孫佳慧，趙海峰，郭興蕾，鄒 莉，劉高峰*

·綜述·

中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率的研究進展與相關(guān)規(guī)律探討

孫佳慧1，趙海峰1，郭興蕾2，鄒 莉1，劉高峰1*

目的 系統(tǒng)了解中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率國內(nèi)外研究進展，并探討相關(guān)規(guī)律，為相關(guān)研究提供借鑒和參考，并為預(yù)測中藥與其他藥物聯(lián)用時,是否會發(fā)生血漿蛋白結(jié)合介導(dǎo)的藥物相互作用提供依據(jù)。方法 通過文獻檢索，對中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率的相關(guān)報道進行分析和總結(jié)。結(jié)果 中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率的研究國內(nèi)外已有較多報道，顯示不同結(jié)構(gòu)的成分血漿蛋白結(jié)合率有較大差異，與結(jié)構(gòu)類別、官能團位置、官能團數(shù)量等因素有關(guān)，且呈現(xiàn)一定的規(guī)律性。結(jié)論 很多中藥成分具有較高的血漿蛋白結(jié)合率，這些中藥及其制劑與高血漿蛋白結(jié)合率的藥物聯(lián)用時，應(yīng)關(guān)注可能會因為競爭血漿蛋白結(jié)合而產(chǎn)生藥物相互作用，以保障患者用藥安全。

中藥有效成分；血漿蛋白結(jié)合率；研究進展；藥物相互作用

0 引言

藥物從給藥部位吸收進入血液后，一部分與血漿蛋白結(jié)合，成為結(jié)合型藥物，而藥物只有為游離型時才能發(fā)揮藥效。藥物與血漿蛋白的結(jié)合不僅對藥物代謝動力學(xué)、藥物作用強度與時間有顯著影響，還與藥物作用機制、藥物相互作用密切相關(guān)，血液中游離藥物濃度變化是決定體內(nèi)藥物處置繼而影響藥效的重要因素之一。

中藥及其制劑在臨床中應(yīng)用廣泛，單獨應(yīng)用或聯(lián)合用藥過程中，中藥有效成分與血漿蛋白的結(jié)合作用可能會對療效和毒副作用產(chǎn)生影響。本文旨在對中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率的國內(nèi)外研究進行綜述，以系統(tǒng)了解該領(lǐng)域的研究進展，探討相關(guān)規(guī)律，為相關(guān)研究提供借鑒和參考，并為預(yù)測中藥與其他藥物聯(lián)用時，是否會發(fā)生與血漿蛋白結(jié)合相關(guān)的藥物相互作用提供依據(jù)。

1 藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點

藥物與血漿蛋白主要通過離子鍵、氫鍵、疏水性結(jié)合及范德華力結(jié)合，一般都可逆[1]。結(jié)合型藥物不易透膜因而“儲存”在血液中，游離型藥物則分布到機體各部位發(fā)揮藥理作用，藥物分布是通過游離藥物達成動態(tài)平衡的。在一定環(huán)境下，決定藥物血漿蛋白結(jié)合率的影響因素有藥物濃度、血漿蛋白結(jié)合容量和親和力。藥物可能與蛋白上的多類位點結(jié)合，并與多種結(jié)合蛋白發(fā)生相互作用，其中白蛋白和α1酸性糖蛋白為藥物結(jié)合的兩種主要蛋白[1]。

2 藥物血漿蛋白結(jié)合率與藥物相互作用

多數(shù)藥物與血漿蛋白的結(jié)合是非特異性的，并伴隨有一定程度的空間構(gòu)象變化[2]。多位點或多藥物與蛋白結(jié)合時，可能會產(chǎn)生抑制、誘導(dǎo)、協(xié)同等相互作用[3]。藥物與血漿蛋白的結(jié)合位點特異性不高，許多理化性質(zhì)相似的藥物、代謝物或內(nèi)源性物質(zhì)可能競爭相同的結(jié)合位點，將另一藥物置換出來，若血漿蛋白結(jié)合率高的藥物被置換，則具有藥理活性的游離型藥物濃度大幅度上升，可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險增加。因此，聯(lián)合用藥時，高血漿蛋白結(jié)合率藥物之間的置換作用可能具有臨床意義。根據(jù)競爭機制，若要置換出一種高蛋白結(jié)合率的藥物，需具備與血漿蛋白有相當強的親和力或有足夠高的藥物濃度。血漿蛋白結(jié)合部位有限，競爭結(jié)合是發(fā)生藥物相互作用的常見原因。但也應(yīng)注意不同藥物的血漿蛋白結(jié)合部位可能不同，因此，不是所有血漿蛋白結(jié)合率高的藥物之間都會發(fā)生競爭取代。

