于曉燕，龔君佐，任崇松，岳 爽，張昌艷

拉米夫定的不同用法在HBV感染結(jié)核病的臨床應(yīng)用研究

于曉燕1*，龔君佐2，任崇松1，岳 爽1，張昌艷1

目的 探討拉米夫定的不同用法在HBV感染結(jié)核病的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法 采用前瞻性研究方法，選擇2011年8月至2015年11月在我院進(jìn)行診治的190例HBV感染結(jié)核病患者，根據(jù)入院順序分為觀察組與對照組，每組95例，對照組給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，觀察組給予拉米夫定序貫阿德福韋酯治療，治療觀察6個(gè)月。結(jié)果 觀察組治療有效率(88.4%)高于對照組(72.6%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組ALT、AST、TBIL、DBIL低于對照組(P<0.05)，觀察組HBV-DNA、HbeAg轉(zhuǎn)陰率(91.6%、81.1%)高于對照組(74.7%、68.4%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 相對于聯(lián)合療法，拉米夫定序貫阿德福韋酯療法在HBV感染結(jié)核病的治療中能減輕肝臟損傷，提高HBV-DNA、HbeAg轉(zhuǎn)陰率及結(jié)核患者的治療有效率。

拉米夫定；序貫療法；HBV感染結(jié)核??；HBV-DNA

0 引言

我國是結(jié)核病發(fā)病率較高的國家之一，流行病學(xué)顯示，我國大約有600萬結(jié)核病患者。乙型肝炎屬于臨床上常見的一種傳染性疾病，我國乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)攜帶者約有9 000萬人，其中乙肝患者約有1 800萬人，故臨床上肺結(jié)核合并HBV感染者較多見[1-2]。目前，結(jié)核病治療通常采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推薦的常規(guī)化療方案，其療效顯著。然而對于HBV感染結(jié)核病患者，在抗結(jié)核治療中，常會(huì)出現(xiàn)肝功能異常，乙肝病毒大量釋放進(jìn)入血液，使得肝臟細(xì)胞受到嚴(yán)重破壞，最終加重患者肝臟損害的嚴(yán)重程度[3-4]。因此，選用既能治愈結(jié)核病又可避免加重肝損傷的治療方案，是臨床需要迫切解決的重點(diǎn)問題[5]。拉米夫定與阿德福韋酯是目前抗病毒治療的重要手段，為控制疾病進(jìn)展發(fā)揮重要作用。拉米夫定的主要特點(diǎn)是耐藥，患者應(yīng)用拉米夫定約10個(gè)月的時(shí)間可能發(fā)生耐藥，因此，其用法還需要商榷[6-8]。本文具體探

討了拉米夫定的不同用法在HBV感染結(jié)核病的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性研究方法，選擇2011年8月至2015年11月在我院進(jìn)行診治的HBV感染結(jié)核病患者190例。納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核病患者的診斷符合2001年制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HBV攜帶者的診斷符合2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBV-DNA均陽性；治療前肝功能均正常，無肝炎發(fā)作史；無酒精性肝炎、肝癌、肝硬化、自身免疫性肝炎等疾??；沒有飲酒史，近期沒有服用其他可以引起肝功能異常的藥物；初治結(jié)核患者；知情同意本研究且得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠與哺乳期婦女；嗜酒、吸毒患者；合并惡性腫瘤患者。根據(jù)入院順序分為觀察組與對照組，每組95例，兩組的性別、年齡、結(jié)核病類型、HBV-DNA拷貝數(shù)等基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料對比(例)

1.2 治療方法 對照組：給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯口服治療，阿德福韋酯(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)10 mg，隔日1次；拉米夫定(葛蘭素史克制藥有限公司) 100 mg，1次/d，連續(xù)治療觀察6個(gè)月。觀察組：給予拉米夫定序貫阿德福韋酯口服治療，拉米夫定100 mg，1次/d，應(yīng)用3個(gè)月；拉米夫定停藥后口服阿德福韋酯10 mg，隔日1次，應(yīng)用3個(gè)月。兩組均給予維生素C、維生素B等常規(guī)護(hù)肝藥物治療。兩組的抗結(jié)核治療方案：每天口服0.3 g異煙肼和0.45 g利福平，堅(jiān)持半年；吡嗪酰胺1.5 g/d和乙胺丁醇0.75 g/d，口服2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：主要的體征與癥狀消失，肝功能的所有指標(biāo)都恢復(fù)正常，并且HBV-DNA轉(zhuǎn)陰；有效：主要的體征與癥狀發(fā)生明顯的好轉(zhuǎn)，肝功能所有指標(biāo)都比原來數(shù)值下降超過80%，HBV-DNA定量下降或者轉(zhuǎn)陰；無效：沒有達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)或者出現(xiàn)惡化。②肝損傷情況：治療之后，全部患者進(jìn)行肝損傷指標(biāo)的檢測，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等。③病毒學(xué)指標(biāo)情況：所有患者在治療后進(jìn)行HBV-DNA轉(zhuǎn)陰與HbeAg轉(zhuǎn)陰的測定，試劑盒則根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)完成，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療有效率對比(例)

注：*與對照組比較，χ2=7.55，P<0.05

2.2 肝損傷情況對比 治療后，觀察組的ALT、AST、TBIL與DBIL值低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 HBV-DNA與HbeAg轉(zhuǎn)陰率對比 治療后，觀察組HBV-DNA與HbeAg轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

