張少俊 范琳

·論著·

40例耐藥肺結核并發(fā)非結核分枝桿菌肺病的診治

張少俊 范琳

目的 通過分析耐藥肺結核并發(fā)非結核分枝桿菌(NTM)肺病患者的臨床特征，探討其診治策略。方法 從 2008年1月至2014年12月所有收治入院的2765例耐藥肺結核患者中篩查出并發(fā)NTM肺病的患者40例，記錄其全程的治療情況，對其耐藥類型、并發(fā)癥、影像學特征、治療特點、轉歸及預后進行總結和分析。結果 40例患者占所有耐藥肺結核的1.4%，其中初始耐藥患者11例，獲得性耐藥患者29例，耐多藥肺結核(MDR-PTB)患者32例；并發(fā)肺部基礎疾病患者37例(92.5%),其中支氣管擴張最常見(37例)；影像學特征為肺部病灶廣泛、常伴右肺中葉及左肺舌葉的支氣管擴張，常伴空洞者25例(62.5%)，產(chǎn)生毀損肺者13例(32.5%)；治愈及痰菌陰轉者僅15例(37.5%)。給予姑息治療患者長期排菌但病灶穩(wěn)定者17例(42.5%)，病灶進展痰菌陽性者3例，失訪4例，大咯血死亡1例。結論 具有毀損肺及支氣管擴張的耐藥肺結核在治療中應警惕并發(fā)NTM肺病可能，具有空洞及支氣管擴張的NTM肺病者療效不佳時，應充分注意是否并發(fā)耐藥肺結核，兩病并發(fā)時患者痰菌陰轉率低、治療難度大，姑息治療應得到充分重視。

肺疾??； 分枝桿菌, 非典型性； 重疊感染； 治療結果

近年來，非結核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria, NTM)肺病呈快速增多趨勢，已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[1-2]。國外陸續(xù)出現(xiàn)NTM肺病并發(fā)肺結核的研究報道[3]。耐藥肺結核也是目前國內外公認的治療難題。最近臨床工作中發(fā)現(xiàn)耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病的患者，該類患者更難診斷，治療難度更大，國外報道兩病并發(fā)者尚少，我院發(fā)現(xiàn)臨床中并不少見。本研究為橫斷面回顧性研究，對觀察階段所有住院的此類患者的臨床資料進行收集、分析，對未來提高該類疾病的診治水平具有重要的實用價值。

資料和方法

一、研究對象及方法

將2008年1月至2014年12月期間在同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結核科住院的所有耐藥肺結核患者2765例進行篩查，符合下列條件的患者進入本研究：(1)同時符合痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性且菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群及NTM，兩種陽性菌株報告先后或同時出現(xiàn)，鑒定為NTM感染的患者必須為呼吸道標本2次或2次以上培養(yǎng)陽性。(2)痰結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性且藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)提示為對異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、鏈霉素(Sm)、阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、氧氟沙星(Ofx)中任何一種及一種以上藥物耐藥者。耐藥結核病的診治符合2015年中國防癆協(xié)會主編的《耐藥結核病化學治療指南(2015)》(簡稱“《指南》”)[4]；NTM肺病的診斷符合2012年中華醫(yī)學會結核病學分會主編的《非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》(簡稱“《共識》”)[2]。單耐藥結核病(MR-TB)、多耐藥結核病(PDR-TB)、耐多藥結核病(MDR-TB)、廣泛耐藥結核病(XDR-TB)的定義符合WHO 2014年版《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[5]。耐藥結核病化學治療轉歸參考2015年中國防癆協(xié)會主編的《指南》[4]。將初步篩選的患者根據(jù)耐藥結核病及NTM肺病的診斷《共識》或《指南》進一步篩查，收集患者自首次入院直至在院隨訪的最后信息，記錄患者的藥敏試驗結果、菌株分型及時間、臨床癥狀、并發(fā)癥、痰菌變化、治療轉歸、影像學特點及治療變化等所有資料，最后對整理的信息進行分析總結。兩種陽性菌株培養(yǎng)時間的先后順序界定為留取標本時間3個月，若3個月內兩種菌株培養(yǎng)陽性視為同時診斷，超過3個月視為不同期診斷結果。

