董月青

專家論壇

關(guān)注最小意識(shí)狀態(tài)

董月青

最小意識(shí)狀態(tài)；丘腦；電刺激；植物狀態(tài)；促醒

最小意識(shí)狀態(tài)(minimally consciousness state, MCS)是一種嚴(yán)重的意識(shí)障礙，卻又有別于植物狀態(tài)，主要表現(xiàn)為患者存在最小、但是清晰的認(rèn)知自我和周圍環(huán)境的能力。神經(jīng)行為學(xué)和影像學(xué)的研究顯示，MCS和植物狀態(tài)在臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理上存在明顯的差異，但是由于意識(shí)障礙患者覺(jué)醒的波動(dòng)性，視覺(jué)、聽覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言功能受損，限制了患者與檢查者進(jìn)行溝通，因此在臨床上存在很高的誤診率[1]。另外，MCS在預(yù)后方面較植物狀態(tài)的患者具有更大的神經(jīng)康復(fù)潛能，因此將兩者進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別具有重要的臨床意義[2]。筆者重點(diǎn)介紹MCS定義的提出，MCS的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床評(píng)估，討論對(duì)MCS進(jìn)行準(zhǔn)確診斷的評(píng)估技術(shù)，進(jìn)而為有效地治療提供重要的線索。

1 MCS 定義的提出

20世紀(jì)50年代至今，神經(jīng)危重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展使得很多嚴(yán)重腦損傷患者得以存活。盡管這些患者能夠睜閉眼，卻不具有交流的能力。1972年，Jennet 和 Plum 把這種重癥監(jiān)護(hù)人為制造的“產(chǎn)品”稱為“植物狀態(tài)”。近些年，一些醫(yī)師應(yīng)用更具中性的詞匯“無(wú)反應(yīng)清醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)[3]”來(lái)替代“植物狀態(tài)”這一名稱。然而，一些學(xué)者認(rèn)為，UWS缺乏機(jī)制的解釋，并且可能在一些植物狀態(tài)患者重新出現(xiàn)明確認(rèn)知功能的情況下，很難再把他們定義為植物狀態(tài)或昏迷。1995年，美國(guó)康復(fù)協(xié)會(huì)提出“最小反應(yīng)狀態(tài)(minimally response state，MRS)”來(lái)描述這種間斷出現(xiàn)明確意識(shí)的行為，新診斷分類重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是患者存在明確且有意義的認(rèn)知行為。鑒于植物狀態(tài)和昏迷患者同樣也可以表現(xiàn)出一定程度的反射性行為，所以Aspen工作組建議應(yīng)用MCS替代MRS，通過(guò)保留的意識(shí)來(lái)強(qiáng)調(diào)與植物狀態(tài)和昏迷的區(qū)別。2002年美國(guó)康復(fù)、神經(jīng)和神經(jīng)外科等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙恢峦ㄟ^(guò)了MCS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Aspen工作組的最初目標(biāo)就是通過(guò)建立可操作的MCS定義標(biāo)準(zhǔn)，更好地區(qū)別MCS與植物狀態(tài)。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床評(píng)估

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 要確立MCS的診斷，至少必須有一個(gè)清晰的、認(rèn)知和行為上的證據(jù)，在檢查中至少重復(fù)出現(xiàn)一次。由于MCS患者行為上的波動(dòng)性，因此在做出診斷前需要一系列的檢查。在意識(shí)狀態(tài)穩(wěn)定前，意識(shí)狀態(tài)容易在植物狀態(tài)和MCS之間搖擺，使診斷更加困難。MCS要在明確出現(xiàn)以下條件一項(xiàng)或更多項(xiàng)后方可明確診斷：(1)簡(jiǎn)單的指令行為；(2)手勢(shì)或語(yǔ)言上做出“是/不是”的反應(yīng)，無(wú)論正確與否；(3)理解語(yǔ)言表達(dá)；(4)對(duì)相關(guān)的環(huán)境刺激偶爾做出移動(dòng)或有效的行為，而不是反射性的活動(dòng)。

例如，偶發(fā)的運(yùn)動(dòng)或有效的反應(yīng)：(1)出現(xiàn)喊叫、微笑、哭鬧等，需要明確這些運(yùn)動(dòng)或反應(yīng)是由帶有感情內(nèi)容的語(yǔ)言或視覺(jué)刺激引起，而不是由中性刺激引起；(2)直接由語(yǔ)言提示產(chǎn)生的發(fā)音或手勢(shì)；(3)移動(dòng)物體時(shí)，物體位置與方向存在直接的關(guān)系；(4)觸摸或握持物體時(shí)帶有明確的感受物體尺寸和形狀的動(dòng)作；(5)對(duì)移動(dòng)或顯著的物體視覺(jué)追逐和固定。因?yàn)樵\斷MCS的標(biāo)準(zhǔn)很大程度上依靠語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)的完整，而失語(yǔ)和失用可能使床旁評(píng)估變得困難，所以在做出最終診斷前須詳加考慮。

