沙巍 張青 崔文玉 王琳 施軍衛(wèi) 高緒勝 閻建棟 嚴(yán)曉峰 岳冀 顧欣榮 譚守勇 雷建平 謝蘭品 李麗 李鳧堅(jiān) 接力 闞曉宏 陳裕 曹子中 肖和平

·論著·

首次復(fù)治肺結(jié)核患者短程化療新方案的臨床研究

沙巍 張青 崔文玉 王琳 施軍衛(wèi) 高緒勝 閻建棟 嚴(yán)曉峰 岳冀 顧欣榮 譚守勇 雷建平 謝蘭品 李麗 李鳧堅(jiān) 接力 闞曉宏 陳裕 曹子中 肖和平

目的 觀察首次復(fù)治肺結(jié)核患者采用短程化療方案的療效和安全性。方法 于2009年7月至2012年6月，采用多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、前瞻性隊(duì)列研究方法，對(duì)全國(guó)17家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)的首次復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者共542例進(jìn)行治療研究。患者被數(shù)字表法隨機(jī)分為4個(gè)組，分別為標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案組(A組，123例；2S-H-R-E-Z/6H-R-E)、氧氟沙星組(B組，142例；2Ofx-Pa-R-E-Z/6Ofx-Pa-R)、左氧氟沙星組(C組：137例；2Lfx-Pa-R-E-Z/6Lfx-Pa-R)和超短程組(D組：140例；5Pa-Rfb-E-Z-Mfx)。各組患者結(jié)束治療后隨訪2年，比較新方案的療效、依從性、不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。結(jié)果 治療后4個(gè)組的治療成功率分別為68.3%(84/123)、72.5%(103/142)、71.5%(98/137)和81.4%(114/140)，其中D組的治療成功率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.07，P=0.014)。各組患者的脫落率分別為20.3%(25/123)、14.8%(21/142)、20.4%(28/137)和11.4%(16/140)，其中D組的脫落率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.94，P=0.047)。共有289例患者報(bào)道了藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率為52.0%(289/556)；其中，患者發(fā)生3～4級(jí)藥物不良反應(yīng)者A組有14例(11.4%)、B組有7例(4.9%)、C組有12例(8.8%)、D組有7例(5.0%)；4個(gè)組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.67，P=0.129)。4個(gè)組患者的復(fù)發(fā)率如下：A組21.4%(12/56)、B組23.3% (17/73)、 C組2.9% (2/70)和D組9.7% (7/72)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.87，P=0.001)。結(jié)論 5個(gè)月Pa-Rfb-E-Z-Mfx短程化療方案治療首次復(fù)治肺結(jié)核患者有較好的療效和安全性，并可縮短療程。

結(jié)核，肺； 病人再入院； 藥物療法, 聯(lián)合； 喹諾酮類(lèi)； 藥物治療依從性； 方案評(píng)價(jià)

首次復(fù)治肺結(jié)核患者屬于WHO治療定義中的Ⅱ類(lèi)肺結(jié)核患者[1]，即首次接受抗結(jié)核治療治愈后復(fù)發(fā)、治療失敗或者治療期間失訪后返回的患者。我國(guó)對(duì)于首次復(fù)治菌陽(yáng)患者仍在使用8個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案，即強(qiáng)化期2個(gè)月使用鏈霉素(S)、異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)和吡嗪酰胺(Z)五聯(lián)治療，繼以6個(gè)月的H-R-E三聯(lián)鞏固期治療。此方案的療效在不同的國(guó)家和地區(qū)不盡相同，既往的報(bào)道顯示患者治愈率為50%～90%[2-4]。上海市復(fù)治肺結(jié)核治療效果的調(diào)查結(jié)果提示，首次復(fù)治肺結(jié)核患者的治療成功率為74.9%，但治愈率只有56.5%[5]。而且由于療程長(zhǎng)，不良反應(yīng)大，可能會(huì)導(dǎo)致患者的治療依從性差，療程得不到保障。氟喹諾酮類(lèi)藥物具有較高抗結(jié)核活性，與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性、口服方便、吸收迅速、分布廣泛、能在巨噬細(xì)胞中聚積，以及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，是二線抗結(jié)核藥物中最重要的一類(lèi)藥物。本研究選取全國(guó)17家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)，采用多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、前瞻性隊(duì)列研究方法，對(duì)首次復(fù)治患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥物的新方案進(jìn)行短程治療，觀察其療效及不良反應(yīng)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

