張俊英 滑俊峰 郝艷敏 王宇彤

重組人腦鈉肽對急性心力衰竭病人NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9的影響

張俊英 滑俊峰 郝艷敏 王宇彤

目的 探討重組人腦鈉肽(rhBNP)對急性心力衰竭病人N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的影響。 方法 98例急性心力衰竭病人被隨機分為對照組和觀察組各49例。對照組實施包括吸氧、低脂低鹽飲食,應(yīng)用洋地黃類藥物及利尿劑、β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等傳統(tǒng)抗心力衰竭治療,觀察組在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上實施微泵靜注rhBNP治療。觀察和比較治療前后2組左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9水平,以及臨床療效和心血管不良事件發(fā)生率。 結(jié)果 (1)與治療前比較,2組治療后LVEF均明顯升高(P<0.05),且觀察組升高幅度高于對照組(P<0.05);治療后2組NT-proBNP、hs-CRP、MMP-9水平均明顯降低(P<0.05),且觀察組下降幅度大于對照組(P<0.05)。(2)治療后觀察組心功能改善總有效率為91.8%,明顯高于對照組的73.5%(χ2=5.72,P<0.05)。(3)治療后1年內(nèi)觀察組心血管不良事件發(fā)生率為14.3%,而對照組發(fā)生率為32.7%,觀察組心血管不良事件發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=4.61,P<0.05)。 結(jié)論rhBNP治療可明顯改善急性心力衰竭病人的心功能,降低NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9水平以及心血管不良事件的發(fā)生率。

重組人腦鈉肽; 急性心力衰竭;N-末端腦鈉肽前體; 超敏C反應(yīng)蛋白 ;基質(zhì)金屬蛋白酶-9

急性心力衰竭是心血管疾病終末期的臨床綜合征候群,病死率極高。重組人腦鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)是一種與內(nèi)源性腦鈉肽具有相同藥理作用的新型生物制劑,可通過促進鈉的排泄起到作用,還可抑制內(nèi)源性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的激活和心肌重塑，保護心肌細(xì)胞,阻止其在急性心力衰竭中的惡性循環(huán)[1];rhBNP對肺靜脈及毛細(xì)血管有較強的選擇擴張作用,從而顯著降低肺循環(huán)阻力,改善呼吸困難癥狀[2-3];并調(diào)節(jié)心臟容量和壓力負(fù)荷,改善血流動力學(xué)障礙,從而糾正心力衰竭。由于rhBNP具有多重活性且不良反應(yīng)少,已被許多專家視為很有應(yīng)用前景的新藥[4]。本研究通過觀察急性心力衰竭病人在應(yīng)用rhBNP后血清N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等炎癥因子的變化及臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2015年7月我院收治的98例急性心力衰竭病人為研究對象。年齡60～81歲,平均(73.5±7.9)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)心功能NYHA Ⅲ～Ⅳ級；(2)既往無心肌梗死或心力衰竭史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)因心源性休克、血容量不足等禁忌給予血管擴張劑者;(2)明顯瓣膜狹窄、肥厚型或限制型心肌病及縮窄性心包炎病人;(3)嚴(yán)重肝腎功能不全、呼吸衰竭及其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者;(4)對本研究使用藥物有禁忌證者。按照數(shù)字隨機列表法將98例病人分為觀察組和對照組各49例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn),病人知情同意。

1.2 治療方法 2組均予傳統(tǒng)抗心力衰竭治療,包括吸氧、低脂低鹽飲食,應(yīng)用洋地黃類藥物、利尿劑、靜脈血管舒張藥等。對合并肺內(nèi)感染的病人給予抗生素治療。觀察組在傳統(tǒng)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上應(yīng)用凍干rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司)治療:先采用1.5 μg/kg的負(fù)荷劑量靜脈推注,1～2 min后按0.0075 μg/(kg·min)以微泵靜注維持, 依血壓和心率酌情上調(diào)至0.01μg/(kg·min), 連續(xù)靜脈輸入24～72 h。對照組在傳統(tǒng)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上應(yīng)用多巴酚丁胺為陽性對照藥(上海紫源制藥有限公司)治療:按2.5～10 μg/(kg·min)連續(xù)微泵靜脈輸入24～72 h[5-6]。