以下兩種復(fù)雜的行為出現(xiàn)之一，標(biāo)志著患者從MCS恢復(fù)：(1)明確且連續(xù)出現(xiàn)的、相互之間的交流，交流可以通過(guò)語(yǔ)言、書寫、是(否)的信號(hào)或通過(guò)增強(qiáng)的交流設(shè)備進(jìn)行交流；(2)物體的功能應(yīng)用，要求區(qū)別和準(zhǔn)確的應(yīng)用兩個(gè)或更多的物體。

MCS的出現(xiàn)標(biāo)志著患者恢復(fù)了與環(huán)境相互做出反應(yīng)的能力。由于MCS臨床表現(xiàn)復(fù)雜，而被進(jìn)一步分為MCS+和MCS-。MCS+表現(xiàn)為更高水平的行為反應(yīng)，如遵循命令做出動(dòng)作或?qū)φZ(yǔ)言內(nèi)容做出特異反應(yīng)；MCS-表現(xiàn)為低水平的非反射行為，如視覺(jué)追逐、疼痛定位或?qū)η楦写碳ぎa(chǎn)生微笑等反應(yīng)[4]。

2.2 臨床評(píng)估 對(duì)意識(shí)障礙患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)，需要考慮可能影響診斷結(jié)果的相關(guān)因素。例如，對(duì)意識(shí)障礙人群行為上的波動(dòng)性需要反復(fù)進(jìn)行評(píng)估，而且這些評(píng)估手段對(duì)神經(jīng)行為反應(yīng)要足夠地敏感。傳統(tǒng)的格拉斯哥(GOS)預(yù)后評(píng)分，只能反映患者個(gè)體的意識(shí)行為變化，不能區(qū)分隨機(jī)或反射性的行為與有目的的行為之間的區(qū)別，因此存在很大的局限性。為了克服此缺點(diǎn)，需要引入標(biāo)準(zhǔn)和個(gè)性化的評(píng)估手段。標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分系統(tǒng)依賴固定的管理和評(píng)分程序，能夠評(píng)估更加廣泛的神經(jīng)行為功能；而個(gè)體化的評(píng)估就是對(duì)每個(gè)研究個(gè)體給予個(gè)體化、特異的問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估。

標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)行為評(píng)估包括昏迷康復(fù)評(píng)分修訂版(CRS-R)、近昏迷-昏迷評(píng)分(CNC)、西方神經(jīng)感覺(jué)刺激簡(jiǎn)介、西方腦外傷量表、感覺(jué)模式和康復(fù)評(píng)分等。盡管各種評(píng)分的觀測(cè)指標(biāo)不盡相同，但是所有的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)都包括聽覺(jué)、視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和交流的功能；所有評(píng)分系統(tǒng)都顯示出充分的可靠性和有效性，但是在心理測(cè)量和臨床應(yīng)用上又各不相同。在所有評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中，CRS-R被認(rèn)為是唯一能夠把植物狀態(tài)、MCS 和昏迷進(jìn)行鑒別的評(píng)分系統(tǒng)。Giacino等[5]對(duì)80名意識(shí)障礙患者應(yīng)用CRS-R和殘疾評(píng)分(DRS)進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管兩者做出同樣診斷的病例占87%，但是CRS-R卻在DRS診斷為植物狀態(tài)的患者中發(fā)現(xiàn)了10例MCS患者，而DRS診斷的MCS患者，CRS-R都做出了正確診斷。Schnakers等[6]對(duì)在創(chuàng)傷中心的急性期和在康復(fù)中心的亞急性期共60例腦外傷患者進(jìn)行了GCS評(píng)分、CRS-R和全面無(wú)反應(yīng)性量表(FOUR)的評(píng)估。29例被GCS診斷為植物狀態(tài)，而4例被FOUR發(fā)現(xiàn)至少有一項(xiàng)意識(shí)存在的指征，而CRS-R把7例FOUR診斷為VS的患者檢測(cè)出了MCS 的證據(jù)，所有7例患者顯示出視覺(jué)固定，這是一種從VS中進(jìn)一步康復(fù)的預(yù)兆。

3 功能神經(jīng)影像評(píng)估

功能神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展正在逐步改變?nèi)藗儗?duì)昏迷和慢性意識(shí)障礙認(rèn)識(shí)。當(dāng)我們認(rèn)為一些植物狀態(tài)患者將來(lái)會(huì)一直保持這種狀態(tài)的時(shí)候，實(shí)際上很多患者已經(jīng)進(jìn)入MCS。把植物狀態(tài)和MCS區(qū)分開是十分重要的，因?yàn)楣δ苌窠?jīng)影像顯示兩者在殘余大腦功能、意識(shí)認(rèn)知和預(yù)后等方面都存在明顯的差異[7]。

