劉亞洋,李 鶴

不同劑量阿托伐他汀鈣對穩(wěn)定型心絞痛患者S100A12、hs-CRP的影響

劉亞洋1*,李 鶴2

目的 研究穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)過不同劑量阿托伐他汀治療后炎癥因子S100A12、hs-CRP的變化。方法 正常對照組(對照組)90例；穩(wěn)定型心絞痛患者180例，隨機分為阿托伐他汀10 mg治療組(10 mg組，90例)和阿托伐他汀20 mg治療組(20 mg組，90例)。在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上，10 mg組和20 mg組患者分別給予阿托伐他汀10、20 mg/d，檢測治療前及治療后6、12周三組患者的S100A12、hs-CRP水平。結(jié)果 10 mg組及20 mg組S100A12、hs-CRP水平均顯著高于對照組(P<0.001)。10 mg組、20 mg組患者治療6、12周后，S100A12、hs-CRP均較治療前顯著下降；治療12周較治療后6周進(jìn)一步下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。治療后6周，20 mg組S100A12、hs-CRP水平較10 mg組下降更明顯(P=0.002，P=0.042)。治療后12周，20 mg組S100A12、hs-CRP水平較10 mg組下降更明顯(P<0.001)。治療后，20 mg組S100A12、hs-CRP血清水平降幅較10 mg組更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。S100A12、hs-CRP水平存在相關(guān)性(r=0.663，P<0.001)。10 mg組、20 mg組治療前后S100A12、hs-CRP水平差值呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.275，P=0.009)。結(jié)論 阿托伐他汀可使穩(wěn)定型心絞痛患者S100A12、hs-CRP血清水平下降，具有抗炎作用。

阿托伐他??；穩(wěn)定型心絞痛；S100A12；hs-CRP

0 引言

動脈粥樣硬化由局部及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)所介導(dǎo)，動物及人體實驗研究提示，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(Receptor for advanced glycation end products,RAGE)的多種配體受體是動脈粥樣硬化和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)[1]。S100蛋白家族作為RAGE的一類重要配體，越來越多地受到研究者的關(guān)注。S100A12作為S100蛋白家族的一員，其與RAGE的作用在慢性炎癥及動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[2]。S100A12可能對心血管疾病的診斷、鑒別診斷、治療等具有重要價值[1]。Ligthart等[3]研究表明，S100A12蛋白可作為預(yù)期未來發(fā)生冠心病的一種新的炎癥標(biāo)志物。血清CRP是炎性反應(yīng)標(biāo)志物，可評估冠心病預(yù)后，近年來高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)已成為更敏感和特異的生化標(biāo)志物，與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的炎癥或壞死有一定的相關(guān)性，可用于冠心病預(yù)后評估。

本研究以我院診治的冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對象，探討穩(wěn)定型心絞痛患者的S100A12、hs-CRP的表達(dá)水平，不同劑量阿托伐他汀藥物干預(yù)后的血清S100A12、hs-CRP水平變化，以揭示上述因子與穩(wěn)定型心絞痛冠心病間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年10月至2015年11月因胸部不適在我院確診為穩(wěn)定型心絞痛的冠心病患者180例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會制訂的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》。所有患者均有典型慢性穩(wěn)定型心絞痛表現(xiàn),并經(jīng)冠狀動脈造影(CAG)證實冠脈主要分支(右冠、前降支或回旋支)至少一支有直徑≥50%的狹窄。除外嚴(yán)重心力衰竭、原發(fā)性心肌病、心肌炎、瓣膜性心臟病、重度高血壓、重度心律失常；嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、所有感染、嚴(yán)重慢性疾??；自身免疫性疾病及結(jié)締組織疾?。贿^敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。入選患者隨機分為2組：阿托伐他汀10 mg組90例，男52例，女38例，年齡(64.02±7.81)歲；阿托伐他汀20 mg組90 例，男50例，女40例，年齡(61.49±7.75)歲。另選取2014年10月至2015年11月我院健康體檢中心體檢者共90例，男52例，女38例，年齡(63.89±7.23)歲。無冠心病史，體格檢查、肝腎功能、心電圖、胸片及心臟彩超等輔助檢查均正常，近期未服用過降脂抗炎藥物，所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動脈造影 所有患者按美國心臟學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)冠狀動脈動脈造影指南，按Judkins法行選擇性左、右冠狀動脈造影。