二、檢測方法

呼吸道標本(痰液或支氣管肺泡灌洗液)行BACTEC MIGIT 960法分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定，陽性報告結果為結核分枝桿菌生長或NTM生長。標本同時對培養(yǎng)陽性的菌株行H、R、E、Sm、Am、Cm、Ofx的藥敏檢測，并顯示藥敏試驗結果。

三、統(tǒng)計學方法

采用Excel 2007軟件收錄臨床資料，應用描述性分析方法對收錄的結果進行統(tǒng)計學處理。

結 果

一、一般資料

2765例耐藥肺結核患者中診斷確認為符合耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病者40例，占所有耐藥肺結核患者的1.4%，其中男24例，女16例，平均年齡(54±19)歲；來源于江蘇省、浙江省和上海市的患者30例，占75.0%。并發(fā)糖尿病的患者10例，占25.0%；并發(fā)肺部基礎疾病的患者37例，占92.5%。

二、耐藥情況

40例患者診斷為耐藥肺結核與NTM肺病的順序如下：耐藥肺結核診斷在先、NTM肺病診斷在后者25例，占62.5%；NTM診斷在先、耐藥肺結核診斷在后者9例，占22.5%；兩者同時發(fā)現(xiàn)者6例，占15.0%。40例耐藥肺結核患者的耐藥情況如下：MR-TB患者3例，PDR-TB患者5例，MDR-TB患者19例；初始耐藥患者11例，獲得性耐藥患者29例(表1)。在29例獲得性耐藥肺結核的患者中，正規(guī)1次一線抗結核藥物治療復發(fā)或治療失敗(14例)、正規(guī)2次一線抗結核藥物治療復發(fā)或治療失敗(4例)、1次一線抗結核藥物治療加1次二線抗結核藥物治療失敗(6例)，共24例，占85.7%。

三、影像學特征

分析耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病患者的胸部CT掃描及X線攝影所見特征，發(fā)現(xiàn)有35例(87.5%)患者的肺部病灶累積超過3個肺野，具有空洞者25例(62.5%)，具有支氣管擴張者37例(92.5%)，具有單側或多葉段毀損肺者13例(32.5%)。支氣管擴張發(fā)生的部位以右肺中葉、左肺舌葉為最常見，至少包含其中一個部位的支氣管擴張者有25例(62.5%)。肺部基礎疾病以肺大皰、支氣管擴張為最常見，有肺大皰者12例，有支氣管擴張者37例。典型影像學表現(xiàn)見圖1～5。

四、治療轉歸

所有的耐藥肺結核患者均給予個體化治療方案，由于同時并發(fā)NTM肺病，調整NTM治療方案者按照《指南》推薦及藥敏試驗結果給藥。40例患者中，對于臨床分離株檢測顯示NTM陽性在先的9例患者，2例未給予抗NTM化療方案治療但在隨訪中發(fā)現(xiàn)又并發(fā)耐藥肺結核，最后給予耐藥肺結核化療方案治療。而對于臨床分離株檢測顯示耐藥結核分枝桿菌復合群陽性在先的25例患者，在治療中發(fā)現(xiàn)NTM肺病后中途調整為抗NTM化療方案治療；25例患者中11例病灶穩(wěn)定，2例病灶進展，且長期排菌，氣急、咯血癥狀明顯，患者生活質量欠佳。臨床分離株檢測顯示兩種菌同時(3個月內)陽性的患者6例，僅給予耐藥結核病化療方案治療，4例病灶穩(wěn)定，1例治愈。40例患者中有17例患者(占42.5%)由于藥物不良反應或化療療效不佳給予中藥及免疫治療后病灶長期穩(wěn)定但仍然長期排菌.

