高曉峰 何鮮艷 蘭智勇 張治華 胡偉明 鄭利鋒 張 馳 王國民

認(rèn)知行為療法、氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療青少年強迫癥效果觀察

高曉峰 何鮮艷 蘭智勇 張治華 胡偉明 鄭利鋒 張 馳 王國民

青少年；強迫癥；認(rèn)知行為療法；氟伏沙明；氯米帕明

強迫癥（obsessive compulsive disorder,OCD）是精神科和心理科常見的一種神經(jīng)癥性障礙，以無法控制的強迫觀念和強迫行為為特征。Heyman等流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超過50%的成人強迫癥起病于18歲以前，群體患病率約1%～4%[1]。臨床實踐表明，認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy,CBT）、選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑等方案治療強迫癥均有一定的效果，但對青少年強迫癥患者而言，CBT的初期脫失率和治療阻抗產(chǎn)生數(shù)量均較高[2]，直接影響療效；單一用藥的治療效果并非特別明顯，聯(lián)合用藥有望進一步提高療效。美國《兒童青少年強迫癥治療指導(dǎo)指南》[3]推薦CBT與藥物聯(lián)合使用作為治療青少年強迫癥的首先方案?；诖耍疚奶接懥薈BT及藥物聯(lián)合使用治療青少年強迫癥的臨床療效，旨在為其臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月—2015年7月在本科室門診選取符合條件的青少年強迫癥患者135例，以隨機數(shù)字表法分為認(rèn)知行為療法（CBT）組、藥物組、聯(lián)合組三組。認(rèn)知行為療法組45例，男24例，女21例；年齡11～18歲，平均（15.3±1.8）歲；病程3～10個月，平均（5.4±1.3）個月；藥物組45例，男23例，女22例；年齡10～18歲，平均（16.0±1.5）歲；病程3.2～11個月，平均（5.5±1.1）個月；聯(lián)合組45例，男22例，女23例；年齡10～17歲，平均（15.5±1.9）歲；病程2.8～10.5個月，平均（5.5±1.2）個月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者（或其監(jiān)護人）均同意參加本研究，并簽署知情同意書。三組患者性別、年齡、病程、入組時Y-BOCS評分（見結(jié)果部分）等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼（ICD-10）》[4]關(guān)于強迫癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）Yale-Brown強迫量表（Y-BOCS）評分≥16分；（3）年齡10～18歲；（4）患者依從性較好，配合各項治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性強迫障礙、強迫性人格、藥物濫用所致的強迫障礙，精神分裂癥及物質(zhì)依賴，器質(zhì)性精神障礙，以及其他精神障礙；（2）合并有嚴(yán)重的軀體疾?。唬?）同期進行其他臨床試驗者。脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未遵醫(yī)囑治療；（2）中途退出研究或失訪者；（3）研究期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2 治療方法

2.1 認(rèn)知行為療法（CBT）組 予認(rèn)知行為療法，并配合放松訓(xùn)練。治療師與患者進行一對一交流，初始治療階段每周2次，至3周后每周1次，每次不少于1h，共治療8周。CBT措施包括：（1）改變不合理信念的訓(xùn)練：耐心傾聽患者傾述，取得患者信任，著重了解其自動思維，潛在的功能失調(diào)性假設(shè)和復(fù)雜的負性思維模式，但是可不急于否定患者的信念?？杉俣ɑ颊哂^點正確，幫助患者進行針對性驗證，進而讓患者意識到其信念的不合理存在。（2）合理情緒療法：根據(jù)ABC理論，探討與患者有關(guān)的生活事件、認(rèn)知方法和情緒之間的相對關(guān)系，尋找不合理信念發(fā)生的原因，以現(xiàn)實的較強適應(yīng)能力的認(rèn)知方式取代不合理的認(rèn)知、情緒，建立正確的認(rèn)知、信念，進而重塑患者的自信心。（3）認(rèn)知行為訓(xùn)練：主要采用暴露和反應(yīng)阻止的方法，每次治療時囑患者實地接觸或想象能導(dǎo)致其不舒服的情景和事物（于中等程度開始），1～2h為宜，禁止患者采取儀式性動作，使其逐步適應(yīng)。在暴露過程中，告知患者可采用其認(rèn)為有效的方法以減輕緊張和焦慮，使患者完成暴露治療而不回避。（4）思維日記：患者每天記錄引發(fā)焦慮緊張的活動、想法和儀式性動作，自評主觀不適分?jǐn)?shù)（SUDS），體會每次治療前后的細微變化。（5）健康教育：對患者監(jiān)護人進行必要的健康教育，為患者治療爭取更強的家庭社會支持力度。