于2009年9月至2012年6月，選取在全國(guó)16家省、市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院及1家市級(jí)疾病預(yù)防控制中心就診的首次復(fù)治痰涂片抗酸桿菌陽(yáng)性的595例肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，有25例不符合入組條件，最終納入570例患者，其中男403例，女167例。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將570例研究對(duì)象分為A、B、C、D組，其中A組142例、B組143例、C組 142例、D組143例。A組患者有14例在簽署知情同意書(shū)后尚未治療前就撤回知情同意書(shū)。入組2個(gè)月后經(jīng)菌種鑒定結(jié)果顯示共有14例患者為非結(jié)核分枝桿菌感染，因而退組，其中A組5例，B組1例，C組5例，D組3例。因此最終納入療效統(tǒng)計(jì)的患者共542例(A組123例、B組142例、C組137例、D組140例)，至少服用過(guò)一次藥物的患者共556例(A組128例、B組143例、C組142例、D組143例)進(jìn)行安全性分析。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并通過(guò)，所有研究對(duì)象均知情同意。

二、 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：新診斷為痰涂片陽(yáng)性的首次復(fù)治肺結(jié)核患者，年齡18～65歲。其診斷符合WHO的Ⅱ類(lèi)結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)初治肺結(jié)核接受不規(guī)則或不合理抗結(jié)核化學(xué)治療時(shí)間≥1個(gè)月。(2)初治肺結(jié)核接受規(guī)則、合理的抗結(jié)核化學(xué)治療失敗。(3)初治肺結(jié)核完成規(guī)則、合理的抗結(jié)核化學(xué)治療療程，痰菌陰轉(zhuǎn)，或達(dá)到治療成功標(biāo)準(zhǔn)后復(fù)發(fā)。(4)直接痰涂片鏡檢2次陽(yáng)性；或1次涂片陽(yáng)性+1次培養(yǎng)陽(yáng)性；或雖1次涂片陽(yáng)性，但經(jīng)病案討論會(huì)或主管專(zhuān)業(yè)醫(yī)師確認(rèn)，胸片顯示活動(dòng)性肺結(jié)核病變陰影。滿足(4)同時(shí)具備1～3中任一項(xiàng)者即可確診。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)肺外結(jié)核；(2)對(duì)方案中任何藥物有過(guò)敏史；(3)并發(fā)肝、腎、代謝(包括糖尿病)、自身免疫性疾病和內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及精神病、惡性腫瘤、長(zhǎng)期服用免疫抑制劑、HIV感染者或AIDS患者；(4)嗜酒者(>10年，且每日>100 g 白酒)。

3.退組標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療開(kāi)始后，發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，如經(jīng)菌群鑒定為非結(jié)核分枝桿菌；(2)因各種原因不能繼續(xù)使用規(guī)定方案或中途停藥連續(xù)1個(gè)月以上者；(3)未按規(guī)定方案進(jìn)行治療和隨訪的患者；(4)因嚴(yán)重不良反應(yīng)事件不能繼續(xù)治療者。

三、研究方法

1.治療方案：(1)A組：標(biāo)準(zhǔn)方案組，即2S-H-R-E-Z/6H-R-E；(2)B組：氧氟沙星(Ofx)組，即2Ofx-對(duì)氨基水楊酸異煙肼(Pa)-R-E-Z/6Ofx-Pa-R；(3)C組：左氧氟沙星(Lfx)組，即2Lfx-Pa-R-E-Z/6Lfx-Pa-R；(4)D組：超短程組，即5個(gè)月莫西沙星(Mfx)-利福布汀(Rfb)-Pa-E-Z。

