邢雪彬，張 云，孫姝琪，杜振霞*，秦孫星，董 彥

(1.北京化工大學(xué) 理學(xué)院，北京 100029；2.上海樂(lè)純生物技術(shù)有限公司，上海 201600)

基于聚合物添加劑譜庫(kù)的緩沖鹽中塑料藥品包裝材料難揮發(fā)可溶出物的快速分析方法研究

邢雪彬1，張 云1，孫姝琪1，杜振霞1*，秦孫星2*，董 彥2

(1.北京化工大學(xué) 理學(xué)院，北京 100029；2.上海樂(lè)純生物技術(shù)有限公司，上海 201600)

采用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜(UPLC-QTOF-MS)，結(jié)合基于UNIFI軟件建立的174種聚合物添加劑的譜庫(kù)，實(shí)現(xiàn)了塑料藥品包裝材料中難揮發(fā)可溶出物(Extractables)的快速篩查和準(zhǔn)確定量。樣品經(jīng)氯仿萃取后，以甲醇和0.1%甲酸水溶液為流動(dòng)相在CORTECS C18(2.1 mm×100 mm，1.6 μm)色譜柱上進(jìn)行分離，在質(zhì)譜電噴霧正離子模式下，UPLC-QTOF-MS進(jìn)行篩查和定量分析。結(jié)果表明，浸泡60 d緩沖鹽(25 ℃)中檢出4種物質(zhì)，利用譜庫(kù)篩查確定其中1種物質(zhì)是鄰苯二甲酸二異癸酯(DIDP)，采用外標(biāo)法定量，測(cè)得其溶出量為1.98 μg/L；其余3種物質(zhì)可通過(guò)精確質(zhì)量數(shù)、MSE譜圖等進(jìn)行推斷定性，利用結(jié)構(gòu)與質(zhì)量數(shù)相近的鄰苯二甲酸二環(huán)己酯(DCHP)為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行定量，3種提取物的總含量為10.80 μg/L。利用DIDP進(jìn)行回收率實(shí)驗(yàn)，5，10，20 μg/L 3個(gè)加標(biāo)水平的回收率為90.1%～97.1%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD，n=6)不大于3.7%。該方法快速、準(zhǔn)確、靈敏，適用于藥品包裝材料的安全性考察。

難揮發(fā)性可溶出物；藥品包裝材料；超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜(UPLC-QTOF-MS);譜庫(kù)篩查

塑料由于其良好的化學(xué)穩(wěn)定性和機(jī)械、加工性能，可方便而廉價(jià)地替代玻璃或金屬等材料，因而在藥品包裝上應(yīng)用廣泛[1]。然而，塑料的性能是通過(guò)許多添加劑的引入而實(shí)現(xiàn)，其中部分添加劑顯示出極端的遺傳毒性、肝毒性或致畸性[2-5]。藥品在直接接觸包裝材料的過(guò)程中，包裝材料中殘留單體、添加劑或降解產(chǎn)物可能會(huì)遷移、溶出到藥品中，對(duì)人體造成危害。美國(guó)FDA(the US Food and Drug Administration)從2013年開(kāi)始，藥物召回事件呈爆炸式增長(zhǎng)(僅2013年召回藥物多達(dá)1 225種，而之前9年內(nèi)，累計(jì)召回藥物才2 217種)，其中由于包裝材料導(dǎo)致的藥物污染成為召回事件發(fā)生的主要原因?；诖耍現(xiàn)DA頒布了相關(guān)法規(guī)對(duì)包裝材料溶出物進(jìn)行控制。法規(guī)中明確指出，包裝材料的制造商需對(duì)即將上市的包裝材料進(jìn)行藥物相容性試驗(yàn)。因此，包裝材料制造商必須要確保材料中遷移物的種類和含量不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生負(fù)面影響[6]。我國(guó)也在2015年發(fā)布了YBB 00032005-2015《鈉鈣玻璃輸液瓶》等130項(xiàng)直接接觸藥品的包裝材料和容器國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的公告(2015年第164號(hào))[7]，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)藥品包裝材料的監(jiān)管。