2.2 藥物組 予氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療，初始劑量均為25mg/d，兩次分服。若無嚴(yán)重不良反應(yīng)，根據(jù)患者病情和耐受量酌情增加氟伏沙明服用劑量至100～300mg/d，增加氯米帕明劑量至150～250mg/d，兩次分服。對既往曾使用藥物治療者，治療前先通過1周的清洗時間，再予以氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療。治療期間，不再使用其他抗精神病藥物；若患者出現(xiàn)嚴(yán)重失眠癥狀，可使用小劑量苯二氮卓類藥物對癥處理。連續(xù)治療8周。

2.3 聯(lián)合組 予CBT+氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療，CBT并配合放松訓(xùn)練同CBT組，氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療同藥物組。

2.4 觀察指標(biāo) 于患者治療前、治療8周后，分別采用漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）[5]、臨床療效總評量表（CGI-SI）[6]、Y-BOCS[7]進行評分，其中Y-BOCS評分包括Y-BOCS總分、強迫性思維因子分、強迫性行為因子分。進行上述量表檢查時，均由經(jīng)過培訓(xùn)的非研究組人員介紹填表方法，并解釋量表中的問題，一般采用交談與觀察的方式，由受試者自行作答。記錄研究期間的脫落患者及出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件，入組時、治療8周后進行血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用F檢驗，兩組間比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]以Y-BOCS評分為評定指標(biāo)，采用尼莫地平法計算減分率，即Y-BOCS減分率=（入組時Y-BOCS評分-治療8周后Y-BOCS評分）／入組時Y-BOCS評分×100%。臨床治愈：Y-BOCS減分率≥75%；顯效：50%≤Y-BOCS減分率＜75%；進步：25%≤Y-BOCS減分率＜49%；無效：Y-BOCS減分率＜25%。以臨床治愈+顯效計算總有效率。

3.2 三組患者HAMA、CGI-SI及Y-BOCS評分比較 研究期間，三組均有失訪或中途退出研究者，CBT組、藥物組、聯(lián)合組完成全程治療者分別為41、44、43例，有效受試者組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療前各組患者HAMA、CGI-SI及Y-BOCS總分、強迫性思維因子分、強迫性行為因子分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.00～0.27，P＞0.05）；治療8周后，CBT組、藥物組、聯(lián)合組的HAMA、CGI-SI及Y-BOCS總分、強迫性思維因子分、強迫性行為因子分均不同程度降低（t=3.89～6.77，P＜0.05或P＜0.01），藥物組、聯(lián)合組HAMA、CGI-SI及Y-BOCS總分、強迫性思維因子分、強迫性行為因子分均低于CBT組（t=3.70～6.21，P＜0.05或P＜0.01），聯(lián)合組HAMA、CGI-SI及Y-BOCS總分、強迫性思維因子分、強迫性行為因子分均低于藥物組（t=3.37～4.85，P＜0.05），見表1。

3.3 三組患者臨床療效比較 經(jīng)過8周治療，CBT組、藥物組、聯(lián)合組臨床總有效率分別為46.34%、52.27%、74.42%，聯(lián)合組總有效率均高于認(rèn)知行為療法組、藥物組（P＜0.05），CBT組、藥物組間總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

3.4 初期脫失率和不良反應(yīng) 治療期間，CBT組、藥物組、聯(lián)合組分別脫落患者4例、1例、2例，初期脫失率8.89%、2.22%、4.44%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療期間，CBT組出現(xiàn)睡眠障礙3例，心動過速1例；藥物組出現(xiàn)睡眠障礙2例，震顫2例，排尿障礙1例；聯(lián)合組出現(xiàn)睡眠障礙、震顫、排尿障礙、頭暈各1例。治療8周后復(fù)查實驗室指標(biāo)，各組血、尿常規(guī)，肝、腎功能指標(biāo)未見異常。CBT組、藥物組、聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.76%、11.36%、9.30%，各組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 三組患者治療前后HAMA、CGI-SI及Y-BOCS評分比較(分，±s）

表1 三組患者治療前后HAMA、CGI-SI及Y-BOCS評分比較(分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與CBT組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；與藥物組比較，#P＜0.05；CBT：認(rèn)知行為療法；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；CGI-SI：臨床療效總評量表；Y-BOCS：Yale-Brown強迫量表

組別CBT組例數(shù)41 Y-BOCS藥物組44聯(lián)合組43治療前治療8周治療前治療8周治療前治療8周HAMA 21.95±4.10 15.32±3.17* 21.76±4.07 13.23±2.59*△22.01±3.95 10.50±2.06**△△#CGI-SI 6.12±2.04 4.23±1.67* 5.99±2.11 3.80±1.23*△6.05±1.95 2.11±0.80**△△#總分25.32±5.70 21.00±5.12* 24.97±5.58 17.20±5.02*△25.11±5.57 14.55±4.51*△△#強迫性思維因子分13.25±2.95 11.30±2.83* 13.60±3.05 10.20±2.77*△13.37±3.10 8.15±2.62**△△#強迫性行為因子分12.50±3.07 10.37±2.92* 12.17±2.96 8.15±2.86*△12.36±3.01 7.03±2.90**△△#

