張 鈺，陳紹水，黎 功，劉長民，李廣欣

IMRT與γ刀聯(lián)合TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效比較

張 鈺1，陳紹水2，黎 功1，劉長民2，李廣欣3

目的 比較調(diào)強(qiáng)放療(IMRT))與伽馬刀(γ刀)聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞(TACE)術(shù)治療原發(fā)性肝癌(PHC)的療效。方法 選擇自2012-03至2014-06武警總醫(yī)院收治的PHC患者94例，按照隨機(jī)數(shù)表將患者分為對照組和觀察組，每組47例。對照組患者行IMRT聯(lián)合TACE術(shù)治療，而觀察組患者行γ刀聯(lián)合TACE術(shù)治療。對比分析兩組患者的近期及遠(yuǎn)期療效、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及血清中甲胎蛋白(AFP)水平。結(jié)果 治療1個月后，觀察組有效率為82.98%(39/47)，明顯高于對照組的57.45%(27/47) ，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后血清中AFP水平明顯下降，而觀察組患者血清中AFP水平顯著低于對照組，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；觀察組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為14.89%(7/47)明顯低于對照組的25.53%(12/47)，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)； 兩組患者在治療后6個月及12個月的生存率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而治療后24個月，觀察組患者的生存率顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 相對于IMRT聯(lián)合TACE術(shù)，伽馬刀聯(lián)合TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌具有較高的近期及遠(yuǎn)期療效，不僅可以有效降低藥物毒物反應(yīng)發(fā)生率，而且可以顯著抑制血清AFP水平，值得推廣應(yīng)用。

伽馬刀；調(diào)強(qiáng)放療；經(jīng)肝動脈化療栓塞；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移率高、生存期短及預(yù)后差等特點[1]。每年全球PHC新患病例將近一半在中國，而且不經(jīng)過治療的患者的生存率極低[2]。該病早期臨床特點不明顯，確診時往往是中晚期，錯過了根治性手術(shù)的最佳時期。根據(jù)2006年美國臨床腫瘤學(xué)會年會提出的“提高生存質(zhì)量，延長生存時間”的全新標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheter hepaticarterial chemoembolization, TACE)是目前臨床上首選治療方法，適用于不能切除的肝癌，可以有效提高臨床療效[3]。但是單純的TACE術(shù)不能對腫瘤進(jìn)行根治，反復(fù)使用并不能提高遠(yuǎn)期生存率[2]。臨床上有將TACE和IMRT聯(lián)合使用的研究，但是放療對于周邊組織的影響較大，肝癌的放射耐受性差，使得治療受到限制[4]。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，通過精確設(shè)計靶區(qū)，降低對周邊組織的損傷，伽馬刀(γ刀)利用γ射線進(jìn)行放療，不僅可以提高腫瘤組織的照射劑量，而且最大限度控制腫瘤發(fā)展，改善患者的生存質(zhì)量[5]。γ刀和TACE屬于臨床上成熟的技術(shù)，但是兩者聯(lián)用的研究較少，本研究通過對比γ刀與IMRT聯(lián)合TACE術(shù)治療PHC的臨床療效，闡述其臨床應(yīng)用特點。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇自2012-03至2014-06武警總醫(yī)院腫瘤中心收治的PHC患者94例，均為單發(fā)肝癌患者，所有患者均符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)過多普勒彩超、上腹部CT或MRI及肝動脈造影，同時結(jié)合血清甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)檢測值，經(jīng)肝穿刺取少量病變組織確診。按照隨機(jī)數(shù)表達(dá)將患者分為對照組和觀察組，每組47例。對照組中男32例，女15例；年齡30～68歲，平均(48.23±5.39)歲；腫瘤直徑1.8～5.8 cm，平均(3.77±0.48)cm；Child-pugh 分級 A級30例，B級17例。觀察組中男29例，女18例；年齡28～70歲，平均(50.17±6.22)歲；腫瘤直徑1.7～5.6 cm，平均(3.68±0.54)cm；Child-pugh 分級 A級25例，B級22例。試驗過程經(jīng)倫理委員會通過，且所有患者均簽署知情同意書。兩組患者的性別、年齡及腫瘤直徑等臨床資料之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者具有PHC臨床癥狀；(2)患者為首次確診PHC；(3)接受治療前一周內(nèi)未接受其他治療；(4)患者無精神障礙；(5)卡氏評分>70分；(6)不伴隨發(fā)生門靜脈癌栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)癌癥出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)合并患有心、肝、腎等重大臟器病變；(3)腫瘤邊界不清晰；(4)嚴(yán)重的肝硬化并出現(xiàn)大量的腹腔積液；(5)孕婦及哺乳期婦女；(6)病情發(fā)展迅速而不能完成試驗的患者；(7)炎性反應(yīng)性肝癌患者。