目前，有關(guān)包裝材料中溶出物的檢測(cè)方法主要包括氣相色譜法(GC)[8]、高效液相色譜法(HPLC)[9]、氣相色譜-質(zhì)譜法(GC-MS)[10-12]及液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)[13-15]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)主要研究食品包裝材料中溶出物，而藥品包裝材料溶出物分析鮮見(jiàn)報(bào)道。且這些方法只針對(duì)特定的某幾類添加劑，而在實(shí)際的應(yīng)用中，塑料藥品包裝材料中的可溶出物可能是未知、多種類的混合物。因此，建立一種快速篩查、檢測(cè)分析塑料藥品包裝材料中所有難揮發(fā)可溶出物(Extractables)的方法，對(duì)保障藥品安全有十分重要的意義[16-18]。

本文采用液液萃取作為前處理手段，利用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜(UPLC-QTOF-MS)檢測(cè)PBS緩沖鹽溶液中的溶出物，利用實(shí)驗(yàn)室已建立的聚合物添加劑譜庫(kù)[19]及Waters UNIFI軟件對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行快速篩查和定量分析，建立了藥品包裝材料中難揮發(fā)可溶出物的快速測(cè)定方法，為包裝材料廠商以及使用單位合理選擇包裝材料提供了參考數(shù)據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜(UPLC-QTOF-MS，Waters，美國(guó))，渦旋儀，Milli-Q Advantage A10 超純水系統(tǒng)(Millipore，美國(guó))，MTN-2800D 氮吹儀(Auto Science，天津)，SHA-BA水浴恒溫振蕩器(華普達(dá)，江蘇)，采集軟件(UNIFI，Waters，美國(guó))。

色譜純和質(zhì)譜純甲醇(Fisher公司，美國(guó))，色譜純甲酸，Milli-Q Ⅰ級(jí)超純水，三氯甲烷(分析純，北京化工廠)，鄰苯二甲酸二異癸酯(純度99.5%，北京華威銳科化工有限公司)，鄰苯二甲酸二環(huán)己酯(純度99%，北京華威銳科化工有限公司)，氯化鈉固體、磷酸二氫鉀固體(純度99.5%，阿拉丁，美國(guó))，磷酸氫二鈉固體(純度99%，阿拉丁，美國(guó))。儲(chǔ)液袋容積為500 mL，由上海樂(lè)純生物技術(shù)有限公司提供。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 溶出試驗(yàn)PBS緩沖鹽體系：1.00 L緩沖鹽含NaCl 8.76 g，Na2HPO42.87 g，KH2PO40.31 g，PBS緩沖鹽體系的pH值為7.5。

儲(chǔ)液袋溶出實(shí)驗(yàn)：由儲(chǔ)液袋硅膠管入口向儲(chǔ)液袋中灌裝250 mL PBS緩沖鹽溶液，保證儲(chǔ)液袋內(nèi)表面均能接觸到溶液，在水浴恒溫振蕩器中(25±1) ℃振蕩60 d后待測(cè)。另將250 mL PBS緩沖鹽溶液在玻璃瓶中相同條件下儲(chǔ)存，作為空白對(duì)照。

1.2.2 樣品前處理從儲(chǔ)液袋中移取5 mL PBS緩沖鹽溶液于15 mL具塞玻璃管中，加入2 mL蒸餾氯仿，渦旋10 min使其萃取充分后靜置60 min。移去上層水相，有機(jī)相在40 ℃下氮吹至干，用0.5 mL甲醇-氯仿(體積比為9∶1)復(fù)溶后，進(jìn)行UPLC-QTOF-MS檢測(cè)。