3 藥物血漿蛋白結(jié)合率測定方法及特點

血漿蛋白結(jié)合率測定方法的選擇對藥物血漿蛋白結(jié)合率研究具有重要意義。近年來，常用于血漿蛋白結(jié)合率研究的方法與技術(shù)包括平衡透析法、超濾法、微透析法等。

3.1 平衡透析法 是基于藥物結(jié)合平衡原理，利用透析膜將蛋白質(zhì)溶液與緩沖液分隔開建立平衡狀態(tài)，以測定藥物游離濃度的方法。因其具有簡單、經(jīng)濟、受試驗因素干擾小等特點，已成為研究藥物血漿蛋白結(jié)合率的經(jīng)典方法。

3.2 超濾法 利用半透膜原理，以選擇性透過膜為分離介質(zhì)，在外界壓力的作用下，組分選擇性從膜透過。具有設(shè)備簡便、操作簡單、不受稀釋效應(yīng)與體積遷移影響的特點。因其能夠在數(shù)十分鐘內(nèi)將游離藥物快速分離并收集到足夠的血漿超濾液，適用于大批量生物樣品游離藥物濃度的測定。

3.3 微透析法 微透析法是利用物質(zhì)沿濃度梯度擴散及半透膜對小分子化合物具有通透性的原理設(shè)計而成的，可在基本不干擾機體正常生命活動的情況下，進行實時采集與分析，適合直接測定體內(nèi)血漿、組織和其他生物體液中游離藥物濃度。

3.4 高效親和色譜法 通過藥物電泳遷移率的連續(xù)變化，計算藥物蛋白結(jié)合常數(shù)，可用于分析藥物與血漿蛋白的結(jié)合。允許多種藥物同時進樣，可同時測定多種藥物的蛋白結(jié)合常數(shù)，有利于立體選擇性的蛋白結(jié)合研究。以固定化的生物高聚物為固定相的高效親和液相色譜法是研究小配體與生物大分子之間相互作用的有力工具[4]。

3.5 高效前沿分析法 該法以分子排阻原理為基礎(chǔ)，能同時測定藥物與蛋白的結(jié)合平衡中游離藥物和總藥物濃度；不僅可用來分析藥物與蛋白之間的相互作用，還為內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究提供了快速、準確的分析方法。目前高效前沿分析法廣泛用于堿性藥物的血漿蛋白結(jié)合率[5]。

3.6 其他方法 測定藥物血漿蛋白結(jié)合率的方法還有很多，如對藥物吸收較少但受藥物沉積作用影響的超速離心法等；而色譜法、質(zhì)譜法、光學(xué)分析法、圓二色譜法及多種檢測方法聯(lián)用技術(shù)在測定藥物血漿蛋白結(jié)合的研究中也有廣闊前景[6]。

4 中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率的研究

中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率的研究，國內(nèi)外已有較多報道。本文按中藥有效成分的結(jié)構(gòu)類別進行歸納總結(jié)(見表1)，以利于分析和發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)特點與血漿蛋白結(jié)合率高低的相關(guān)性和規(guī)律性。

4.1 黃酮類化合物 黃酮類化合物廣泛存在于自然界，是基本母核為2-苯基色原酮的化合物，泛指兩個具有酚羥基的苯環(huán)通過中央三碳原子相互連接而成的化合物，結(jié)構(gòu)中常連接有酚羥基、甲氧基、甲基、異戊烯基等官能團。木犀草素、芹菜素、燈盞乙素、漢黃芩素血漿蛋白結(jié)合率在90%以上[7-10]；漢黃芩苷、千層紙素A、原芹菜素、槲皮苷、葒草素、牡荊素、木犀草苷、黃芩苷、淫羊藿苷的血漿蛋白結(jié)合率在60%～90%范圍內(nèi)[10-13]；而葛根素、原花青素B2和表兒茶素的血漿蛋白結(jié)合率較低，在30%～55%之間[14-15]。