2.觀察指標(biāo)：(1)痰液檢查：每月復(fù)查即時(shí)痰、夜間痰和晨痰共3次，均進(jìn)行痰抗酸染色或金胺O染色涂片，晨痰進(jìn)行1次羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)；(2)CT掃描檢查：化療開(kāi)始后第2、5、8個(gè)月的月末行胸部CT掃描檢查；(3)安全性指標(biāo)：治療期間每月進(jìn)行血液、尿液常規(guī)檢查，以及肝功能、腎功能和尿酸檢查。

3.療效判定：參考文獻(xiàn)[6]，對(duì)患者的痰液細(xì)菌學(xué)，以及相關(guān)影像學(xué)改變進(jìn)行判定。

4.治療轉(zhuǎn)歸：根據(jù)《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[7]，將研究對(duì)象治療轉(zhuǎn)歸分為以下幾種：(1)治愈：涂陽(yáng)肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末期的涂片。(2)完成療程：完成規(guī)定的療程，最近1次痰液檢查結(jié)果陰性，完成療程時(shí)無(wú)痰液檢查結(jié)果。(3)死亡：在治療過(guò)程中死亡，分為結(jié)核死亡和非結(jié)核死亡。(4)失?。函煶探Y(jié)束時(shí)痰涂片檢查陽(yáng)性。(5)失訪：在治療過(guò)程中失訪。(6)脫落：指患者因服用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)法繼續(xù)服藥或因其他原因堅(jiān)持要退出研究。本研究中治療成功指治愈和完成療程的患者。

5.隨訪：對(duì)治療成功的患者隨訪2年，于療程結(jié)束后的第3、6、9、12、18、24個(gè)月進(jìn)行痰涂片和培養(yǎng)，以及胸部X線攝影檢查。并根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)判定療效：(1)穩(wěn)定：痰菌陰性，病灶穩(wěn)定；(2)復(fù)發(fā)：痰菌復(fù)陽(yáng)；(3)死亡：可分為結(jié)核死亡和非結(jié)核死亡；(4)失訪：未能建立聯(lián)系前來(lái)復(fù)查。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)的錄入采用EpiData 3.1完成，并采用SPSS 11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示；計(jì)量資料的比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)及Fisher精確概率法檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計(jì)分析由復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院完成。

結(jié) 果

一、人口學(xué)資料及既往病史情況

542例患者年齡為36(25～50)歲，男性占69.7%，漢族為主，受教育程度以小學(xué)畢業(yè)居多，A、B、C、D組患者的人口學(xué)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。既往患者的主要疾病為高血壓(8例)、冠心病(2例)、支氣管擴(kuò)張(4例)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(4例)和支氣管哮喘(2例)。

表1 研究對(duì)象人口學(xué)特征在各組間的比較

二、既往結(jié)核病史和用藥史

542例患者的初治情況見(jiàn)表2。從表中可見(jiàn)，296例患者既往結(jié)核病史在1年之內(nèi)；初治失敗者共308例，占總例數(shù)的56.8%；498例患者在初治時(shí)未使用二線藥物(包括氟喹諾酮類(lèi)藥物)治療。A、B、C、D組患者的初治時(shí)間、初治的二線藥物使用和初治轉(zhuǎn)歸等情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、治療前情況

治療前4組患者均進(jìn)行胸部影像學(xué)檢測(cè)和細(xì)菌學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示，病灶累及6個(gè)肺野者較多，有空洞者較無(wú)空洞者多。所有患者均有臨床癥狀，其中最常見(jiàn)的是咳嗽、咯痰，全身癥狀如乏力、納差也較常見(jiàn)(表3)。

四、治療結(jié)果

治療后，共有311例患者痰菌陰轉(zhuǎn)，符合治愈標(biāo)準(zhǔn)；另有80例患者完成療程，47例患者治療失敗(表4)。4組患者的治療成功率分別為68.3%(84/123)、72.5%(103/142)、71.5%(98/137)和81.4%(114/140)； D組的治療成功率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.07，P=0.014)；而B(niǎo)組和C組的治療成功率與A組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(B組和A組相比：χ2=0.57，P=0.450；C組和A組相比：χ2=0.32，P=0.569)。