1.2.2 治療方案 冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者予抗血小板聚集、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等常規(guī)治療。10 mg組在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀(立普妥,輝瑞公司)10 mg，口服10 mg/次，每晚1次，連續(xù)口服12周；20 mg組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀20 mg，口服20 mg/次，每晚1次，連續(xù)口服12周。

所有入組者于入院當(dāng)日或次日清晨空腹抽血，冠心病患者經(jīng)他汀治療6、12周后，復(fù)診當(dāng)日清晨空腹抽血，采肘靜脈血5 mL，放置于室溫0.5 h，待其凝固后，以4 000 r/min離心3 min，取上層血清，分裝1 mL EP管，置于-80 ℃冰箱中待用。血脂、hs-CRP由檢驗科全自動生化儀測得。血清S100A12水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(武漢華美生物工程有限公司)，嚴(yán)格按照說明書操作方法進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前一般資料比較 治療前，三組患者年齡、性別、高血壓病、糖尿病史、體重指數(shù)、吸煙史、總膽固醇比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 三組血清S100A12、hs-CRP基線水平比較 10mg組和20mg組血清S100A12、hs-CRP均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；兩組組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 治療前三組一般資料比較(例，%)

表2 三組血清S100A12、hs-CRP基線水平比較

2.3 治療組治療前后S100A12、hs-CRP水平比較 治療6、12周后,10 mg組、20 mg組患者S100A12、hs-CRP較治療前顯著下降(P<0.001)；治療后12周較治療6周時進(jìn)一步降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。治療前10 mg組和20 mg組S100A12、hs-CRP水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)；治療后6周,10 mg組和20 mg組S100A12、hs-CRP水平均下降，20 mg組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。治療后12周,10 mg組和20 mg組S100A12、hs-CRP水平均進(jìn)一步下降，20 mg組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

表3 治療組治療前后血清S100A12、hs-CRP水平比較

2.4 治療組治療前及治療12周后S100A12、hs-CRP水平比較 10 mg組、20 mg組的S100A12、hs-CRP差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，20 mg組治療前后S100A12、hs-CRP血清水平降幅更加明顯(P<0.001)。見表4。

表4 兩組治療前后血清S100A12、hs-CRP水平差值比較

2.5 血清S100A12、hs-CRP的相關(guān)性分析 經(jīng)變量相關(guān)分析，各組S100A12、hs-CRP基線水平呈正相關(guān)(r=0.663，P<0.001)。10 mg組、20 mg組治療前后S100A12、hs-CRP水平差值經(jīng)變量相關(guān)分析提示呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.275，P=0.009)。

2.6 不良反應(yīng) 10 mg組、20 mg組治療后血清轉(zhuǎn)氨酶及肌酸激酶水平無明顯增高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

S100蛋白家族可通過對鈣離子的調(diào)節(jié)及與靶蛋白的相互作用發(fā)揮多種生物學(xué)功能。正常條件下，S100A12主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中，但在各種炎癥中可以高水平表達(dá)。S100A12具有上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)、激活炎性細(xì)胞以及化學(xué)趨化等作用，參與包括細(xì)胞增殖、分化、炎癥反應(yīng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要細(xì)胞活動，在很多心血管疾病患者中也表現(xiàn)明顯異常。冠心病發(fā)展過程中有多種炎癥反應(yīng)的參與，S100A12被視為炎癥因子，參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管重構(gòu)，其在動脈粥樣硬化的作用逐漸受到人們的重視。本研究結(jié)果表明，穩(wěn)定型心絞痛患者的S100A12水平明顯高于對照組，提示穩(wěn)定型心絞痛患者同樣存在炎癥因子S100A12的激活。