1.3 治療方法 對照組患者行IMRT聯(lián)合TACE術(shù)治療，具體操作方法為先進(jìn)行2個周期的TACE，TACE的方法按照Seldinger法，經(jīng)皮股動脈穿刺成功后，常規(guī)消毒，選擇性置入Yashiro, Cobra導(dǎo)管，行腹腔動脈造影后確定腫瘤的位置、大小及供血情況，確定靶血管后，將微導(dǎo)管超選擇性送入靶血管，按照每平方米體表面積注入40～60 mg順鉑+6～10 mg絲裂霉素C+1000 mg氟尿嘧啶；灌注完成后，每平方米體表面積注入30 mg吡柔比星+8～20 ml 40%碘化油的混合物，使用明膠海綿栓塞靶動脈后，再次進(jìn)行造影，如果結(jié)果顯示大部分腫瘤血管中斷即可，拔出導(dǎo)管鞘，對穿刺部位略加壓包扎，治療結(jié)束，每4周重復(fù)1次。休息2周之后進(jìn)行IMRT，患者取仰臥位，使用真空體模固定體位，患者平靜呼吸，對膈頂上3～5 cm至肝下緣3～5 cm行連續(xù)的薄層螺旋CT掃描，層厚及層間距為5 cm，將CT圖像傳至TPS三維放射治療工作站中，計算放射治療的腫瘤靶區(qū)，將腫瘤靶區(qū)向外擴(kuò)大0.5～1.2 cm設(shè)定為計劃靶體積，選擇5～8個共面適形野進(jìn)行照射，通過劑量-體積直方圖確定放射治療的最佳方案及最大劑量。每次放射劑量4～5 Gy，每周5次，1個療程為20～25次，總放射劑量為40～50 Gy。

觀察組患者行γ刀聯(lián)合TACE術(shù)治療，具體操作方法為：TACE方法同對照組，注意事項同對照組，將薄層CT掃描圖像應(yīng)用到三維計劃系統(tǒng)中精密確定腫瘤區(qū)、臨床靶區(qū)和計劃靶區(qū)，計劃靶體積的確定原則：腫瘤直徑<3 cm外擴(kuò)1.5～2 cm；3～5 cm外擴(kuò)1～1.5 cm；5～10 cm外擴(kuò)0.5～1 cm。通過劑量-體積直方圖優(yōu)化放射方案，劑量設(shè)計原則：腫瘤直徑<3 cm，5 Gy/次，3～4次/周，共6次，總劑量18～24 Gy； 3～5 cm，4～6 Gy/次，3～5次/周，共6～8次，總劑量40～48 Gy；5～10 cm，4～5 Gy/次，2～5次/周，共8～12次，總劑量32～60 Gy。保證靶區(qū)在射野內(nèi)，避免胰臟、腎等重大臟器受到照射。治療期間進(jìn)行常規(guī)的保肝及對癥治療。

1.4 檢測方法 分別于治療前及治療后1個月對肝臟進(jìn)行CT或MRI掃描，并詳細(xì)記錄腫瘤的最大直徑、血清中AFP水平及觀察臨床癥狀及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。跟蹤隨訪為期24個月，了解患者6個月、12個月及24個月的生存率。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 療效判斷參考2000年WHO制定的實體腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)[7]。(1)完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少維持>4周，且不產(chǎn)生新病灶；(2)部分緩解：腫瘤病灶縮小>50%，至少維持>4周，且無新病灶產(chǎn)生；(3)無變化：腫瘤病灶縮小20%～50%，且無新病灶產(chǎn)生；(4)進(jìn)展：腫瘤病灶增大>25%，或出現(xiàn)新的病灶。有效率(%)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效對比 治療1個月后，通過CT或MRI對患者進(jìn)行復(fù)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組患者的有效率為57.45%(27/47)，而觀察組患者的有效率為82.98%(39/47)，觀察組的有效率明顯高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組原發(fā)性肝癌患者近期療效對比 (n=47)

