武 曄，王曉磊 ， 姜淑華，胡麗偉，平利峰

1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科(滄州061000)，2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(滄州061000)

銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效及安全性觀察*

武 曄1，王曉磊2△， 姜淑華2，胡麗偉2，平利峰2

1.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科(滄州061000)，2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(滄州061000)

目的：觀察銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性。方法：100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(濕熱痹阻型)的患者隨機(jī)分為兩組，每組50例。對(duì)照組口服來(lái)氟米特加甲氨蝶呤治療；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用銀苓消腫丸。觀察兩組在治療前后中醫(yī)證候療效、中醫(yī)臨床癥狀積分、ACR20、ACR50、IL-1、IL-6、BAFF的變化，同時(shí)觀察血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)的變化以了解其臨床應(yīng)用安全性。結(jié)果：觀察組能明顯降低中醫(yī)臨床癥狀積分(P<0.05)，尤其在麻木、腫脹等癥狀改善來(lái)講，表現(xiàn)差異尤為顯著。治療1年后觀察組ACR20、ACR50分別為84%、76%顯著高于對(duì)照組76%、62%(P<0.05)。銀苓消腫丸能夠更好降低IL-1、IL-6、BAFF含量，能夠顯著減輕和緩解患者的臨床癥狀。兩組在肝腎功能等安全性指標(biāo)的比較中無(wú)明顯差異，提示安全性療效兩組相當(dāng)。結(jié)論：在聯(lián)合慢作用藥基礎(chǔ)治療上加用銀苓消腫丸治療濕熱痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改善腫脹、麻木等中醫(yī)證候有良好效果，并有較好的臨床療效及安全性。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是常見的自身免疫性疾病，臨床癥狀主要以關(guān)節(jié)和滑膜發(fā)生病變?yōu)橹鱗1]，且在活動(dòng)期未引起重視及正規(guī)治療，可影響軟骨、骨及周圍結(jié)締組織的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限，同時(shí)也會(huì)引起呼吸系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)受損，其中呼吸系統(tǒng)中的肺部疾病較為明顯。從中醫(yī)角度來(lái)看，RA屬于“痹證”范疇，最常見類型為濕熱痹阻型，本文研究銀苓消腫丸聯(lián)用西藥對(duì)濕熱痹阻型RA的臨床療效及用藥安全，現(xiàn)報(bào)告如下。

材料與方法

1 一般資料 收集2015年3月至2016年3月我院收治的100例濕熱痹阻型類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)RA分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中關(guān)于濕熱痹阻型“痹癥”的描述，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：關(guān)節(jié)或肌肉局部紅腫，灼熱，疼痛，有重著感。次癥：發(fā)熱，口渴不欲飲，步履艱難，尿黃，煩悶不安。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)。②患者年齡超過(guò)18歲，低于65歲。③心、肝、腎等臟器功能正常。④患者無(wú)精神意識(shí)障礙。⑤征得患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。⑥入組前一個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者的RA未處于活動(dòng)期，機(jī)體的類風(fēng)濕因子等指標(biāo)正常。②長(zhǎng)期服用激素類藥物的患者。③年齡不在18～65歲之間及妊娠婦女。④合并患有血液疾病和高血壓等疾病的患者。⑤患者依從性差。按照隨機(jī)數(shù)字法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組50例，男19例，女31例；年齡17～64歲，平均 (45.1±13.1)歲；病程6個(gè)月至19年，平均(6.69±5.68)年。對(duì)照組50例，男17例，女33例；年齡1～65歲，平均 (43.9±11.9)歲；病程6個(gè)月至17年，平均(6.72±5.02)年。兩組患者的基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對(duì)照組：飯后口服10 mg來(lái)氟米特，2次/d；同時(shí)口服10 mg甲氨蝶呤(國(guó)藥準(zhǔn)字H14022462)，每周晚1次。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加服用銀苓消腫丸(由金銀花、薏苡仁、紫花地丁、當(dāng)歸、川芎、地黃、茯苓、車前子、川木通、桑枝、秦艽、牛膝組成，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050784)，銀苓消腫丸由河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室提供。用法：每次6 g，飯后口服， 3次/d。前后觀察1年，在治療前后均觀察并記錄相關(guān)指標(biāo)。