Kim等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在腹膜透析患者中，S100A12水平的增加和sRAGE水平的下降對全身性炎癥反應(yīng)及頸動脈硬化起著極其重要的作用。Hofmann等[5]研究發(fā)現(xiàn)，S100A12加速主動脈的重構(gòu)和主動脈血管瘤的形成。血管平滑肌細(xì)胞的S100A12可加速動脈粥樣硬化，增進(jìn)動脈硬化所觸發(fā)的血管骨化及鈣化作用，且氧化應(yīng)激機制參與其中，提示與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)[6]。Gawdzik等[7]研究發(fā)現(xiàn)，S100A12可直接或間接結(jié)合NADPH氧化酶NOX1，刺激活性氧自由基(ROS)的生成。而NOX1的激活使成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào)，這在加速動脈粥樣硬化的過程中起著非常重要的調(diào)控作用。S100A12與細(xì)胞的RAGE受體結(jié)合，可導(dǎo)致炎癥因子激活，NF-κB由胞質(zhì)向細(xì)胞核移位，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β的分泌及細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化及炎癥反應(yīng)。Abbas等[8]研究發(fā)現(xiàn)，S100A12與動脈粥樣硬化進(jìn)展及動脈血管斑塊的穩(wěn)定性有著密切關(guān)系。近期有癥狀的患者S100A12血清水平較健康人群顯著增加；THP-1單核細(xì)胞中TLR-2(Toll-like receptors 2)和TLR-4受體的激活可使S100A12等的mRNA水平增加，進(jìn)一步使凝血酶激活的血小板表達(dá)S100A12蛋白明顯增加。

Yan等[9]研究表明，S100A12對動脈粥樣硬化進(jìn)展起著重要作用，而小分子的ABR-215757能夠抑制該作用。提示S100A12可作為動脈粥樣硬化的干預(yù)靶點。S100A12對冠心病的預(yù)后可能也存在價值。Saito等[10]以652例病情穩(wěn)定的冠心病患者為隨訪對象，平均隨訪時間為(973±639)d，研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期間發(fā)生主要心血管事件的患者，其術(shù)前S100A12水平明顯高于未發(fā)生者。

研究結(jié)果提示，S100A12、hs-CRP水平之間存在正相關(guān)，說明S100A12、hs-CRP之間存在聯(lián)系。Mahajan等[11]研究表明，經(jīng)CRP處置24 h的THP-1細(xì)胞，RAGE及S100A12基因表達(dá)各增加了2.5～3.5倍及3.5～4.5倍，提示CRP可能通過MAPK信號通路參與了S100A12與RAGE的相互作用。

他汀類藥物廣泛用于心血管病患者中，除了降脂作用之外，還具有抗炎、改善內(nèi)皮功能、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激等心血管保護(hù)作用[12-13]。Mahajan等[11]研究提示，他汀類藥物能夠在早期阻斷S100A12與RAGE的相互作用，預(yù)防動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，并且抵消CRP介導(dǎo)的有害效應(yīng)。本研究提示，他汀類藥物能夠降低穩(wěn)定型心絞痛患者外周血S100A12和hs-CRP水平，而不同劑量的他汀治療后，穩(wěn)定型心絞痛患者的S100A12、hs-CRP水平均出現(xiàn)了不同程度的下降。較大劑量的他汀治療后，S100A12水平和hs-CRP水平下降的幅度更加顯著，這提示20 mg阿托伐他汀對穩(wěn)定型心絞痛患者抗炎治療強于10 mg阿托伐他汀。我們觀察了治療前、治療后6周和12周3個時間點，發(fā)現(xiàn)藥物治療后6周、12周S100A12、hs-CRP水平均逐漸降低，提示藥物長期治療的抗炎效果更顯著。相關(guān)分析結(jié)果提示，10 mg組、20 mg組治療前后S100A12、hs-CRP水平差值呈正相關(guān)，說明經(jīng)阿托伐他汀治療后，S100A12、hs-CRP水平降幅互相關(guān)聯(lián)。S100A12、hs-CRP水平同向改變且呈正相關(guān)提示其存在相互影響，綜合既往文獻(xiàn)，我們推斷，他汀類藥物可能通過影響CRP水平，并通過影響S100A12與CRP之間的相互作用而發(fā)揮抗炎作用。而具體的內(nèi)部作用機制需要我們在以后的臨床及基礎(chǔ)研究中進(jìn)一步揭示。