表1 40例肺結核患者耐藥情況

圖1 患者,男,32歲，先診斷為耐藥肺結核，后診斷為NTM肺病。CT掃描示肺內巨大空洞，難以閉合 圖2 患者,男,44歲，CT掃描示左肺上葉毀損伴隨局部支氣管擴張 圖3 患者,女,55歲，先診斷為NTM肺病，后診斷為耐藥肺結核，CT掃描示肺內多發(fā)空洞 圖4，5 同時診斷為耐藥肺結核及NTM肺病。圖4 患者,女,50歲，CT掃描可見胸膜下病變；圖5 患者,女,70歲，CT掃描以薄壁空洞為主要特征

所有患者的最終治療轉歸情況分為治愈、病灶穩(wěn)定不排菌、肺部病灶穩(wěn)定但NTM或結核分枝桿菌檢測顯示長期陽性、肺部病灶進展、死亡、失訪(表2)。

表2 40例耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病患者治療轉歸情況

討 論

近年來，全球各地NTM肺病發(fā)病率呈明顯上升趨勢[6-7]，由于傳統(tǒng)的NTM分離鑒定方法耗時過長、快速的分枝桿菌鑒定的分子生物學診斷技術尚未在全國及全球經(jīng)濟資源缺乏的地區(qū)廣泛使用，使得NTM肺病在臨床經(jīng)常被延誤診斷。

一、NTM肺病并發(fā)肺結核的診斷

NTM肺病的診斷具有一定的難度，NTM肺病并發(fā)肺結核的患者臨床上少見，其診斷則更加困難。最近出現(xiàn)越來越多兩者并發(fā)的報道，Kendall等[3]報道肺結核患者在抗結核治療過程中分離到NTM者占14%，且肺結核并發(fā)NTM感染者更易產(chǎn)生空洞。Maiga等[8]報道在最初診斷為肺結核的患者中有4.2%的患者并發(fā)NTM感染；2013年加拿大的Damaraju等[9]報道發(fā)現(xiàn)肺結核患者并發(fā)NTM感染者占11%，其中以老年患者多見，因此提出在長期的肺結核治療過程中應該警惕并發(fā)NTM感染的可能。不同地區(qū)及國家報道的肺結核并發(fā)NTM感染的比例不同，來自比利時的一項大樣本回顧性研究報道肺結核并發(fā)NTM感染者占所有培養(yǎng)陽性確診結核病患者的1.4%[10]。此外，有研究提出對于抗結核標準方案療效欠佳的患者，臨床疑似耐多藥肺結核的同時也需要想到NTM肺病的可能[11-12]。

二、NTM肺病并發(fā)耐藥肺結核的診斷

目前，國際報道最多的是肺結核并發(fā)NTM肺病，耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病僅見于少量的個案報道[13]。我國是結核病高負擔國家，耐藥結核病疫情居高不下。從我院收集的最近7年的數(shù)據(jù)看出，耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病并不少見，約占所有耐藥肺結核患者的1.4%。兩者并發(fā)的確診依賴痰液或呼吸道標本的分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定，2次或2次以上NTM培養(yǎng)陽性且具有活動進展的肺部病灶及臨床癥狀者能診斷為NTM肺病。但實際診斷工作中，較長的培養(yǎng)時間使得很難在早期認識到兩病并發(fā)的可能，因此，耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病的臨床及影像學特征的認識有利于早期診斷思路的建立。從此次回顧性研究的數(shù)據(jù)看出，具有毀損肺、廣泛支氣管擴張的肺結核及多發(fā)空洞、反復抗結核藥物治療效果欠佳者應該想到并發(fā)NTM感染的可能，盡早多次行分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定。耐藥肺結核與NTM肺病兩者在影像學表現(xiàn)上具有一定的差別[14]，耐多藥肺結核的空洞在肺實質改變的基礎上出現(xiàn)、多數(shù)肺結核患者的空洞壁較厚，而NTM肺病患者的空洞壁??；耐多藥肺結核的支氣管擴張以上葉纖維性支氣管擴張為主，NTM肺病的支氣管擴張則更多分布在右肺中葉和左肺舌葉。本組耐多藥肺結核并發(fā)NTM肺病的患者均部分具有上述特征。

三、耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病的治療預后

本組40例患者在治療中，無論耐藥結核分枝桿菌分離培養(yǎng)陽性在先還是NTM分離培養(yǎng)陽性在先，經(jīng)耐藥抗結核化療方案治療的患者，多例患者癥狀持續(xù)、病灶吸收速度緩慢，治愈率僅為37.5%。值得注意的是有42.5%的患者由于藥物不良反應或化療療效不佳給予中藥及免疫治療后病灶長期穩(wěn)定但仍然長期排菌，患者預后最差的主要原因是大咯血而死亡。因此，對耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病的患者采用中藥及免疫治療在內的姑息治療應得到充分重視。