3 觀察指標(biāo) ①觀察患者的臨床療效，包括晨僵、腫痛及麻木等癥狀；②詳細(xì)記錄并統(tǒng)計(jì)分析患者的中醫(yī)臨床癥狀積分；③采用疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)對(duì)患者的疼痛感進(jìn)行評(píng)分。應(yīng)用Westergren法測(cè)定患者的血沉情況；采用單向免疫擴(kuò)散法測(cè)定患者血清中C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；應(yīng)用乳膠凝集試驗(yàn)法測(cè)定類風(fēng)濕因子滴度(RF)水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中IL-6、IL-1、BAFF水平。同時(shí)密切關(guān)注患者用藥后的不良反應(yīng)。分別于治療前后，詳細(xì)記錄所有患者的關(guān)節(jié)基本情況，如腫脹數(shù)目、壓痛數(shù)目及其功能等。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：患者的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，分為四個(gè)級(jí)別，痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少率超過(guò)95%，相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率超過(guò)70%，而低于95%，相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)明顯改善；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少率超過(guò)30%，而低于70%，相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)改善；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)任何改善，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少率低于30%，相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)無(wú)改善。RA病情改善ACR標(biāo)準(zhǔn)：RA病情改善ACR標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的ACR20、ACR50。ACR20定義為關(guān)節(jié)腫脹及觸痛關(guān)節(jié)數(shù)目改善情況為20%，另外以下5個(gè)指標(biāo)中3個(gè)指標(biāo)的改善情況達(dá)20%：患者自身評(píng)估、醫(yī)師的整體評(píng)估疾病、患者評(píng)估疼痛程度、活動(dòng)期檢測(cè)指標(biāo)水平及關(guān)節(jié)喪失程度。ACR50的定義類比ACR20。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2 兩組臨床癥候療效比較 兩組臨床癥候治療后均比治療前改善明顯，且觀察組改善更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后臨床癥候比較

注：與同組治療前對(duì)比,*P<0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比,#P<0.05

3 兩組ACR20、ACR50比較 兩組患者0月、12月ACR20、ACR50比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

4 兩組治療前后IL-1、IL-6、BAFF含量等指標(biāo)的對(duì)比 兩組治療后ESR、CRP、IL-1、IL-6、BAFF與治療前比較均有明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且觀察組ESR、CRP、IL-1、IL-6、BAFF的下降程度更優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者0月、12月ACR20、ACR50比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表4 兩組治療前后各指標(biāo)的對(duì)比

注：與同組治療前對(duì)比,*P<0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比,#P<0.05

5 兩組患者不良反應(yīng)比較 銀苓消腫丸聯(lián)合西藥觀察組出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉、胃痛或皮疹，程度輕，發(fā)生率為6%；對(duì)照組出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為胃痛、白細(xì)胞水平輕度下降、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等，程度輕，發(fā)生率為8%，患者的腎功能未受損。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

討 論

RA的發(fā)病原因眾多，但是其具體致病原因尚未明確。總的來(lái)說(shuō)，RA是在受到遺傳因素影響的基礎(chǔ)上，加上外界因素誘發(fā)的疾病[5]。另外，生活環(huán)境、性別、氣候?qū)τ赗A的形成和發(fā)展具有緊密聯(lián)系。隨著最近幾十年對(duì)T細(xì)胞譜系認(rèn)識(shí)程度的加深，臨床醫(yī)生對(duì)于RA的病理機(jī)制的研究飛速發(fā)展。目前大多數(shù)專家認(rèn)為RA是由于抗原呈遞細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞相互作用導(dǎo)致的，近年來(lái)的研究認(rèn)為,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)是RA病理破壞過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中起主要作用的是白介素l(IL-l)和白介素6(IL-6)，兩者參與RA的形成與發(fā)展，并誘導(dǎo)滑膜血管翳的形成[5-6]。此外，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)B淋巴細(xì)胞與自身免疫性關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)[7-8]，其中的代表藥物利妥昔單抗治療難治性RA療效顯著，表明B淋巴細(xì)胞對(duì)于RA的發(fā)病具有重要意義。B淋巴細(xì)胞刺激因子(BAFF)是B 淋巴細(xì)胞共刺激因子的一種，對(duì)于B淋巴細(xì)胞的增殖和分化及體液免疫具有重要作用[9]，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)在2009年對(duì)治療RA提出推薦治療方案:早期應(yīng)用MTX，尤其近2年重新提出作為類風(fēng)濕首選藥物或以此藥為基礎(chǔ)進(jìn)行聯(lián)合治療[6]。甲氨蝶呤能明顯抑制T淋巴細(xì)胞的功能，尤其抑制抗體生成及細(xì)胞免疫。來(lái)氟米特(LEF)通過(guò)抑制絡(luò)酸激酶的活性來(lái)抑制T細(xì)胞的激活和增值，同時(shí)具有抗炎作用，已成為治療RA的公認(rèn)療法[10]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹病”的范疇，是由于風(fēng)、濕、寒、熱等外邪侵襲機(jī)體，使經(jīng)絡(luò)閉阻，從而影響氣血的正常運(yùn)行，誘發(fā)關(guān)節(jié)處出現(xiàn)酸痛、屈伸不利或腫大變形等癥狀。痹病的發(fā)生多與素體肝腎虧虛，復(fù)感風(fēng)寒濕邪或風(fēng)濕熱邪有關(guān)。對(duì)于痹癥濕熱痹阻型的治療，多以祛風(fēng)濕藥中的祛風(fēng)濕熱藥為主，輔以活血化瘀藥和補(bǔ)虛藥，是中醫(yī)治療痹癥濕熱痹阻型的基本配伍規(guī)律[4]，銀苓消腫丸即符合該配伍規(guī)律。方中金銀花味甘，性寒，清熱解毒，且有輕宣疏散之效；薏苡仁味甘、淡，性微寒，清熱利濕、通絡(luò)宣痹、健脾，常用于風(fēng)濕痹痛、筋脈攣急；紫花地丁味苦，性寒，功擅清熱解毒，當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血通脈；川木通利水通淋，通血脈、利濕熱，可用于濕熱痹癥，但用量不宜過(guò)大；地黃味甘、苦，性寒，清熱涼血、養(yǎng)陰生津；茯苓味甘、淡，性平，利水滲濕、健脾化痰；車前子味甘、性寒，利水滲濕、止痛、除濕痹；桑枝味苦，性平，祛風(fēng)通絡(luò)止痛，常用于風(fēng)濕痹痛、四肢拘攣，尤宜于上肢痹痛；秦艽味苦、辛，性微寒，可以祛除風(fēng)濕、舒筋活絡(luò)、清熱，可以用于治療風(fēng)濕痹痛或關(guān)節(jié)痙攣，不論新久，偏寒偏熱，均可配伍應(yīng)用；牛膝味苦、酸，性平，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝、引火下行，通血脈而利關(guān)節(jié)。全方共奏清熱利濕、活血化瘀、消腫止痛之功。方中以祛風(fēng)濕熱藥為主，輔以補(bǔ)肝腎、活血化瘀、清熱解毒之品。總之，諸藥配伍起到濕熱除，氣血暢，痹自除、腫漸消之效。