注：對照組=IMRT治療；觀察組=γ刀治療

2.2 兩組患者血清中AFP水平對比 治療前，兩組患者血清中AFP水平之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后血清中AFP水平明顯下降，而觀察組患者血清中AFP水平顯著低于對照組，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01，表2)。

組別治療前治療后tP對照組1148．34±103．28673．29±88．5219．3270．008觀察組1187．18±148．29502．17±79．1322．1090．002t0．1843．173P0．0930．038①

注：與對照組比較，①P<0.05

2.3 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，比如惡心、嘔吐、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高及骨髓抑制。對照組的發(fā)生率為25.53%(12/47)，觀察組的發(fā)生率為14.89%(7/47)，觀察組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組原發(fā)性肝癌患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 (n=47)

注：與對照組比較，①P<0.05

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期療效對比 治療后6個月及12個月，兩組患者的生存率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而治療后24個月，觀察組患者的生存率顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組原發(fā)性肝癌患者遠(yuǎn)期生存率對比 [n=47;n(%)]

注：與對照組比較，①P<0.05

3 討 論

原發(fā)性肝癌主要表現(xiàn)為肝臟進(jìn)行性增大、黃疸、食欲不振、身體消瘦等癥狀，對身體健康及生活質(zhì)量造成重大影響[8]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，治療PHC的方法越來越多樣化，對于不能切除的肝癌患者首選TACE術(shù)，是目前臨床上較為安全可靠的治療方式之一。它主要是通過將腫瘤供血動脈栓塞使得腫瘤壞死，加上抗腫瘤藥物的局部治療，有效延緩病情的發(fā)展[9]。但是，PHC的肝癌血供豐富，栓塞肝動脈后形成側(cè)支循環(huán)，單純的肝動脈栓塞并不能清除所有病灶，殘存一部分的腫瘤細(xì)胞及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移細(xì)胞，使得TACE的臨床應(yīng)用受到限制[10]。γ刀為腫瘤的治療提供新思路，可以使高劑量區(qū)域腫瘤區(qū)保持一致，中心劑量高，周圍劑量低，患者的耐受性好，不僅能有效治療腫瘤，而且保護(hù)腫瘤周邊組織，可以有效延長患者的生存時間[4]。臨床上往往采用綜合治療方案，TACE與γ刀聯(lián)合應(yīng)用可以互補(bǔ)，切斷腫瘤血供，提高藥物濃度，達(dá)到較好的臨床療效[4]。