1.2.3 UPLC-QTOF-MS條件利用UPLC-QTOF-MS檢測(cè)實(shí)際樣品，所用色譜和質(zhì)譜條件與基于UNIFI軟件建立的聚合物添加劑譜庫(kù)條件完全相同。色譜條件：色譜柱：Waters CORTECS UPLC C18(2.1 mm×100 mm，1.6 μm);流動(dòng)相：甲醇(A)-0.1%甲酸水溶液(B);梯度洗脫程序：0～3 min，60%～99% A；3～9 min，保持99% A；9～9.1 min，99%～60% A；9.1～11 min，60% A。流速0.3 mL/min，進(jìn)樣量5 μL。

質(zhì)譜條件：電離模式：ESI+；檢測(cè)模式：MSE；毛細(xì)管電壓：3 kV；離子源溫度：120 ℃；脫溶劑氣溫度：450 ℃；脫溶劑氣流速：800 L/h；錐孔氣流速：50 L/h；錐孔電壓：30 V，碰撞能量為20～40 eV；LockSpray：m/z556.277 6，每30 s切換1次進(jìn)行質(zhì)量數(shù)的校正。

在實(shí)際分析時(shí)，按此色譜-質(zhì)譜條件對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)后，利用譜庫(kù)對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行處理，即可完成篩查和匹配定性。

1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制準(zhǔn)確稱取一定量DIDP和DCHP，用蒸餾過(guò)的三氯甲烷溶解，配制成10.00 g/L單標(biāo)儲(chǔ)備液，再分別用甲醇稀釋成一系列濃度梯度的標(biāo)準(zhǔn)溶液。每次使用前，現(xiàn)配現(xiàn)用。

2 結(jié)果與討論

2.1 萃取溶劑的優(yōu)化

由于大多數(shù)的包材添加劑均為弱極性化合物，且液液萃取的萃取溶劑應(yīng)與水不互溶。本實(shí)驗(yàn)選取3種不同的萃取溶劑(甲苯、氯仿、乙酸乙酯)考察了在不同添加水平(5，10，20 μg/L)下對(duì)常見(jiàn)的薄膜添加劑DIDP的萃取效果。按照 “1.2.2 ”方法對(duì)樣品進(jìn)行處理，結(jié)果表明，以甲苯為萃取溶劑時(shí)，回收率為53.1%～58.0%；以乙酸乙酯為萃取溶劑時(shí)，由于乙酸乙酯部分溶于水，導(dǎo)致回收率進(jìn)一步降低為51.1%～51.2%；而以氯仿為萃取溶劑時(shí)，回收率為90.1%～97.1%，因此選取氯仿為萃取溶劑。

2.2 聚合物添加劑譜庫(kù)定性標(biāo)準(zhǔn)

圖1 實(shí)際樣品(上)和空白樣品(下)的色譜圖Fig.1 Chromatograms of real(top) and blank(below) samples

圖2 識(shí)別目標(biāo)和非目標(biāo)塑料包材難揮發(fā)可溶出物的流程Fig.2 Workflow for identification targeted and non-targeted extractables

2.3 實(shí)際樣品的快速篩查方法

用UPLC-QTOF-MS對(duì)500 mL儲(chǔ)液袋儲(chǔ)存的PBS緩沖鹽和空白溶液進(jìn)行測(cè)定(25 ℃，60 d)。為保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，平行實(shí)驗(yàn)6次。對(duì)比實(shí)際樣品和空白樣品的色譜圖可知，實(shí)際樣品中有區(qū)別于空白樣品的4個(gè)明顯的色譜峰(圖1)，說(shuō)明該4個(gè)不同保留時(shí)間的色譜峰所代表的化合物源于PBS緩沖鹽環(huán)境下包材的溶出。利用譜庫(kù)對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果表明，4.76 min是DIDP溶出。其他色譜峰的識(shí)別均不能通過(guò)譜庫(kù)直接檢索得到。