本研究中對(duì)照組使用甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特治療，保證了RA的基礎(chǔ)治療。研究結(jié)果提示，在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合銀苓消腫丸具有較好的臨床療效。本次研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組患者的總有效率和臨床相關(guān)指標(biāo)明顯改善，另外，經(jīng)過(guò)1年的治療后，表4中兩組RA患者血清中IL-1、IL-6和BAFF的水平顯著低于治療前，同時(shí)ESR、CRP水平與治療前比較也降低。從血清中IL-1、IL-6和BAFF的水平和ESR、CRP水平也可看出，這些細(xì)胞因子和炎癥因子水平明顯下降，揭示銀苓消腫丸通過(guò)降低IL-1、IL-6和BAFF的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗炎和抗風(fēng)濕的功效，同時(shí)也說(shuō)明其作用機(jī)制與下調(diào)相關(guān)因子的表達(dá)相關(guān)。在治療過(guò)程中及時(shí)檢測(cè)這些指標(biāo)可以對(duì)藥物的療效進(jìn)行初步掌握，并有利于制訂個(gè)體化治療方案。

[1] 劉雪濤,李 慶.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(6):1171-1173,1014.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2003,7(4):250-254.

[3] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京:南京大學(xué)出版社,1994:48-49.

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002：116.

[5] 于笑霞,王曉磊,章 鵬,等.通痹膠囊治療寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,24(34):3797-3798.

[6] 趙 薇,董曉薇,舒 震,等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞中DDR2相互作用蛋白的篩選[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,37(9):1000-1003,1012,封2.

[7] Looney RJ.B cell-targeted therapy for rheumatoid arthritis:an updateon the evidence[J].Drugs，2006,66:629-639.

[8] Tardivel A,Tinel A,Lens S,etal.The anti-apoptotic factorBcl-2 can functionally substitute for the B cell survival butnot for the marginal zone B cell differentiation activity of BAFF[J].Eur J Immunol,2004,34(2):509-518.

[9] Saito E,Fujimoto M,Hasegawa M,etal.CD19-dependentBlymphocyte signaling thresholds influence skin fibrosisand autoimmunity in the tight-skin mouse[J].ClinInvest,2002,109(11):1453-1462.

[10] 勞志英,倪立青,張之澧,等.來(lái)氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雙盲試驗(yàn)[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2001,20(2):94-97.

(收稿：2016-08-11)

*河北省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥類科研計(jì)劃課題(2016264)

關(guān)節(jié)炎, 類風(fēng)濕/中醫(yī)藥療法 濕熱 @銀苓消腫丸

R593.22

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.02.024

△通訊作者