xiàn)，且宮頸癌組織與正常宮頸組織的PTEN基因啟動(dòng)子甲基化水平無顯著差異。兩項(xiàng)關(guān)于宮頸癌細(xì)胞中PTEN基因表達(dá)的差異與該基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化相關(guān)性的研究結(jié)論相悖，楊晨曦等[12]的研究方法較為系統(tǒng)全面，但其實(shí)驗(yàn)中的樣本量過少，缺乏說服力，需要大樣本研究進(jìn)一步循證。

3.2 宮頸癌的診斷和治療與PTEN的關(guān)系PTEN在宮頸癌早期診斷方面的作用日益明顯。劉恩令等[22]對113例可疑宮頸病變患者進(jìn)行陰道鏡活檢并聯(lián)合免疫組化法檢測PTEN和p27蛋白表達(dá)情況后指出：陰道鏡檢測在各類型病變中的檢出的病理檢查符合率為：CINI71.4%、CINII69.2%、CINIII60%、CIS和ICC為100%，而在結(jié)合檢測基因蛋白p27與PTEN的表達(dá)情況后，診斷結(jié)果與病理檢查符合率在各不典型增生組有明顯提升。筆者認(rèn)為此現(xiàn)象與p27及PTEN參與了腫瘤的早期轉(zhuǎn)化過程有關(guān)，指出陰道鏡多點(diǎn)活檢聯(lián)合該二基因的檢測作為宮頸病變的輔助診斷可增加診斷篩查的準(zhǔn)確率。基于相關(guān)基因蛋白致病的機(jī)制研究層面，劉恩玲等[22]實(shí)驗(yàn)通過臨床方法得出確切結(jié)果，同時(shí)可印證相關(guān)基因蛋白致病的機(jī)制研究，方法值得肯定。原繼榮等[23]將384例可疑宮頸病變患者進(jìn)行液基細(xì)胞學(xué)檢查和陰道鏡檢查(取活檢)后分別診斷為正常組織組、上皮內(nèi)瘤變組和宮頸癌組，通過免疫組織化學(xué)法對其中隨機(jī)分層抽取的78例患者進(jìn)行PTEN和p27檢測后指出，PTEN和p27的表達(dá)隨宮頸病變的程度加深而明顯下降，從而指出液基細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合陰道鏡檢查及PTEN和p27的基因檢測可早期診斷宮頸癌。原繼榮等[23]通過多重診斷來提高病變組織的診斷準(zhǔn)確率，再以此為基礎(chǔ)看PTEN等相關(guān)基因的表達(dá)情況，結(jié)果有一定的啟示意義，然病理診斷方為金標(biāo)準(zhǔn)，多形式聯(lián)合篩查或可提高診斷準(zhǔn)確度，但不能避免錯(cuò)誤診斷的發(fā)生，過多的項(xiàng)目組合在實(shí)用及可行性上尚待商榷。黃柏麗等[24]通過對124例可疑患者行陰道鏡下多點(diǎn)活檢與活檢組織中PTEN和Ki-67的表達(dá)檢測發(fā)現(xiàn)，單純陰道鏡下多點(diǎn)活檢診斷CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ、浸潤癌與最終病理診斷符合率分別為76.5%、65.4%、100%，聯(lián)合檢測PTEN和Ki-67基因的表達(dá)情況可提高診斷準(zhǔn)確率，這對低度和高度上皮內(nèi)瘤變鑒別及早期診斷浸潤癌或具有重要意義。

劉永珠等[25]通過對新輔助化療前后宮頸癌組織中張力蛋白同源基因表達(dá)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌中PTEN表達(dá)與宮頸癌的病理分級、肌層浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，即分化越差、肌層浸潤越深、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者PTEN表達(dá)越低，其抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的機(jī)制或與化療后PTEN的較高表達(dá)相關(guān)。另有研究指出中藥成分大黃素在宮頸癌HeLa細(xì)胞系的增殖方面有特殊作用，鄧潔等[26]通過對宮頸癌HeLa細(xì)胞系進(jìn)行藥物干預(yù)，分為大黃素組和PPARγ拮抗劑組，并用免疫熒光PCR技術(shù)對兩組中PTEN和PPARγ的mRNA的表達(dá)情況進(jìn)行測定后指出：大黃素對宮頸癌HeLa細(xì)胞系的增殖抑制作用與PTEN基因蛋白的合成密切相關(guān)，提出大黃素等通過提升PTEN合成的抗腫瘤藥物研發(fā)的可能。鄧潔等[26]的研究在新的抗宮頸癌藥物的研發(fā)方面有啟示意義，同時(shí)該研究也為我國的傳統(tǒng)特色中藥抗癌助一把力。