1.3 觀察指標(biāo) (1)治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9水平的變化。(2)臨床療效:癥狀及體征消失或心功能提高≥2級為顯效;癥狀、體征緩解或心功能改善1級為有效;心功能無明顯改善或加重為無效[4]?？傆行?有效率+顯效率。(3)心血管不良事件:對1年內(nèi)的心血管不良事件進行隨訪,包括發(fā)生室速、室顫等嚴(yán)重心律失常，因心臟原因再次入院或死亡等。

2 結(jié)果

2.1 2組病人臨床基線資料比較 2組病人年齡、性別比、心功能NYHA分級及心力衰竭原發(fā)病等基線資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 2組治療前后臨床檢測指標(biāo)比較 與治療前比較,2組治療后LVEF均明顯升高(P<0.05),且觀察組升高幅度高于對照組(P<0.05);治療后2組NT-proBNP、hs-CRP、MMP-9水平均明顯降低(P<0.05),且觀察組下降幅度大于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組病人基線資料比較(n=49)

表2 2組治療前后臨床檢測指標(biāo)的比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05

2.3 2組臨床療效比較 治療后觀察組心功能改善總有效率為91.8%,明顯高于對照組的73.5%(χ2=5.72,P<0.05),見表3。

表3 2組病人臨床療效比較(n,%,n=49)

注:與對照組比較,*P<0.05

2.4 心血管不良事件發(fā)生率 治療后1年內(nèi)觀察組發(fā)生心律失常、因心臟原因再次入院等心血管不良事件7例,發(fā)生率為14.3%,而對照組發(fā)生類似心血管不良事件16例,發(fā)生率為32.7%, 觀察組心血管不良事件發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=4.61,P<0.05)。

3 討論

心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心肌重塑,RAAS激活是引起心肌重塑最為重要的體液因素。血管擴張劑、利尿劑和正性肌力藥物等均為治療心力衰竭的傳統(tǒng)藥物,但對心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)沒有抑制作用,而且還可能進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[5]。rhBNP與內(nèi)源性腦鈉肽的藥理作用相似,是治療急性心力衰竭的有效藥物。本研究顯示觀察組rhBNP治療后LVEF明顯升高,且觀察組升高幅度及總有效率均高于對照組,可能與rhBNP具有阻滯RAAS,減少腎素和醛固酮的分泌以及拮抗垂體后葉素和交感神經(jīng)的保鈉作用等有關(guān)[6]。觀察組不良事件發(fā)生率明顯低于對照組,說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用rhBNP可抑制和減輕急性期的心室重構(gòu),改善病人的遠(yuǎn)期預(yù)后和生存質(zhì)量。另外rhBNP還具有多重的心肌保護作用,包括:(1)開通心肌細(xì)胞線粒體膜上的KATP通道,增加其抗缺血缺氧能力;(2)通過增加冠狀動脈血流量而降低循環(huán)阻力;(3)通過抑制生長因子活性而阻礙心肌重塑[7]。