4.2 苯丙酸類化合物 酚酸類成分在植物中廣泛存在，基本結(jié)構(gòu)是酚羥基取代的芳香羧基，其中不少屬于C6-C3結(jié)構(gòu)的苯丙酸類化合物，由于羥基在苯環(huán)上數(shù)目、排列方式和甲基化程度不同，苯丙酸類的性質(zhì)也有很大差別。苯丙酸常與不同的醇、氨基酸、糖、有機酸等結(jié)合以酯的形式存在，具有較強的生理活性。在該類化合物中，咖啡酸衍生物的分布廣泛，如存在于多種中藥中的綠原酸即為咖啡酸與奎寧酸的酯。丹酚酸A、丹酚酸B、3,5-二-O-咖啡?？鼘幩帷?,4-二-O-咖啡?？鼘幩?、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、咖啡酸的血漿蛋白結(jié)合率均高于80%，1,5-O-二咖啡?？鼘幩?、綠原酸(3-咖啡?？鼘幩?的血漿蛋白結(jié)合率分別在78%～86%與71%～87%之間[9,16-18]。而丹參素的血漿蛋白結(jié)合率則<30%[19]。

表1 不同結(jié)構(gòu)中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率

續(xù)表

4.3 萜類化合物 是一類骨架龐雜、種類繁多、數(shù)量巨大、結(jié)構(gòu)千變?nèi)f化，又具有廣泛生理活性的化合物，為異戊二烯的聚合體及其衍生物，通常根據(jù)分子結(jié)構(gòu)中異戊二烯單位的數(shù)目分為單萜、倍半萜、二萜、三萜類。

4.3.1 三萜類化合物 三萜是由30個碳原子按異戊二烯法則組成的萜類化合物，多數(shù)為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜。表1中所列的三萜類化合物均為五環(huán)三萜類，主要為齊墩果烷型、羽扇豆烷型和木栓烷型。甘草次酸、齊墩果酸、甘草酸、七葉皂苷A為齊墩果烷型，除齊墩果酸外血漿蛋白結(jié)合率均高于95%[20-22，25]；白樺脂酸為羽扇豆烷型，血漿蛋白結(jié)合率在90%左右[23]；雷公藤紅素為木栓烷型，血漿蛋白結(jié)合率在70%～85%之間[24]。

4.3.2 其他萜類化合物 銀杏內(nèi)酯B、雷公藤內(nèi)酯醇結(jié)合率<30%[30-31]，脫水穿心蓮內(nèi)酯、冬凌草甲素、藍萼甲素、丁香苦苷的血漿蛋白結(jié)合率在50%～82%之間[26-29]。

4.4 糖苷類化合物 苷類化合物中甲基原薯蕷皂苷與虎杖苷的血漿蛋白結(jié)合率高于85%[32-33]，羥基紅花黃色素A、連翹酯苷A的血漿蛋白結(jié)合率為60%～80%[34-35]，芒果苷、胡黃連苦苷Ⅰ、Ⅱ、香葉木苷的血漿蛋白結(jié)合率均低于40%[36-39]。

4.5 生物堿類化合物 生物堿為含負氧化態(tài)氮原子、存在于生物有機體中的環(huán)狀化合物，廣泛分布于植物界，其中許多重要的植物藥如秋水仙、長春花、苦參等都主要含有生物堿。硫酸長春新堿、苦參堿、鹽酸青藤堿血漿蛋白結(jié)合率均<40%[45-47]，鹽酸去氫駱駝蓬堿、蝙蝠葛堿、磷酸川芎嗪、氯化兩面針堿、馬錢子堿的血漿蛋白結(jié)合率均在60%～90%之間[40-44]。

4.6 醌類化合物 醌類化合物分子內(nèi)具有不飽和環(huán)二酮結(jié)構(gòu)(醌式結(jié)構(gòu))，天然醌類化合物主要分為苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌4種類型。天然存在的蒽醌類化合物在蒽醌母核上常由羥基、羥甲基等取代，蘆薈大黃酸、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚屬于大黃素型蒽醌類化合物，羥基分布在兩側(cè)的苯環(huán)上，其血漿蛋白結(jié)合率均>87%[48]。萘醌類化合物大致分布在20個科的高等植物中，在低等植物地衣類、藻類中也有分布。白花丹素屬萘醌類化合物，血漿蛋白結(jié)合率在69%～80%之間[49]。

4.7 木脂素類化合物 木脂素是由苯丙素氧化聚合而成的。牛蒡苷與牛蒡苷元雖同屬木脂素類化合物，但其血漿蛋白結(jié)合率具有明顯的差異。牛蒡苷的血漿蛋白結(jié)合率在60%～80%之間，而牛蒡苷元的血漿蛋白結(jié)合率高于90%[50]。