3.1 功能磁共振(functional MRI, fMRI) 對(duì)于慢性意識(shí)障礙的患者，fMRI不僅能夠闡明神經(jīng)恢復(fù)和塑性的機(jī)制，還可以挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的意識(shí)障礙診斷概念。目前，臨床上主要通過(guò)任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)功能磁共振來(lái)研究意識(shí)障礙患者的大腦功能，兩者有各自的優(yōu)勢(shì)，也存在各自的不足。

在一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究中，1例23歲因創(chuàng)傷所致植物狀態(tài)的女性患者在MRI掃描的時(shí)候，被要求從事運(yùn)動(dòng)和空間想象的任務(wù)，即打網(wǎng)球和在室內(nèi)行走[8]?；颊叩膄MRI激活模式與健康對(duì)照組相似，表現(xiàn)為在運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)時(shí)運(yùn)動(dòng)輔助區(qū)的臨時(shí)激活，而在空間想象任務(wù)時(shí)表現(xiàn)為海馬旁回、后頂葉皮質(zhì)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)側(cè)方皮質(zhì)的激活。盡管多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)對(duì)患者進(jìn)行了詳細(xì)的神經(jīng)檢查，患者在缺乏認(rèn)知自我和周圍環(huán)境的情況下，仍然出現(xiàn)了大腦的激活。這一令人興奮的發(fā)現(xiàn)揭示出在植物狀態(tài)和MCS患者中，盡管在床旁我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)積極的認(rèn)知能力，但是卻可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)想象、空間想象、語(yǔ)言和視覺(jué)模式的fMRI發(fā)現(xiàn)[9]。另外，1例創(chuàng)傷所致的MCS患者在采用上述兩個(gè)想象任務(wù)進(jìn)行MRI掃描的時(shí)候進(jìn)行了“是”和“否”的回答[10]。

以上研究的共同點(diǎn)就是，任務(wù)態(tài)功能MRI為臨床提供了在床旁檢查發(fā)現(xiàn)不了的意識(shí)認(rèn)知證據(jù)，這就提出了一個(gè)問(wèn)題，即功能MRI作為一種檢測(cè)手段，是否可以被整合到臨床意識(shí)的診斷中去？在檢查中存在的問(wèn)題就是患者具有認(rèn)知的波動(dòng)性，并且可能不是按照我們的指令進(jìn)行精神想象，而使診斷出現(xiàn)錯(cuò)誤。

靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional MRI, rs-fMRI)，是基于靜息狀態(tài)下大腦的自發(fā)波動(dòng)與相關(guān)功能腦區(qū)在時(shí)間上相關(guān)的原則而產(chǎn)生的檢查。確定大腦活動(dòng)的靜態(tài)相關(guān)產(chǎn)生了“靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)”的概念，包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)、顯著網(wǎng)絡(luò)、丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等。

目前,對(duì)昏迷康復(fù)的研究最引人矚目的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)是DMN。灰質(zhì)的節(jié)點(diǎn)廣泛分布在網(wǎng)絡(luò)中，包括后扣帶回皮質(zhì)、楔前葉、前額葉皮質(zhì)中部、頂葉的下部(角回和緣上回)、海馬結(jié)構(gòu)。研究顯示，在創(chuàng)傷昏迷康復(fù)后出現(xiàn)了DMN連接的改變[11]，縱向的DMN連接增加與功能康復(fù)相一致[12]，且DMN網(wǎng)絡(luò)功能失常的嚴(yán)重程度可以預(yù)測(cè)神經(jīng)認(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)[13]。此外,Rs-fMRI測(cè)量的DMN中皮質(zhì)節(jié)點(diǎn)的功能連接與彌散張量成像測(cè)量所得的節(jié)點(diǎn)之間白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接相一致。Rs-fMRI與彌散張量成像檢查結(jié)果的一致性說(shuō)明與健康受試對(duì)照者一樣，神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)連接是功能連接的基礎(chǔ)[14]。最值得注意的是DMN中功能連接的強(qiáng)度與創(chuàng)傷后昏迷的意識(shí)水平呈線性相關(guān)。

3.2 PTE-CT的研究 大腦能量代謝依賴不間斷地葡萄糖消耗，并可以通過(guò)氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)進(jìn)行檢查。在意識(shí)喪失后，腦葡萄糖代謝率(CMRglc)下降到正常的50%以下。植物狀態(tài)急性期患者CMRglc下降到正常的40%～50%，而在亞急性和慢性階段進(jìn)一步下降到正常的30%～40%(圖1)。逐步提高意識(shí)水平似乎與一個(gè)逐步倍增的能量代謝相關(guān)。