表2 研究對(duì)象不同初治情況在各組間的比較

表3 研究對(duì)象治療前的臨床癥狀和體征在各組間的比較

續(xù)表3

表4 各組研究對(duì)象的治療結(jié)果比較

五、患者依從性與死亡情況

隨訪中共有90例患者脫落(包括丟失和各種原因退組)，其中A組25例(20.3%)，B組21例(14.8%)，C組28例(20.4%)，D組16例(11.4%)，與標(biāo)準(zhǔn)方案組對(duì)比，D組的脫落率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.94，P=0.047)。4組患者治療結(jié)束后死亡患者共6例，其中3例為非結(jié)核死亡(心血管病1例，腦卒中1例，肺部感染1例死亡)，有3例因結(jié)核病死亡。

六、安全性分析

共有289例患者報(bào)告了藥物不良反應(yīng)事件，發(fā)生率為52.0%(289/556)。不良反應(yīng)發(fā)生率最高的為腎功能異常(215例次)和血液系統(tǒng)異常(151例次)，其次為肝功能異常(80例次)，胃腸道反應(yīng)(41例次)和眼、耳神經(jīng)系統(tǒng)異常(40例次)。 其中3～4級(jí)藥物不良反應(yīng)A組有14例(11.4%)，B組有7例(4.9%)，C組有12例(8.8%)，D有組7例(5.0%)，各組之間3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.67，P=0.129)。

七、療程結(jié)束后復(fù)發(fā)情況

治療結(jié)束后對(duì)399例治療成功者進(jìn)行2年隨訪，其中271例患者完成了2年隨訪，總隨訪率為67.9%(271/399)。A組隨訪56例中復(fù)發(fā)12例(復(fù)發(fā)率21.4%)；B組隨訪73例中復(fù)發(fā)17例(復(fù)發(fā)率23.3%)；C組隨訪70例中復(fù)發(fā)2例(復(fù)發(fā)率2.9%)；D組隨訪72例中復(fù)發(fā)7例(復(fù)發(fā)率9.7%)。4組患者復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.87，P=0.001)。

討 論

復(fù)治結(jié)核病患者的標(biāo)準(zhǔn)方案是在初治方案的基礎(chǔ)上強(qiáng)化期增加了S，在鞏固期增加了E，方案延長(zhǎng)了2個(gè)月。20世紀(jì)90年代，該方案的治愈率曾達(dá)到90%以上[8]。隨著耐藥結(jié)核病的流行，該方案的實(shí)施備受爭(zhēng)議。美國(guó)對(duì)6500例復(fù)治結(jié)核病患者進(jìn)行回顧性分析，2007—2009年的治療成功率只有52%～64%，因此取消了此方案的實(shí)施[9]。在發(fā)展中國(guó)家，此方案的治療成功率也不盡如人意，總治愈率在70%左右，而且不同情況的患者治愈率不同[2-4]。在摩洛哥，初治復(fù)發(fā)患者的治愈率可達(dá)74%，初治失敗者僅為48%，不規(guī)則治療者為41%[10]；在土耳其，初治復(fù)發(fā)者的治愈率可達(dá)76.2%，初治失敗者為56.5%，不規(guī)則治療者為57.6%[11]。此外，標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案中使用的S由于局部疼痛劇烈，用藥不便和不良反應(yīng)率高，長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月的療程會(huì)進(jìn)一步影響患者的依從性，使得療效降低[12]。本研究是在國(guó)內(nèi)首次進(jìn)行的較大樣本的多中心研究，其目的是為了觀察新的含氟喹諾酮的治療方案是否能縮短療程，提高患者的依從性、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和促進(jìn)療效的提升。