對(duì)于不能直接利用譜庫(kù)識(shí)別的質(zhì)荷比所代表的化合物，可利用UNIFI軟件進(jìn)行定性分析，定性流程如圖2所示。首先基于精確質(zhì)量數(shù)和同位素的匹配度來(lái)推測(cè)這些未知化合物的可能元素組成，以2.09 min色譜峰，m/z317.172 3為例。如圖3，從MSE低能量的譜圖中可知該質(zhì)荷比所代表的化合物不含鹵素，可能含有偶數(shù)個(gè)氮元素或不含氮元素，根據(jù)這些信息可利用“元素組成”功能推測(cè)其可能的元素組成，經(jīng)分析推斷出的元素組成為C17H26O4，且其質(zhì)量數(shù)誤差低于1 ppm，i-FIT 置信度接近100%，則可確定該化合物的元素組成為C17H26O4。然后利用該元素組成通過(guò)軟件直接檢索網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)ChemSpider來(lái)推測(cè)該元素組成的可能結(jié)構(gòu)：首先選擇相似類別或被研究的最多的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)和譜圖的匹配驗(yàn)證，假設(shè)此結(jié)構(gòu)正確，利用 “碎片離子匹配” 工具自動(dòng)判斷MSE高能量通道下譜圖的碎片離子是否歸屬于該化合物。如圖4所示，MSE高能量通道下的m/z221.115 7是歸屬于m/z317.172 3的碎片離子(碎片斷裂結(jié)構(gòu)合理)，多個(gè)碎片離子的歸屬即可確證該化合物結(jié)構(gòu)，具體定性結(jié)果見(jiàn)表1。

圖3 m/z 317.172 3的元素組成Fig.3 Elemental composition of m/z 317.172 3

2.4 線性關(guān)系、方法檢出限與定量下限

利用標(biāo)準(zhǔn)品采用外標(biāo)法定量DIDP；3種推斷出的化合物由于無(wú)標(biāo)準(zhǔn)品，選擇結(jié)構(gòu)式與分子量均相近的DCHP(m/z330.418)對(duì)這3種難揮發(fā)可溶出物進(jìn)行定量。取1 g/L的DIDP和DCHP標(biāo)準(zhǔn)溶液，用甲醇分別稀釋成質(zhì)量濃度梯度為1，2，5，10，20，50 μg/L的標(biāo)準(zhǔn)溶液。在聚合物添加劑譜庫(kù)的色譜質(zhì)譜條件下利用UPLC-QTOF-MS測(cè)定2種標(biāo)準(zhǔn)添加劑，以不同分子離子的響應(yīng)面積比對(duì)相應(yīng)目標(biāo)物的濃度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，以標(biāo)準(zhǔn)樣品的3倍信噪比(S/N=3)對(duì)應(yīng)的化合物濃度作為儀器的檢出限(LOD)，以S/N=10確定儀器的定量下限(LOQ)。結(jié)果表明，在1～50 μg/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，2種標(biāo)準(zhǔn)添加劑(DCHP，DIDP)呈良好線性，其線性方程分別為：y=1 911.7x+3 365.4(r=0.995),y=488.6x+2 751.2(r=0.994)，LOD分別為0.3，0.5 μg/L，LOQ均為1.0 μg/L。表明此方法具有較高的檢測(cè)靈敏度。

圖4 m/z 317.172 3的碎片離子推測(cè)

2.5 回收率與精密度

為了考察方法的準(zhǔn)確性和可靠性，取DIDP標(biāo)準(zhǔn)溶液采用標(biāo)準(zhǔn)加入法，在空白PBS緩沖鹽溶液中加入5，10，20 μg/L 3個(gè)濃度水平，每個(gè)添加水平重復(fù)6次，在聚合物添加劑譜庫(kù)的色譜-質(zhì)譜條件下利用UPLC-QTOF-MS進(jìn)行回收率的測(cè)定，并計(jì)算方法的精密度。結(jié)果表明，添加劑在上述3個(gè)濃度水平下的回收率分別為97.1%，90.1%，95.8%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD，n=6)分別為3.7%，3.6%，2.4%，完全滿足實(shí)際分析的需求。