3 討論

隨著我國結(jié)核病患者與HBV感染患者的增加，HBV感染結(jié)核病患者例數(shù)也逐漸增加。如不采取積極的應(yīng)對措施，可能威脅患者的生命。早期HBV感染結(jié)核病的臨床表現(xiàn)較輕，主要為腹脹、容易疲勞、食欲欠佳等，肝活檢可見慢性肝炎表現(xiàn)，甚至可出現(xiàn)肝硬化[9]。在抗結(jié)核的治療過程中，利福平等藥物會(huì)對患者肝臟造成損害[10]。異煙肼藥物代謝環(huán)節(jié)會(huì)伴有中間代謝物產(chǎn)生，并且具有毒性，能夠造成脂肪變性等諸多病理改變。利福平能夠促使異煙肼藥物的代謝速度顯著提高，從而損害肝臟生理功能[11]。

表3 兩組治療后肝損傷情況比較

表4 兩組HBV-DNA與HbeAg轉(zhuǎn)陰率對比(例，%)

HBV感染結(jié)核病治療的主要目標(biāo)是最大限度地長期抑制或消除HBV，延緩或阻止疾病進(jìn)展，從而改善生活質(zhì)量[12]。拉米夫定是近年來臨床應(yīng)用較廣泛的抗病毒藥物，可以迅速抑制HBV復(fù)制。阿德福韋酯同樣具有明顯抑制病毒復(fù)制的作用，多數(shù)患者長期用藥，能達(dá)到穩(wěn)定病情和清除病毒的目的。但是長期使用兩者治療所發(fā)生的病毒耐藥是最嚴(yán)重的臨床問題[13]。而在序貫治療中，兩者可通過不同的作用靶位抑制和表達(dá)HBV[14-15]。本研究顯示，觀察組治療有效率明顯高于對照組，說明拉米夫定序貫阿德福韋酯療法避免了長期應(yīng)用拉米夫定引起的病毒變異，且較為經(jīng)濟(jì)實(shí)用。

肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療中，常因出現(xiàn)肝功能異常被迫調(diào)整治療方案，以至中斷治療，影響療效，甚至導(dǎo)致耐藥發(fā)生。一些患者由于化療而引起肝炎急性發(fā)作，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。在肝功能檢測指標(biāo)中，ALT、AST、TBIL與DBIL都可用來檢測肝功能損傷情況，其中ALT、TBIL增高反映肝病的活動(dòng)程度，AST、DBIL增高反映肝細(xì)胞損害的嚴(yán)重程度[16]。拉米夫定可以有效抑制HBV-DNA復(fù)制，但長期持續(xù)用藥可導(dǎo)致耐藥性及病毒變異率升高[17]。本研究顯示，治療后觀察組的ALT、AST、TBIL、DBIL值低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明拉米夫定序貫阿德福韋酯療法對預(yù)防肝損傷具有重要的臨床意義，可以明顯降低肝損傷程度，為抗結(jié)核治療方案的順利實(shí)施、改善患者的預(yù)后提供了良好的策略支持。

HBV感染患者體內(nèi)的HBV病毒大量復(fù)制，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肝臟組織病變程度加重。拉米夫定治療可顯著抑制HBV病毒大量復(fù)制，提升患者對化療藥物的耐藥性，使其能順利完成抗結(jié)核治療[18-20]。本研究顯示，治療后觀察組HBV-DNA與HbeAg轉(zhuǎn)陰率與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明拉米夫定應(yīng)用一定時(shí)間后，序貫應(yīng)用阿德福韋酯能有效增加HBeAg血清轉(zhuǎn)換，促進(jìn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。不過由于臨床觀察患者例數(shù)有限，無論是觀察指標(biāo)還是隨訪療程都存在不足之處，仍需要更深入地進(jìn)行臨床大樣本量研究。

總之，相對于聯(lián)合療法，拉米夫定序貫阿德福韋酯療法在HBV感染結(jié)核病患者中的應(yīng)用能減少對肝臟的損傷，促進(jìn)HBV-DNA與HbeAg轉(zhuǎn)陰率，為提高結(jié)核患者的治療有效率提供良好的支持策略，有很好的應(yīng)用價(jià)值。

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Clinical study on the efficacy of lamivudine in the treatment of HBV infection with tuberculosis

YU Xiao-yan1*,GONG Jun-zuo2,REN Chong-song1,YUE Shuang1,ZHANG Chang-yan1

(1.Department of Infectious Diseases,Nanchong Central Hospital,Nanchong 637000,China;2.Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)

Objective To explore the clinical value of different usages of lamivudine in the treatment of hepatitis B virus (HBV) infection with tuberculosis.Methods One hundred and ninety patients of HBV infection with tuberculosis in our hospital from August 2011 to November 2015 were selected by using a prospective study method.All the patients were equally divided into two groups according to the order of admission,95 cases in each group.Control group received adefovir dipivoxil combined with lamivudine treatment,and observation group received lamivudine and adefovir dipivoxil sequential therapy,the treatment lasting for 6 months.Results The effective rate of observation group was higher than that of control group (88.4% vs.72.6%,P<0.05).The levels of ALT,AST,TBIL and DBIL in observation group were lower than those of control group after treatment (P<0.05),while the negative rates of HBV-DNA and HBeAg in observation group (91.6% and 81.1%) were higher than those of control group (74.7% and 68.4%),there being significant differences (P<0.05).Conclusion Compared with combination therapy,lamivudine and adefovir dipivoxil sequential therapy can significantly relieve the liver injury,and improve the negative rates of HBV-DNA and HBeAg and the effective rate in the treatment of HBV infection with tuberculosis.

Lamivudine;Sequential therapy;HBV infection with tuberculosis;HBV-DNA

2016-06-08

1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院·南充市中心醫(yī)院感染科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000

四川省衛(wèi)生廳科研課題(130470)

10.14053/j.cnki.ppcr.201701015

*通信作者