4.8 香豆素類化合物 香豆素類化合物是鄰羥基桂皮酸的內(nèi)酯，具有苯并α-吡喃酮母核基本骨架，90%的此類化合物7-位上都具有羥基或醚基。分子中苯環(huán)或α-吡喃酮環(huán)上常有羥基等取代，根據(jù)取代基及連接方式不同，常把香豆素分為簡單香豆素類、呋喃香豆素類、吡喃香豆素類、其他香豆素類。西瑞香素為α-吡喃酮環(huán)上有取代基的其他香豆素類，血漿蛋白結(jié)合率在90%左右[51]。同屬香豆素類化合物的臨床常用抗凝藥華法林也具有相當高的血漿蛋白結(jié)合率(98%～99%)。

5 血漿蛋白結(jié)合介導(dǎo)的中西藥相互作用研究

當中藥化學(xué)成分之間或中西藥之間競爭血漿蛋白結(jié)合部位而產(chǎn)生藥物相互作用時，就可能會影響藥物的臨床療效，或使藥物不良反應(yīng)增加。因此在臨床用藥過程中，應(yīng)關(guān)注藥物血漿蛋白結(jié)合率的變化對聯(lián)用藥物的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)可能產(chǎn)生的影響。特別是高血漿蛋白結(jié)合率的中藥與高血漿蛋白結(jié)合率且治療窗窄的西藥(如華法林、他克莫司、丙戊酸鈉等)聯(lián)合應(yīng)用時，可能由于中藥競爭與血漿蛋白的結(jié)合而導(dǎo)致西藥游離藥物濃度大幅度增加，從而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增加。因此，研究中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率并預(yù)測是否會產(chǎn)生藥物相互作用，對于研究中西藥聯(lián)合應(yīng)用時的藥物相互作用有重要意義。

有研究表明，與人血漿蛋白具有較高結(jié)合率的小檗堿與藥根堿可以競爭華法林與血漿蛋白的結(jié)合而增加其抗凝作用，可競爭硫噴妥鈉與血漿蛋白的結(jié)合而使其催眠作用加強，競爭甲苯磺丁脲與血漿蛋白的結(jié)合而增強其降血糖作用，因此，為避免血漿蛋白結(jié)合率介導(dǎo)的藥物相互作用，華法林、硫噴妥鈉、甲苯磺丁脲不宜與小檗堿、藥根堿合用[55-56]。

6 小結(jié)與討論

用于中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率測定的方法有平衡透析法、超濾法及微透析法等，其中平衡透析法由于具有簡單、經(jīng)濟、受試驗因素干擾小等優(yōu)點，有近2/3的中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率的測定研究采用了平衡透析法。

中藥有效成分與血漿蛋白結(jié)合率的研究國內(nèi)外已有較多的報道，顯示不同結(jié)構(gòu)的成分血漿蛋白結(jié)合率有較大的差異。已有報道表明，血漿蛋白結(jié)合率與化合物結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系。在藥物分子中加入烴基、芳香環(huán)等疏水基團后，藥物脂溶性增加，血漿蛋白結(jié)合率相應(yīng)增大；三環(huán)類藥物結(jié)構(gòu)與血漿蛋白結(jié)合率的關(guān)系依次為：仲胺類乙?；苌?叔胺類>仲胺類；青霉素類藥物的分子結(jié)構(gòu)是以R-CO-NH-雜環(huán)-CO-OH為代表，當R基團中碳原子數(shù)增多時，血漿蛋白結(jié)合率隨之增大，當母核引入雜環(huán)時，血漿蛋白結(jié)合率也顯著增大。