2.6 實(shí)際樣品的定量

利用所建立的方法分析了在PBS緩沖鹽溶液環(huán)境中藥品包裝材料的溶出物及其含量，具體篩查結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果顯示，包材中DIDP溶出濃度為1.98 μg/L，其余3種化合物濃度為3.24～3.97 μg/L，表明該藥品包裝材料在PBS緩沖鹽溶液中的難揮發(fā)溶出物含量較低，符合法規(guī)要求。

表1 實(shí)際樣品的篩查結(jié)果

*there wasn't the compound in the library，the possible compound could be inferred by the mass spectra and UNIFI software,which was quantified by the standard of DCHP(譜庫(kù)中不含該化合物，可通過(guò)質(zhì)譜圖及UNIFI軟件推測(cè)其結(jié)構(gòu)，并用DCHP定量)

3 結(jié) 論

本文建立了基于聚合物添加劑譜庫(kù)的PBS緩沖鹽中塑料藥品包裝材料難揮發(fā)可溶出物的快速分析方法。采用液液萃取對(duì)實(shí)際樣品進(jìn)行前處理，UPLC-QTOF-MS分析并利用基于UNIFI軟件建立的聚合物添加劑譜庫(kù)進(jìn)行檢測(cè)和篩查，對(duì)緩沖鹽中的難揮發(fā)可溶出物進(jìn)行定性和定量分析。本方法分析快速、選擇性好、靈敏度高、定性定量準(zhǔn)確，實(shí)現(xiàn)了藥品包裝材料中難揮發(fā)可溶出物的快速篩查與定量，對(duì)藥品包裝材料的安全性考察具有重要意義。

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Analysis of Nonvolatile Extractables in Pharmaceutical Packaging Materials in Buffered Saline Based on Polymer Additive Library

XING Xue-bin1,ZHANG Yun1,SUN Shu-qi1,DU Zhen-xia1*,QIN Sun-xing2*,DONG Yan2

(1.College of Science,Beijing University of Chemical Technology,Beijing 100029,China； 2.Shanghai LePure Biotech Co.,Ltd,Shanghai 201600,China)

A rapid method for the determination of extractables in pharmaceutical packaging materials was developed by ultra-performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight-mass spectrometry(UPLC-QTOF-MS) based on UNIFI software and a polymer additive library.The samples were extracted with chloroform,and then the extractables were separated on a CORTECS C18(2.1 mm×100 mm,1.6 μm) column using a binary solvent system composed of methanol and 0.1% formic acid water solution.Screening and quantitative analysis were accomplished by UPLC-QTOF-MS under positive electrospray ion mode.The results showed that four extractables were detected in buffered saline(25 ℃,60 days).Diisodecyl phthalate(DIDP) was identified by library searching and quantitated by external standard method with a concentration of 1.98 μg/L.The other three extractables were inferred and identified by accurate mass and MSE spectra match,and they were quantitated with dicyclohexyl phthalate(DCHP).The total content of the three compounds was 10.80 μg/L.The recovery analysis was carried out to evaluate the method with DIDP.The results indicated that the recoveries of DIDP ranged from 90.1% to 97.1% with relative standard deviation(RSD) no more than 3.7%(n=6) at three spiked concentration levels(5,10,20 μg/L).The method was rapid,accurate and sensitive,and was suitable for the safety investigation on pharmaceutical packaging materials.

nonvolatile extractables;pharmaceutical packaging material;ultra performance liquid chromatography tandem quadrupole-time-of-flight mass spectrometry(UPLC-QTOF-MS);library searching

10.3969/j.issn.1004-4957.2017.01.004

2016-05-18；

2016-07-15

國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局(201510024)

*通訊作者：杜振霞，教授，研究方向：復(fù)雜基質(zhì)中痕量物質(zhì)分析方法研究，Tel:010-64433909，E-mail:duzx@mail.buct.edu.cn 秦孫星，工程師，研究方向：藥品包裝材料檢測(cè)分析，Tel:021-57791703，E-mail:qinsunxing@lepurechina.com

O657.63;F767.6

A

1004-4957(2017)01-0025-06