表2 三組患者治療8周后臨床療效比較（例）

4 討論

強迫癥多發(fā)病于青春期，是臨床治療比較棘手、預(yù)后較差，且易復(fù)發(fā)的一類精神疾病，截至目前尚未完全闡明其病因及發(fā)病機制。病理生理學(xué)研究[5]表明，強迫癥患者血液及腦脊液中5-羥色胺（5-HT）濃度顯著低于正常水平，深入的研究[6]顯示強迫癥患者的強迫癥狀與其腦脊液中的5-HT含量有關(guān)。本研究中藥物組、聯(lián)合組所選用的氯米帕明和氟伏沙明均是臨床常用的一線藥物，其中氯米帕明為三環(huán)類抗抑郁藥，主要作用在于阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素（NE）和5-HT的再攝取，對5-HT的再攝取的阻斷作用更強，從而發(fā)揮抗抑郁及抗焦慮作用，同時亦有較好的鎮(zhèn)靜和抗膽堿能作用[7]。氟伏沙明為世界上第一個選擇性5-HT再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥，通過降低位于5-HT神經(jīng)元終端前膜上的5-HT自身受體敏感性以抑制神經(jīng)元再攝取5-HT[8]，進而提高突觸間隙5-HT含量。與其他藥物相比，氟伏沙明既無興奮、鎮(zhèn)靜作用，又無抗膽堿、抗組胺作用，患者用藥后對心血管等影響較少。氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療能夠發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，且有助于降低藥物的副作用。

強迫癥的發(fā)病機制是多方面的，不僅涉及生物學(xué)因素，與心理學(xué)因素也密切相關(guān)，因此采用多種方式聯(lián)合治療有望取得更佳的臨床效果。文獻[9]研究及臨床實踐均表明，強迫癥患者存在認(rèn)知功能缺陷；認(rèn)知行為理論[10]認(rèn)為，非適應(yīng)或非功能的心理和行為常因不正確或扭曲的認(rèn)知而產(chǎn)生，強迫癥以強迫觀念和強迫動作為主要特征，而認(rèn)知心理學(xué)認(rèn)為認(rèn)知改變行為，通過認(rèn)知行為治療以改變或修正曲解，糾正錯誤的認(rèn)知，從而改善其行為，發(fā)揮治療效果。Salkovskis等[11]報道了對強迫癥患者進行認(rèn)知行為治療的研究成果。本研究中所采用的CBT是基于March等制定的治療標(biāo)準(zhǔn)，將青少年強迫癥置于一個神經(jīng)行為框架內(nèi)，治療主要包括了心理教育、焦慮管理訓(xùn)練、認(rèn)知治療、暴露和反應(yīng)阻止、防止復(fù)發(fā)和獎勵等措施，其中暴露與反應(yīng)阻止是使患者對抗引發(fā)焦慮的情境或刺激，通過真實暴露或想象暴露的方式，同時抑制強迫行為，減少痛苦的一種治療方法。文獻[9-12]研究普遍認(rèn)為，暴露與反應(yīng)阻止是治療青少年強迫癥的有效成分。Emmelkamp[12]比較了理性情緒行為療法和暴露與反應(yīng)預(yù)防法，發(fā)現(xiàn)兩者對強迫癥患者均有較好的治療效果。

本文結(jié)果顯示，治療8周后，CBT組、藥物組、聯(lián)合組HAMA、CGI-SI及Y-BOCS總分、強迫性思維因子分、強迫性行為因子分均不同程度的降低，提示各組方法均不同程度了緩解了患者的強迫癥癥狀；組間比較表明，聯(lián)合組評價指標(biāo)最優(yōu)，藥物組次之，均優(yōu)于CBT組，提示CBT、氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療青少年強迫癥可能具有較好的效果，臨床療效比較也佐證了客觀指標(biāo)的結(jié)果，這與類似文獻[9，13]報道的結(jié)果基本一致。需要說明的是由于臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定并不一致，且缺乏統(tǒng)一認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，文獻報道的數(shù)據(jù)水平差距較大。在初期脫失率方面，CBT組脫落患者較多，分析其原因可能與對其認(rèn)可度不夠、依從性不高等因素有關(guān)，三組間脫失率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本文納入樣本量不大有關(guān)。在安全性方面，三組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均維持于較低的水平，提示CBT、氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有較高的安全性。

綜上所述，氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明通過協(xié)同生物效應(yīng)以緩解臨床癥狀，CBT通過修正曲解、錯誤的認(rèn)知而改善其心理與行為，且兩者可能相輔相成以提高療效，CBT、氟伏沙明聯(lián)合氯米帕明治療青少年強迫癥具有較好的臨床療效和較高的安全性，對青少年強迫癥的臨床治療具有一定的借鑒意義。

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（收稿：2016-05-26 修回：2016-08-25）

浙江省衢州市第三醫(yī)院精神科（衢州 324003）

高曉峰，Tel：13567016765；E-mail：gaoxiaofeng1682@163.com