本研究結(jié)果表明，使用超短程新方案后，治療成功率高于標(biāo)準(zhǔn)方案。在超短程方案中，Pa是由H和對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS)采用特殊方法化學(xué)合成的抗結(jié)核藥物。既往的研究表明，其對(duì)耐H的菌株敏感度為49.6%，對(duì)H敏感菌株敏感度高達(dá)98.2%[13]；也有研究發(fā)現(xiàn)，在耐多藥菌株中，對(duì)Pa的耐藥率為13.4%[14]，因此，該藥物無(wú)論對(duì)于H敏感或者耐藥菌株均有較好的作用。Rfb是利福霉素衍生物，由于Rfb與RNA聚合酶的β亞基有更高的親和力，因此，其體外抗結(jié)核活性是R的2～4倍[15]；而分子生物學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)R低度耐藥的結(jié)核分枝桿菌可能對(duì)Rfb敏感[16-17]，尤其是rpoB基因第516位點(diǎn)發(fā)生突變導(dǎo)致的R耐藥，耐多藥結(jié)核病患者中20%左右對(duì)Rfb敏感。Mfx是高代氟喹諾酮類(lèi)藥物，其抗結(jié)核作用與R相近，是目前耐藥結(jié)核病和縮短療程新方案中最重要的藥物[18-19]。本課題組在采用棋盤(pán)法的體外聯(lián)合藥物敏感性檢測(cè)結(jié)果也顯示，Mfx-Pa進(jìn)一步聯(lián)合Rfb或Rft則表現(xiàn)出協(xié)同殺菌作用[20]。基于以上的體外研究結(jié)果，筆者將Pa-Rfb-Mfx作為新方案的基本組成部分，而方案中全程使用Z有助于休眠菌的殺滅，減少?gòu)?fù)發(fā)?？梢?jiàn)，前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果初步證實(shí)該方案確實(shí)可縮短療程，增加患者的依從性，降低復(fù)發(fā)率。

本研究是基于國(guó)家以控制傳染源為重點(diǎn)，針對(duì)發(fā)現(xiàn)涂陽(yáng)肺結(jié)核即刻治療的原則[7]而擬訂的適合我國(guó)國(guó)情的診斷、治療研究路線，并未對(duì)研究患者進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)檢測(cè)，因此無(wú)法確定各組的耐藥情況是否相似。在中國(guó)這樣一個(gè)資源缺乏的結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，并不是每個(gè)結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)都能進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，包括對(duì)氟喹諾酮的藥敏試驗(yàn)檢測(cè)，尤其是在基層或農(nóng)村地區(qū)。本次隊(duì)列研究所模擬的是在無(wú)藥敏試驗(yàn)條件下推行短程方案的可行性。WHO在2008年的指南中建議對(duì)于復(fù)治患者使用藥敏試驗(yàn)檢測(cè)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果制訂方案，而對(duì)于無(wú)法常規(guī)開(kāi)展藥敏試驗(yàn)的地區(qū)，建議根據(jù)當(dāng)?shù)氐哪退幥闆r來(lái)制訂方案[21]。鑒于此，一些發(fā)展中國(guó)家對(duì)于首次復(fù)治的患者進(jìn)行了新方案的研究，巴西的新方案為3個(gè)月的S、E、Z和Eto，繼以9個(gè)月的E和Eto，治愈率僅為62%，其中依從性好的患者治愈率可達(dá)88%[22]。伊朗的新方案是在獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果之前使用3～4個(gè)月的H、R、Am、Cs、E和Ofx，可以明顯增加治愈率，降低耐多藥結(jié)核病的發(fā)生[22]。

結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案是影響首次復(fù)治結(jié)核病患者療效的重要因素，而目前在國(guó)內(nèi)不同地區(qū)結(jié)核病疫情的嚴(yán)重程度不同及防控能力參差不齊的情況下，推出新的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治化療方案需求十分強(qiáng)烈[12]。本研究是對(duì)制訂國(guó)內(nèi)新的復(fù)治方案的初步探索，雖然缺乏耐藥性檢測(cè)結(jié)果和治療后耐藥情況的變化數(shù)據(jù)，但從本研究的結(jié)果至少可得出以下結(jié)論： Pa-Rfb-Mfx-E-Z的方案可增強(qiáng)療效，改善依從性，并將療程縮短至5個(gè)月。從本研究的結(jié)果可見(jiàn)，其復(fù)發(fā)率雖明顯低于標(biāo)準(zhǔn)方案，但是仍達(dá)到了9.7%，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實(shí)其在國(guó)內(nèi)推行的前景。當(dāng)然，在有條件的地方，推薦對(duì)所有肺結(jié)核患者常規(guī)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，以提高治療的精準(zhǔn)度和治愈率[23]。

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(本文編輯：王然 李敬文)

A clinical study of short course chemotherapy for first retreatment pulmonary tuberculosis patients

SHAWei*,ZHANGQing,CUIWen-yu,WANGLin,SHIJun-wei,GAOXu-sheng,YANJian-dong,YANXiao-feng,YUEJi,GUXin-rong,TANShou-yong,LEIJian-ping,XIELan-pin,LILi,LIFu-jian,JIELi,KANXiao-hong,CHENYu,CAOZi-zhong,XIAOHe-ping.

*ClinicandResearchCentreofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,Shanghai200433,ChinaCorrespondingauthor:XIAOHe-ping,Email:xiaoheping_sars@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of short course chemotherapy to treat first retreatment pulmonary tuberculosis. Methods A multi-center, randomized, controlled and open prospective clinical trial was coducted in 17 tuberculosis dispensaries from July, 2009 to June 2012. A total of 542 first retreatment pulmonary tuberculosis patients with positive smear were assigned into 4 different groups: Group A (n=123): WHO stan-dardized regime; Group B (n=142): started with 2 months of pasiniazide (Pa), ofloxacin (Ofx), rifampin (R), ethanbutol (E) and pyrazinamide (Z), followed by 6 months of Ofx-Pa-R; Group C (n=137), started with 2 months of Pa, levofloxacin (Lfx), R, E, and pyrazinamide (Z), followed by 6 months of Lfx-Pa-R; Group D (n=140): 5 months of moxifloxacin (Mfx), Pa, Rifabutin (Rfb), E, Z. All the patients were followed up for 2 years after treatment. The outcome, compliance, adverse effects and relapse rate were observed. Results Therapeutic success rates of the four groups were 68.3% (84/123), 72.5% (103/142), 71.5% (98/137) and 81.4% (114/140), respectively; the rate of Group D was significantly higher than that of Group A (χ2=6.07,P=0.014). The drop-off rates of four groups were 20.3% (25/123), 14.8% (21/142),20.4% (28/137) and 11.4% (16/140), respectively; the rate of Group D was significantly lower than that of Group A (χ2=3.94,P=0.047). There were totally 289 cases who had adverse events with the incidence of 52.0% (289/556). The incidence of grade 3-4 adverse effects were 11.4% in Group A (n=14), 4.9% in Group B (n=7) 8.8% in Group C (n=12) and 5.0% in Group D (n=7), differences were not statistically significant (χ2=5.67,P=0.129). The relapse ratea of 4 groups were 21.4% (12/56), 23.3% (17/73), 2.9% (2/70) and 9.7% (7/72), respectively, differences were not statistically significant (χ2=10.87，P=0.001). Conclusion The novel regimen of Pa-Rfb-E-Z-Mfx had better efficacy than standardized regimen and could shorten the treatment duration to 5 months.

Tuberculosis, pulmonary； Patient readmission； Drug therapy, combination； Quinolones； Medication adherence； Program evaluation

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.011

“十一五”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)(2008ZX1003-015)；“十二五”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)(2013ZX10003009)

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核二科、結(jié)核病臨床研究中心 上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(沙巍、張青、肖和平)；長(zhǎng)春市傳染病醫(yī)院結(jié)核科(崔文玉)； 解放軍第八十五醫(yī)院結(jié)核科(王琳)；南通市第六人民醫(yī)院結(jié)核科(施軍衛(wèi))；山東省胸科醫(yī)院結(jié)核科(高緒勝)；山西省太原市第四人民醫(yī)院結(jié)核科(閻建棟)；重慶市胸科醫(yī)院結(jié)核科(嚴(yán)曉峰)；成都市傳染病醫(yī)院結(jié)核科(岳冀)；南通市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治科(顧欣榮)；廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇)； 江西省胸科醫(yī)院(雷建平)； 河北省胸科醫(yī)院結(jié)核科(謝蘭品)；天津市海河醫(yī)院結(jié)核科(李麗)； 杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院結(jié)核科(李鳧堅(jiān))；新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院結(jié)核科(接力)；安徽省肺科醫(yī)院結(jié)核科(闞曉宏)；鄭州市第六人民醫(yī)院結(jié)核科(陳裕)；廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院結(jié)核科(曹子中)

肖和平，Email:xiaoheping_sars@163.com

2016-10-31)