尼可地爾對冠狀動脈慢血流患者血管內皮功能保護作用的臨床研究

李 遠,郝亞逢,王 濤,肖文良,張 靜,卞曉華

目的 探討尼可地爾對冠狀動脈慢血流(coronary slow flow, CSF)患者血管內皮功能的保護作用。方法 選擇CSF患者120例，根據治療方法的不同分為觀察組和對照組各60例。對照組給予擴張冠狀動脈、調脂、抗血小板聚集等基礎治療，觀察組在此基礎上給予尼可地爾5 mg每日3次口服。兩組療程均為6個月。兩組在治療前、治療后6個月采集空腹靜脈血測定血漿脂聯(lián)素(APN)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)及肱動脈血流介導的血管舒張(flow-mediated dilatation, FMD)指數變化情況。結果 觀察組治療后APN、hs-CRP及FMD指數較治療前明顯改善(P<0.01)；且治療后觀察組APN、FMD指數較對照組明顯升高，hs-CRP較對照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論 尼可地爾能夠顯著改善CSF患者的血管內皮功能。

冠狀動脈慢血流；尼可地爾；內皮功能；脂聯(lián)素；超敏C-反應蛋白

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow, CSF)是指冠狀動脈無明顯狹窄，但冠狀動脈血流速度減慢的現(xiàn)象[1]，且非冠狀動脈痙攣、心臟瓣膜病變及自身免疫性疾病所致。Beltrame等[2]報道此類患者多有心肌缺血、缺氧導致的胸痛、胸悶等表現(xiàn)，經常反復發(fā)作，惡性心律失常事件發(fā)生率較高。目前本病發(fā)病機制仍不十分明確，尚缺乏有效的治療方法。尼可地爾是ATP敏感性鉀離子通道開放劑，具有擴張微小動脈，改善冠狀動脈血流及松弛血管平滑肌等作用，但是將其應用于CSF患者治療中的報道較少見。本研究通過測定治療前后CSF患者肱動脈血流介導的血管舒張(flow-mediated dilatation， FMD)指數，血漿脂聯(lián)素(APN)和超敏C-反應蛋白(hs-CRP)的變化，探討尼可地爾對CSF患者血管內皮功能的保護作用。

1 對象與方法

1.1 對象及分組 入選河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院2011年2月—2013年2月因疑似冠心病而行冠狀動脈造影(coronary angiography, CAG)確診為CSF患者120例，年齡63～77(68.6±7.1)歲；均無冠心病、冠狀動脈瘤、冠狀動脈血栓、冠狀動脈夾層、肝腎功能不全、感染等病史，心功能NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級。根據治療方法的不同分為觀察組60例和對照組60例。所有研究對象均已簽署知情同意書，且本研究經河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

1.2 評定標準 所有患者均行CAG，由兩位經驗豐富的副主任醫(yī)師分別采用校正的TIMI幀數法判定冠狀動脈血流速度，如冠狀動脈無明顯狹窄且?guī)瑪?27則判斷為CSF。TIMI幀數為兩名醫(yī)師各自判斷幀數的均值。

1.3 治療方法 兩組均給予單硝酸異山梨酯擴張冠狀動脈，阿司匹林抗血小板聚集，辛伐他汀調脂等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療基礎上加用尼可地爾(Nipro Pharma Corporation Kagamiishi Plant公司生產，批準文號：H20150022)5 mg每日3次口服。兩組療程均為6個月。

1.4 觀察指標及評判標準

1.4.1 APN和hs-CRP檢測：所有患者分別于用藥前、用藥后6個月空腹4 h以上采集靜脈血，注意采集血樣前12 h不食用含咖啡因類食物及飲料。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿APN和hs-CRP水平，檢驗試劑盒均由美國羅氏公司生產，按試劑盒說明書嚴格操作。

1.4.2 FMD指數檢測：檢測前24 h停止使用美托洛爾、貝那普利、纈沙坦等可能影響檢測結果的藥物。采用Philips Sonos 4500型彩色超聲診斷儀，探頭頻率3～11 MHz，參照Celermajer等[3]方法，以肘上2～15 cm肱動脈為目標動脈，在縱切面上測量肱動脈前后帶內膜間距離，同一部位測量3個周期，計算其平均值。所有研究對象在測試前均安靜休息15 min，首先測定基礎像(D1)，結束后將血壓計袖帶置于目標動脈遠端，然后充氣加壓使其達到300 mmHg,4 min后放氣減壓至0 mmHg，后在60～90 s內測定反應性充血像(D2)。FMD指數=(D2-D1)/D1×100%。所有操作由同一位高年資B超醫(yī)師講行盲法檢測。

2 結果

2.1 基線資料比較 兩組性別、年齡、體重指數、冠心病家族史、空腹血糖、收縮壓、舒張壓及心率等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同方法治療冠狀動脈 慢血流兩組患者基線資料比較±s)

注：對照組為基礎治療冠狀動脈慢血流患者組，觀察組在對照組治療基礎上加用尼可地爾治療的冠狀動脈慢血流患者組；BMI為體重指數，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇

2.2 觀察指標變化 兩組治療前APN、hs-CRP及FMD指數比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組APN、hs-CRP及FMD指數治療前后無明顯變化(P>0.05)，觀察組3項指標治療后較治療前明顯改善(P<0.01)。治療后觀察組APN、FMD指數較對照組明顯升高，hs-CRP較對照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