考慮到他汀類藥物存在肌病、肝腎毒性等不良反應(yīng)，我們比較了不同劑量阿托伐他汀治療后穩(wěn)定型心絞痛患者的肌酸磷酸激酶、肝功、腎功，結(jié)果提示，較大劑量他汀藥物治療是相對安全的。

綜上所述，穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動脈粥樣硬化有炎癥因子的參與，炎癥因子S100A12、hs-CRP均出現(xiàn)不同程度的改變，這些炎癥因子的水平改變可作為動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的標(biāo)記物，S100A12作為較新發(fā)現(xiàn)的炎癥標(biāo)志物，可與hs-CRP共同用于指導(dǎo)臨床診斷和判斷炎癥反應(yīng)控制情況。阿托伐他汀能夠降低S100A12、hs-CRP水平，較大劑量的阿托伐他汀具有更好的抗炎效果，對于控制動脈粥樣硬化進(jìn)展具有重要作用。而干預(yù)S100A12、hs-CRP等炎癥因子的靶點，能夠起到治療動脈粥樣硬化的作用，研發(fā)相關(guān)藥物可為臨床治療提供一個新的切入點。

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Effects of different doses of atorvastatin calcium on S100A12 and hs-CRP in patients with stable angina pectoris

LIU Ya-yang1*,LI He2

(1.Department of Cardiology,Second People′s Hospital of Huai′an,Huai′an 223002,China;2.Department of Cardiology,Traditional Chinese Medicine Hospital of Huai′an,Huai′an 223001,China)

Objective To investigate the effects of different doses of atorvastatin therapy on the levels of S100A12 and hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) in patients with stable angina pectoris (SAP).Methods Ninty cases were included in normal control group (control group);180 cases of SAP patients were randomized into atorvastatin 10 mg group (10 mg group,n=90) and atorvastatin 20 mg group (20 mg group,n=90).Based on standard treatment,patients in 10 mg group and 20 mg group were given atorvastatin 10 mg/d and 20 mg/d taken orally.The levels of S100A12 and hs-CRP of the three groups were measured before and 6 and 12 weeks after treatment.Results The concentration of serum S100A12 and hs-CRP in 10 mg group and 20 mg group was significantly higher than that of control group (P<0.001).At 6 and 12 weeks after treatment,the serum levels of S100A12 and hs-CRP in 10 mg group and 20 mg group were significantly lower than before treatment,and it was much lower at 12 weeks after treatment (P<0.001);At 6 weeks after treatment,the level of serum S100A12 and hs-CRP in 20 mg group decreased more significantly than that of 10 mg group (P=0.002,P=0.042).After treatment of 12 weeks,the levels of serum S100A12 and hs-CRP in 20 mg group decreased more significantly than those of 10 mg group (P<0.001).The decline values of S100A12 and hs-CRP serum before and after treatment in 20 mg group were more significant than those of 10 mg group (P<0.001).Linear correlation analysis showed that S100A12 level was related to hs-CRP (r=0.663，P<0.001).The differences of S100A12 levels before and after treatment were positively correlated with those of hs-CRP levels before and after treatment in 10 mg group and 20 mg group(r=0.275,P=0.009).Conclusion Atorvastatin can reduce the concentration of S100A12 and hs-CRP in SAP with anti-inflammation effects.

Atorvastatin;Stable angina pectoris;S100A12;hs-CRP

2016-06-05

1.江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 淮安

223002；2.江蘇省淮安市中醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 淮安 223001

10.14053/j.cnki.ppcr.201701014

*通信作者