當(dāng)心室容量增大以及心臟壓力負(fù)荷加重時,心室肌細(xì)胞分泌BNP增加。NT-proBNP 為BNP在心肌細(xì)胞受刺激后通過蛋白酶作用后分裂的N-末端片段,釋放到血液內(nèi)進入血循環(huán),其血漿水平可反映新合成BNP釋放量[8]。在心功能不全時血漿NT-proBNP濃度升高幅度與心肌細(xì)胞的活性和功能的損傷程度有關(guān),因此研究認(rèn)為NT-proBNP水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[9],近年來常作為心力衰竭的診斷及預(yù)后的重要指標(biāo)。心肌負(fù)荷過度和受損可觸發(fā)細(xì)胞因子釋放、氧化應(yīng)激及神經(jīng)體液等一系列反應(yīng),從而造成心肌細(xì)胞的活性和功能的損傷,刺激心肌纖維化,造成心肌重塑[10]。在心肌重塑過程中有多種細(xì)胞因子釋放而導(dǎo)致其血清水平增高，如hs-CRP、MMP-9等。在正常生理情況下,機體血清中hs-CRP處于非常低的水平,當(dāng)機體受到炎癥、損傷等刺激時,C-反應(yīng)蛋白濃度顯著升高。MMP-9是由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及哺乳類動物成熟心肌細(xì)胞分泌,心肌MMP水平與心力衰竭程度具有相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn),在發(fā)生心肌重構(gòu)的心肌病標(biāo)本中,MMP-9水平升高更為明顯[14]。本研究對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用多巴酚丁胺作為陽性對照,是因為多巴酚丁胺與多巴胺不同,多巴酚丁胺并不間接通過內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放,而是直接作用于心臟。主要作用于β1受體,增強心肌收縮,降低外周血管阻力,促進房室結(jié)傳導(dǎo)和增加搏出量。但在大劑量或病人敏感性較高時,可使心室率加快、血壓異常升高,心肌耗氧增加,對病人預(yù)后不利,因此多作為急性心力衰竭的短期支持治療。本研究中觀察組NT-proBNP、hs-CRP、MMP-9水平下降幅度均大于對照組(P<0.05),與李敏等[15]的研究結(jié)果基本一致,提示觀察組心功能指標(biāo)的明顯改善與抑制hs-CRP和MMP-9等炎癥介質(zhì)的表達(dá)有一定關(guān)系。

綜上所述,rhBNP治療可明顯改善急性心力衰竭病人的心功能,降低NT-proBNP、hs-CRP及MMP-9的表達(dá)以及心血管不良事件的發(fā)生率。

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Influence of rhBNP on the levels of NT-proBNP, hs-CRP and MMP-9 in patients with acute heart failure

ZHANGJun-ying.FirstDivisionofInternalMedicine;HUAJun-feng,HAOYan-min,WANGYu-tong.

DepartmentofCardiology,theFourthPeople’sHospitalofLangfangCity,Langfang065700,China

Objective To explore the influence of recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP) on the levels of N-terminal pro-BNP(NT-proBNP), high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) and matrix metalloproteinassa(MMP-9) in patients with acute heart failure. Methods Ninety-eight cases of patients with acute heart failure were randomly divided into control group and observation group, with 49 cases in each group. The conventional treatment, including oxygen, low fat and low salt diet, digitalis drugs, diuretics, beta-blockers, and angiotensin converting enzyme inhibitors was administerred in control group. Patients in observation group were treated with freeze-dried rhBNP on the basis of conventional treatment. LVEF, levels of NT-proBNP, hs-CRP and MMP-9, the clinical curative effect and incidence of cardiovascular adverse events were observed and compared between two groups. Results (1)LVEF was significantly increased after treatment in two groups (P<0.05), and espeially in observation group(P<0.05); The levels of NT-proBNP, hs-CRP, MMP-9 were significantly decreased in two groups(P<0.05), especially in observation group (P<0.05).(2)The total effective rate of cardiac function improvement was 91.8% after treatment in observation group, compared with 73.5% in control group (χ2=5.72,P<0.05).(3)The incidence of adverse cardiovascular events(14.3%)within 1 year after treatment in observation group was lower than that(32.7%) in control group(P<0.05). Conclusions rhBNP can obviously improve cardiac function in patients with acute heart failure, reduce the levels of NT-proBNP, hs-CRP and MMP-9 and the incidence of cardiovascular adverse events.

recombinant human brain natriuretic peptide; acute heart failure; N-terminal pro-BNP; hypersensitive C-reactive protein; matrix metalloproteinases-9

065700河北省廊坊市，廊坊市第四人民醫(yī)院內(nèi)一科(張俊英)；心內(nèi)科(滑俊峰,郝艷敏,王宇彤)

王宇彤，Email：lfsdsyyhjf@163.com

R

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.015

2016-01-19)