本研究的不足之處在于條件限制及各種政策原因，呼吸道標本在分離到NTM之后沒有進行進一步亞菌種鑒定，NTM分離培養(yǎng)多次陽性的患者也不能排除多種NTM混合感染或者多種NTM一過性感染或污染的可能。在未來的臨床研究中，應加強分子生物學快速菌種鑒定技術在臨床中的常規(guī)應用。

四、總結

耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病在所有耐藥肺結核患者中占1.4%，在臨床中越來越常見。耐藥肺結核由于各種原因治療效果不佳、長期排菌伴大空洞者，容易繼發(fā)NTM感染，使得患者癥狀加重、預后差。對于具有毀損肺、支氣管擴張癥的MDR-TB患者，在治療中需要警惕并發(fā)NTM肺??；具有廣泛支氣管擴張或多發(fā)空洞的NTM肺病，需要警惕并發(fā)肺結核的可能。由于診斷、分離時間的滯后，容易造成對NTM感染治療的忽視、長期按照MDR-TB治療，耐藥肺結核與NTM肺病的化療方案有部分藥物重疊，對后者有一定的治療效果，容易忽視NTM肺病的存在。耐藥肺結核并發(fā)NTM肺病患者總的治愈率僅37.5%,肺部毀損通常較嚴重，患者生存質量差。包括中藥及免疫支持的姑息治療應得到充分重視，可以緩解部分患者的生存質量，也是部分患者在無可靠治療方法下的一種選擇。

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(本文編輯：范永德)

Diagnosis and treatment of 40 cases with drug-resistant pulmonary tuberculosis complicated by non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease

ZHANGShao-jun，F(xiàn)ANLin.

TheCenterforClinicalResearchofTuberculosis,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospitalofTongjiUniversity,Shanghai200433,ChinaCorrespondingauthor：FANLin，Email：fanlinsj@163.com

Objective To explore the strategy on diagnosis and treatment of drug resistant pulmonary tuberculosis (DR-PTB) and complicated with non-tuberuclous mycobacterial (NTM) pulmonary disease through analysis of the clinical characteristics of 40 cases with DR-PTB complicated by NTM pulmonary disease. Methods It was a retrospective study. A total of 2765 cases with drug-resistant PTB who hospitalized at Shanghai Pulmonary Hospital from January 2008 to December 2014 were screened and confirmed if they had NTM pulmonary disease or not. The related information of the patients who were found to have DR-PTB and complicated by NTM pulmonary disease were collected and analyzed, including the type of drug-resistant, complications, the features of image, treatment and treatment outcomes, ect. Results Totally, 40 cases with DR-PTB complicated with NTM pulmonary disease were diagnosed, accounting for 1.4% of all DR-PTB cases. Among 40 cases, 11 cases were initial drug-resistant PTB, 29 cases were acquired DR-PTB and 32 cases were MDR-PTB; 92.5% of them had pulmonary underlying diseases and bronchiectasis was the most common disease (37 cases); the features of image of those patients included disseminated lung lesions, and complicated by right middle lobe and left lingular lobe bronchiectasis or cavity (25 cases, 62.5%), lung segment or lobe destruction (13 cases, 32.5%); only 15 cases (37.5%) were cured with bacteriological conversion, while 17 cases (42.5%) received palliative treatment and in the stable situation but sputum positive, 3 cases became worse with sputum positive, 4 cases defaulted and 1 case died of severe hemoptysis. Conclusion Patients with DR-PTB should be alerted to have co-infection of NTM if they had lung destruction or bronchiectasis, while the patients with NTM pulmonary diseases should be alerted to have co-infection of DR-PTB if they had poor outcomes of treatment, cavity and extensive bronchiectasis. The patients with both DR-PTB and NTM pulmonary disease are usually difficult to be cured with low sputum conversion rate. In this case, palliative treatment can be considered and paid more attention.

Lung diseases; Mycobacteria, atypical; Superinfection; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.013

200433 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結核病臨床研究中心 上海市結核病(肺)重點實驗室

范琳，Email：fanlinsj@163.com

2016-09-12)