圖1 植物狀態(tài)和最小意識(shí)狀態(tài)的PET-CT影像

A.植物狀態(tài)，可見(jiàn)紅色低代謝區(qū)域覆蓋整個(gè)額顳頂枕部皮質(zhì)，像頭盔一樣覆蓋在大腦皮質(zhì)上；B. 最小意識(shí)狀態(tài),可見(jiàn)抑制區(qū)域主要是點(diǎn)塊狀分布在大腦皮質(zhì)

以往的研究表明，意識(shí)活動(dòng)的相關(guān)區(qū)域包括腦干內(nèi)的覺(jué)醒中心和額-頂皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)、前楔葉等相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域，這些結(jié)構(gòu)構(gòu)成了整體意識(shí)的框架。隨著平均皮質(zhì)CMRglc值在正常的 40%和“突觸”能量在正常的34%時(shí)，VS患者的大腦皮質(zhì)可能處在一個(gè)低水平的能量周轉(zhuǎn)狀態(tài)。Maandag等[15]研究顯示，這些患者的神經(jīng)活動(dòng)占主導(dǎo)地位的是低頻活動(dòng)，不能反映廣泛的皮質(zhì)連接。VS患者的腦電圖顯示較低頻率活動(dòng)(δ、θ)的增加，同時(shí)伴有高頻率活動(dòng)(β和γ)的減少。而MCS患者可以處于一個(gè)中間的能量狀態(tài)，支持向正常神經(jīng)元活動(dòng)的過(guò)度[16]，使大腦皮質(zhì)能夠遠(yuǎn)距離連接而增加認(rèn)知。

MCS患者額-頂區(qū)內(nèi)的平均代謝為60%，接近正常，較植物狀態(tài)患者的代謝(42%)明顯增加，并且額-頂區(qū)在所有大腦功能區(qū)中增加最為明顯，從而支持額-頂葉皮質(zhì)在意識(shí)障礙的發(fā)病中可能起著重要的作用。楔前葉和相鄰的后扣帶皮質(zhì)被認(rèn)為在整合、輸入額-頂葉認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)信息中起著重要的作用，因此，楔前葉活動(dòng)的出現(xiàn)與總體的額-頂葉CMRglc的增加密切相關(guān)。有人提出楔前葉代謝率的保留能夠區(qū)分MCS 和植物狀態(tài)，而楔前葉的軸索再生一直被視為患者從MCS中復(fù)蘇的驅(qū)動(dòng)機(jī)制[17]。

植物狀態(tài)患者皮質(zhì)活動(dòng)的分布均勻，體素變異很小，由此可以推斷大腦的各個(gè)區(qū)域存在均一的低代謝，不存在正常代謝的區(qū)域。而在感覺(jué)(輸入)，額-頂皮質(zhì)(認(rèn)知)和運(yùn)動(dòng)(輸出)網(wǎng)絡(luò)中存在功能完整的皮質(zhì)群島是MCS的主要病理特征。

基于對(duì)大腦代謝的研究，日本和歐美國(guó)家應(yīng)用脊髓電刺激治療意識(shí)障礙患者，并取得了一定的療效。我們?cè)趪?guó)內(nèi)率先應(yīng)用高頸段脊髓電刺激治療意識(shí)障礙患者，把電極放置到C2-4的硬脊膜外，特別是對(duì)于MCS患者取得了較好的療效，患者促醒的概率達(dá)到62.5%。我們觀察到脊髓電刺激能夠增加患者大腦皮質(zhì)細(xì)胞的代謝，并且誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變[18，19]。

過(guò)去10年見(jiàn)證了我們對(duì)意識(shí)障礙研究的重大進(jìn)步。我們定義了MCS，應(yīng)用全新功能影像對(duì)MCS和植物狀態(tài)的病理生理、殘余腦功能和預(yù)后進(jìn)行了評(píng)估。很多理論和經(jīng)驗(yàn)都支持MCS較植物狀態(tài)對(duì)治療干預(yù)存在更好的前景，可能會(huì)給我們帶來(lái)意想不到驚喜。隨著更多全新的模式和分析方法的出現(xiàn)，延伸了我們處理數(shù)據(jù)的能力，對(duì)那些接近正常認(rèn)知卻不能用言語(yǔ)或動(dòng)作進(jìn)行表達(dá)的患者，會(huì)有全新的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而會(huì)改變有關(guān)意識(shí)障礙的傳統(tǒng)觀念。

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(2016-09-10收稿 2016-10-10修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

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董月青，博士，副主任醫(yī)師。

300162 天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外六科

R651.1