3 討論

CSF患者多有心前區(qū)不適，典型及不典型胸痛或胸悶等癥狀[4]，且經常反復發(fā)作,其心血管不良事件發(fā)生率遠高于冠狀動脈血流正常者。文獻報道，CSF發(fā)病率約為7%左右，預后欠佳[5]。本病發(fā)生機制尚不清楚，目前研究認為，其發(fā)生與血管內皮功能異常及hs-CRP、白細胞介素等炎性因子關系密切[6-7]。Signori等[8]報道CSF患者動脈、靜脈內皮均有異常，且患者CRP明顯升高，并且可能是CSF發(fā)生發(fā)展的獨立危險因子。

hs-CRP參與機體各種急慢性炎癥過程。楊松等[9]發(fā)現(xiàn)，CSF患者雙側頸動脈彈性指數、壓力-應變彈性指數及脈搏波傳播速度較正常人明顯升高，且與hs-CRP水平呈正相關(r值分別為0.274、0.415、0.454，P均<0.05)，順應性較正常人明顯降低，且與hs-CRP呈負相關(r=-0.295，P<0.05)。Otake等[10]報道APN可促使血管上皮細胞合成一氧化氮，并可通過脂肪組織hs-CRP的表達，降低其濃度，從而改善血管內皮舒張功能。危小良等[11]報道CSF患者血漿APN水平較正常人顯著降低，且降低濃度與CSF有獨立相關性，指出APN可作為預測CSF的血液生化指標。Yoon等[12]發(fā)現(xiàn)，CSF患者頸動脈內膜中層厚度較正常人明顯增加，且較FMD指數更早變化，為CSF獨立危險因子。

表2 不同方法治療冠狀動脈慢血流兩組患者治療前后觀察指標變化±s)

注：對照組為基礎治療冠狀動脈慢血流患者組，觀察組在對照組治療基礎上加用尼可地爾治療的冠狀動脈慢血流患者組；對照組：APN治療前后比較，t=0.9865,P=0.3259；hs-CRP治療前后比較，t=0.4602,P=0.6462；FMD指數治療前后比較，t=0.1789,P=0.8583。觀察組：APN治療前后比較，t=32681,P=0.0001；hs-CRP治療前后比較，t=3.5144,P=0.0001；FMD指數治療前后比較，t=3.2301,P=0.0016；APN為血漿脂聯(lián)素，hs-CRP為超敏C-反應蛋白，F(xiàn)MD為血流介導的血管舒張

尼可地爾為ATP敏感性鉀離子通道開放劑，通過阻止細胞內鈣離子游離，從而增加細胞膜對鉀離子的通透性，進而擴張冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣，同時抗血小板聚集，從而對缺血心肌發(fā)揮類似缺血預適應的獨特保護作用。Sadamatsu等[13]報道，對CSF患者冠狀動脈內直接應用尼可地爾后，其慢血流情況得到明顯改善，與本研究結果類似。本研究結果顯示，經治療，所有研究對象FMD指數均得到改善，血漿APN水平上升，hs-CRP濃度下降，而且觀察組較對照組改善更為顯著。表明尼可地爾能夠改善CSF患者的血管內皮功能，降低該類患者血管炎性反應，其作用優(yōu)于目前常規(guī)治療。

綜上所述，尼可地爾能夠增加CSF患者的血漿APN濃度，降低hs-CRP水平，從而提高患者血管內皮功能，極有可能改善CSF患者預后。

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A Clinical Study on Protective Effect of Nicorandil on Vascular Endothelial Function of Patients with Coronary Slow Flow

LI Yuan1， HAO Ya-feng2， WANG Tao3a, XIAO Wen-liang3a, ZHANG Jing1， BIAN Xiao-hua3b

(1. Department of Internal Medicine, the Fourth Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang 050011, China; 2. Department of Cardiology, the First Hospital of Handan, Handan, Hebei 056002, China; a. Department of Cardiology, b. Emergency Department, 3. the Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, China)

Objective To investigate protective effect of Nicorandil on vascular endothelial function of patients with coronary slow flow (CSF). Methods A total of 120 patients with CSF were divided into observation group (n=60) and control group (n=60) according to different therapeutic methods. Control group was given basic treatment such as coronary artery extension, blood fat judgement and antiplatelet aggregation， while observation group was given Nicorandil (5 mg/time, tid) on the basis of treatment for control group. The course of treatment was 6 months in two groups. Index changes of serum adiponectin (APN), high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and endothelial-dependent flow-mediated vasodilation (FMD) index of the brachial artery were detected before and 6 months after treatment in the two groups by collecting fasting venous blood samples. Results After treatment, in observed group, levels of APN, hs-CRP and FMD index were significantly improved (P<0.01); compared with those in control group, APN and FMD index levels were significantly increased (P<0.01), while hs-CRP level was significantly decreased after treatment in the observation group (P<0.01). Conclusion Nicorandil can significantly improve the vascular endothelial function of patients with coronary slow flow.

Coronary slow flow； Nicorandil； Endothelial function； Adiponectin； hs-CRP

河北省醫(yī)學科學重點研究課題(20110420)；邯鄲市科學技術研究與發(fā)展計劃項目(1423108063-6)

050011 石家莊，石家莊市第四醫(yī)院內科(李遠、張靜)；056002 河北 邯鄲，邯鄲市第一醫(yī)院心內科(郝亞逢)；050051 石家莊，河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內科(王濤、肖文良)，急診科(卞曉華)

卞曉華，E-mail:976175350@qq.com

R541

A

1002-3429(2017)01-0098-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.032

2016-07-15 修回時間：2016-11-20)