本研究通過對治療1個月后患者近期療效進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的有效率明顯高于對照組(P<0.05)，提示γ刀聯(lián)合TACE術(shù)治療PHC的近期療效優(yōu)于IMRT聯(lián)合TACE術(shù)，主要是由于IMRT的定位精度沒有γ刀精確，γ刀可以通過非共面聚焦式多野照射，使得靶區(qū)內(nèi)腫瘤得到有效的控制[4]，加上治療周期短，防止腫瘤的再次增殖，患者的耐受性好，從另一面改善患者的病情恢復(fù)情況[11]。PHC患者血清中AFP的含量是病情加重的重要指標(biāo)之一，AFP含量越高，病情越嚴(yán)重[7]，對患者血清中AFP水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)與治療前相比，兩組患者治療后血清中AFP水平明顯下降(P<0.01)，而觀察組患者血清中AFP水平顯著低于對照組，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明兩種手術(shù)方式均能明顯降低AFP水平，而γ刀聯(lián)合TACE術(shù)對PHC患者血清AFP的改善具有重要作用，與國外研究結(jié)果一致[12]。TACE中的化療藥物可能會帶來一系列的藥物毒副反應(yīng)，化療藥物興奮延腦中樞催吐感受區(qū)，同時還可能通過刺激胃腸道粘膜的類嗜鉻細(xì)胞而提高5-羥色胺的分泌，從而誘發(fā)惡心嘔吐。另外，TACE術(shù)使腫瘤局部缺血壞死，以及腫瘤病灶中的炎性細(xì)胞釋放致熱物質(zhì)導(dǎo)致體溫升高；轉(zhuǎn)氨酶是肝功能的重要指標(biāo)之一，肝臟受損時轉(zhuǎn)氨酶升高；治療腫瘤的化療藥物長期應(yīng)用會產(chǎn)生骨髓抑制作用，不利于患者的預(yù)后[13,14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者藥物毒副反應(yīng)為14.89%(7/47)，明顯低于對照組的25.53%(12/47) (P<0.05)，說明γ刀聯(lián)合TACE術(shù)可以有效降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，臨床上應(yīng)根據(jù)不同的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行對癥治療，避免其發(fā)生。未接受治療的PHC患者的生存率低，對接受手術(shù)的患者進(jìn)行為期24個月的跟蹤隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在治療后6個月及12個月的生存率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而治療后24個月，觀察組患者的生存率顯著高于對照組(P<0.05)，說明γ刀聯(lián)合TACE術(shù)可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，延長生存期[5]，對于PHC患者具有較高的生存率，與韓冰等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述，伽馬刀聯(lián)合TACE術(shù)治療PHC相對于IMRT聯(lián)合TACE術(shù)具有較好的近期療效，有效降低血清中AFP水平和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，還可以提高患者的遠(yuǎn)期生存率，表明伽馬刀聯(lián)合TACE是一種有效及有應(yīng)用前景的非手術(shù)治療方法。

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(2016-09-02收稿 2016-09-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

Clinical comparative study of intensity-modulated radiotherapy and gamma knife combined with TACE for the treatment of primary hepatic carcinoma

ZHANG Yu1，CHEN Shaoshui2，LI Gong1，LIU Changmin2，and LI Guangxin3.

1.Cancer Second Division,General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039，China; 2.Cancer Division,Affiliated Hospital of Binzhou Medical Oncology，Binzhou 256600,China 3. Cancer Division, Third Hospital of Beijing Municipal Corps,Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100049,China

Objective To compare the clinical curative effect of the gamma knife (γ knife) and intensity-modulated radiotherapy(IMRT) combined with transcatheter hepaticarterial chemoembolization (TACE) for primary hepatic carcinoma.Methods According to the stochastic indicator, 94 cases of PHC patients betweem March 2012 and June 2014 were equally divided into control group and observation group. Patients in control group were treated with intensity-modulated radiotherapy combined with TACE, while observation group was treated with γ knife combined with TACE. The recent and forward curative effect, occurrence of adverse reactions of drugs and the level of serum alpha fetal protein (AFP) of the two groups were analyzed comparatively.Results After one-month treatment, the effective rate of observation group was 82.98% (39/47), which was obviously higher than that of control group[57.45% (27/47)], and the difference was statistically significant (P<0.05). The level of serum AFP of the two groups declined obviously after treatment, and thatof observation group was significantly lower than in control group. The difference was statistically significant (P<0.05 orP<0.01). The incidence of adverse reactions in observation group was 14.89% (7/47), which was significantly lower than in control group[25.53% (12/47)], and the difference was statistically significant (P<0.05). However, the difference of survival rate after 6 months and 12 months of treatment between the two groups was not of statistical significance (P>0.05). The survival rate of observation group after 24 months of treatment was significantly higher than that of control group (P<0.05).Conclusions Compared with intensity-modulated radiotherapy combined with TACE, γ knife combined with TACE for the treatment of primary hepatic carcinoma has a better recent and forward curative effect in that it can not only reduce the incidence of toxic reactions of drugs effectively, but significantly inhibit the level of serum AFP, which is worthy of clinical popularization and application.

gamma knife;intensity-modulated radiotherapy;transcatheter hepaticarterial chemoembolization;primary hepatic carcinoma

張 鈺，本科學(xué)歷，醫(yī)師。

1.100039 北京，武警總醫(yī)院腫瘤二科；2.256600，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科；3.100049，武警北京總隊第三醫(yī)院腫瘤科

陳紹水，E-mail:bytychenss@126.com

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