3.3 宮頸癌的預(yù)后與PTEN的關(guān)系中藥抗癌有其獨(dú)到之處，輔助的化療方案也逐日增多且療效明顯，但目前宮頸癌仍是以手術(shù)為主的綜合性治療。PTEN的表達(dá)情況在提示疾病預(yù)后方面也體現(xiàn)出它的重要性。周琦等[27]通過對174例宮頸組織(宮頸癌79例，不典型增生79例，正常宮頸組織16例)進(jìn)行S-P法檢測PTEN表達(dá)情況，并通過對其中79例宮頸癌患者隨訪得到的各患者生存年限、切除組織的病例分級、淋巴的轉(zhuǎn)移情況及接受的治療方案等建立多因素COX回歸模型。分析后指出：PTEN在各組中的表達(dá)陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即其表達(dá)與宮頸癌的發(fā)生相關(guān)；同時(shí)PTEN可提示宮頸癌患者的治療預(yù)后情況，但PTEN的表達(dá)并非是宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后影響因素，且在各因素中只有淋巴轉(zhuǎn)移為判定宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。該實(shí)驗(yàn)所得出結(jié)論符合多基因致病的協(xié)同作用學(xué)說，與主流研究的方向一致性較好。暢立銘等[28]對78例宮頸組織(其中66例為宮頸癌組織，12例為正常宮頸組織)進(jìn)行免疫組織化學(xué)兩步法檢測，分析蛋白周期素E、PTEN、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、生存素與宮頸癌臨床病理特征的相關(guān)性后指出：基質(zhì)金屬酶聯(lián)-9和組織的分化程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；生長素與宮頸癌的FIGO分期及淋巴轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，與腫瘤的分化無關(guān)；蛋白周期素E與宮頸癌的FIGO分期及分化無關(guān)，PTEN與腫瘤的FIGO分期、侵潤的深度、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)，與腫瘤的分化程度無關(guān)。PTEN的陽性表達(dá)或可抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，并與生長素等形成協(xié)同作用，提示較好預(yù)后。該實(shí)驗(yàn)所得結(jié)論需同時(shí)檢測四種基因蛋白表達(dá)情況，所得結(jié)果臨床價(jià)值一般且檢測所需消費(fèi)較高，故臨床推廣價(jià)值略低。且該研究通過Spearman等級相關(guān)分析各基因蛋白與宮頸癌的臨床特征的相關(guān)性，只是推測宮頸癌的預(yù)后與PTEN表達(dá)情況相關(guān)，再次印證了尚需長時(shí)隨訪結(jié)果的結(jié)論。崔立春等[29]通過靶向抑制miR-19a來增強(qiáng)人宮頸癌HeLa細(xì)胞對順鉑敏感性的研究顯示,靶向抑制miR-19a能明顯促進(jìn)HeLa細(xì)胞對順鉑的敏感性，且PTEN的表達(dá)水平升高。因此，沉默miR-19a可能通過抑制AKT通路提高宮頸癌細(xì)胞對順鉑的敏感性，從而為宮頸癌的治療提供新靶點(diǎn)，同時(shí)也可提示宮頸癌化療的預(yù)后。李曙光等[30]通過對所研究的65例宮頸鱗癌患者的隨訪分為死亡組和生存組，通過對兩組中PTEN和Livin的表達(dá)情況回顧性研究發(fā)現(xiàn)PTEN與Livin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，從而指出PTEN聯(lián)合Livin的檢測可篩選出高危患者，指導(dǎo)臨床治療，并提示預(yù)后。羅淑紅等[31]通過比較PVB(順鉑+長春新堿+平陽霉素)方案和PF(順鉑+5-氟尿嘧啶)方案對局部晚期宮頸癌PTEN、VEGF和CD105表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)與PVB方案相比，PF方案能夠使局部晚期宮頸癌患者PTEN表達(dá)水平升高，降低VEGF和CD105表達(dá)水平，臨床療效更確切，綜上表明，PTEN可作為判定宮頸癌預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

4 展望

宮頸癌形成過程中，相關(guān)的混雜因素紛紜、涉及的基因繁多。由分子層面看主要原因：系列性原癌基因激活、抑癌基因失活及環(huán)境因素的共同作用，導(dǎo)致凋亡細(xì)胞數(shù)減少，改變了細(xì)胞正常周期，終致腫瘤形成[32]。如今宮頸癌的發(fā)生在環(huán)境因素的研究與防治工作方面已有了長足進(jìn)步，如臨床開展的HC2、TCT檢測、陰道鏡的普及為宮頸癌的早期發(fā)現(xiàn)與診斷做出了巨大的貢獻(xiàn)[33]。聯(lián)合基因檢測或?qū)⒖赡艹蔀橐环N新的、有效的檢測方法于臨床中嶄露頭角。同時(shí)，宮頸癌基因靶點(diǎn)的突破也將值得期待。相信隨著對PTEN基因作用機(jī)制的研究逐漸深入，PTEN基因在早期診斷、治療、預(yù)后的作用會(huì)更顯突出。

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Research progress of tumor suppressor gene PTEN in cervical cancer.

ZHANG Xin1,ZHOU Jin2.1.Graduate School,Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,Xinjiang,CHINA;2.Department of Obstetrics and Gynecology, Xinjiang,Military General Hospital,Urumqi 830000,Xinjiang,CHINA

The hazard of cervical cancer is well known.In recent years,cancer and tumor suppressor gene research is increasing.Related proto-oncogene activation and the corresponding inactivation of tumor suppressor gene can lead to a series of complex changes in the quantitative lead to qualitative change,and ultimately lead to tumorigenesis. Phosphatase and tension homolog(PTEN)is a tumor suppressor gene discovered early and has been extensively studied for its low expression in various tumors.In this paper,we review the progress of the expression,clinical diagnosis and therapy of PTEN gene in cervical lesion and cervical cancer.

Cervical cancer;Phosphatase and tension homolog(PTEN);Activation;Inactivation

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.032

R737.33

A

1003—6350（2017）10—1644—04

2016-10-27)

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(編號：201511C245)

周瑾。E-mail：zhoujin92629@163.com