基于目前中藥有效成分血漿蛋白結(jié)合率的研究報道，發(fā)現(xiàn)血漿蛋白結(jié)合率的高低與化合物結(jié)構(gòu)之間也呈現(xiàn)一定的規(guī)律性，現(xiàn)探討如下：①表1中血漿蛋白結(jié)合率高的化合物多呈酸性。酸性藥物的陰電荷可以與蛋白分子上的陽電荷部位結(jié)合成鹽，使藥物分子更容易與蛋白結(jié)合。酚羥基具有弱酸性，因此，具有多酚羥基結(jié)構(gòu)的苯丙酸類化合物多為酸性藥物，如表沒食子兒茶素沒食子酸酯有8個酚羥基，丹酚酸B有7個酚羥基，丹酚酸A有6個酚羥基。黃酮類化合物由于母核具有的酚羥基，部分化合物表現(xiàn)出較高的血漿蛋白結(jié)合率。因此，如果中藥化學(xué)成分具有多個酚羥基時，則可能會呈現(xiàn)出較高的血漿蛋白結(jié)合率。②苯丙酸類中1,5-O-二咖啡?？鼘幩崤c3,5-二-O-咖啡?？鼘幩?異綠原酸A)、3,4-二-O-咖啡?？鼘幩?異綠原酸B)具有相同的分子量與相似的分子結(jié)構(gòu)，但其血漿蛋白結(jié)合率與后兩個化合物相差較大。異綠原酸A中咖啡酰取代的3,5位為間位，異綠原酸B取代的3,4位為鄰位，1,5-O-二咖啡酰奎寧酸代的1,5位也為間位，但其1位上還同時具有羧基。因此，同分異構(gòu)體之間可能由于官能團位置的不同，以及官能團之間的作用力不同，從而導(dǎo)致與血漿蛋白結(jié)合率的差異。③與其他萜類化合物比較，三萜類化合物的血漿蛋白結(jié)合率普遍較高；五環(huán)三萜類化合物結(jié)合率順序依次是：齊墩果烷型>羽扇豆烷型>木栓烷型。齊墩果烷型與木栓烷型的D環(huán)與E環(huán)同為順式，但木栓烷型的C4、C5、C9、C14各有1個β-CH3，羽扇豆烷型的E環(huán)為環(huán)戊環(huán)，推測五環(huán)三萜類的血漿蛋白結(jié)合率受結(jié)構(gòu)差異的影響而呈現(xiàn)以上的規(guī)律。④苷元與苷血漿蛋白結(jié)合率的差異：牛蒡苷元與牛蒡苷、木犀草素與木犀草苷、漢黃芩素與漢黃芩苷相比，苷元的血漿蛋白結(jié)合率均明顯高于苷類。苷類化合物分子結(jié)構(gòu)中連有糖基，糖基越多極性也就越大，親水性增強，脂溶性減弱，因而血漿蛋白結(jié)合率隨之降低。⑤表1中蒽醌類化合物均屬于羥基分布在苯環(huán)兩側(cè)的大黃素型蒽醌類化合物，血漿蛋白結(jié)合率普遍較高，且高于萘醌類化合物。

綜上所述，很多中藥化學(xué)成分具有較高的血漿蛋白結(jié)合率，這些中藥及其制劑在和其他高血漿蛋白結(jié)合率的藥物聯(lián)用時，應(yīng)關(guān)注可能會因為競爭血漿蛋白結(jié)合而產(chǎn)生的藥物相互作用。目前關(guān)于血漿蛋白結(jié)合介導(dǎo)的中西藥相互作用的研究，無論是基礎(chǔ)方面還是臨床方面，數(shù)量均很少。相關(guān)領(lǐng)域的研究尚需進一步加強，以規(guī)避中西藥聯(lián)用風(fēng)險，保障患者用藥安全。

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Research progress on plasma protein binding rates of active ingredients of traditional Chinese medicine and discussion on related regularities

SUN Jia-hui1,ZHAO Hai-feng1,GUO Xing-lei2,ZOU Li1,LIU Gao-feng1*

(1.Department of Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China;2.the Women and Children Hospital of Qingdao,Qingdao 266034,China)

Objective To investigate the research progress on plasma protein binding rates of active ingredients of traditional Chinese medicine,and to summarize relative regularities between ingredient structures and plasma protein binding rates,in order to provide references for relative studies and predict the interaction between traditional Chinese medicine and other drugs mediated by plasma protein binding.Methods Through the literature search,the relevant reports about plasma protein binding rates of the active ingredients of traditional Chinese medicine were analyzed and summarized.Results There were many studies about the plasma protein binding rates of the active ingredients of traditional Chinese medicine,and they showed the big difference of different ingredient structures,which were related with structure type,functional group position,and the number of functional groups,etc.,appearing certain regularities.Conclusion Many ingredients of traditional Chinese medicine have high plasma protein binding rates,when these traditional Chinese medicines and other drugs with high plasma protein binding rates are used in combination,attention should be paid to drug interactions due to the plasma protein binding competition in order to ensure drug use safety in patients.

Active ingredient of traditional Chinese medicine;Plasma protein binding rate;Research progress;Drug interaction

2016-10-24

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 150086；2.青島市婦女兒童醫(yī)院，青島 266034

國家自然科學(xué)基金資助項目(81173659)

10.14053/j.cnki.ppcr.201701026

*通信作者