·藥療警笛·

PCI術(shù)后發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥并下肢靜脈血栓形成及腦出血

程京華，閔煜榕，彭永平，宮劍濱

目的 提高對肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia， HIT)的診斷水平及認(rèn)識，減少臨床誤診誤治。方法 對1例低分子肝素誘導(dǎo)HIT患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果 患者患有急性下壁右室心肌梗死，行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention， PCI)后常規(guī)予阿司匹林、替格瑞洛、依替巴肽及低分子肝素治療。術(shù)后15 d出現(xiàn)廣泛周圍靜脈血栓形成，抗凝治療改為氯吡格雷75 mg每日1次口服聯(lián)合低分子肝素4000 U每12 h 1次皮下注射，后出現(xiàn)右側(cè)枕葉出血，2 d后血小板急劇下降超過50%，根據(jù)4Ts評分標(biāo)準(zhǔn)診斷為Ⅱ型HIT，更換抗凝藥物為磺達(dá)肝葵鈉和(或)達(dá)比加群酯治療后，血小板逐步回升，7個月后恢復(fù)正常。結(jié)論 HIT少見且部分發(fā)病隱匿，對于使用肝素類制劑抗凝治療后出現(xiàn)血小板減少患者需高度警惕HIT，及早行臨床評估及相關(guān)實驗室檢查，以及早確診并治療。

肝素；藥物毒性；血小板減少；靜脈血栓形成；腦出血

隨著冠狀動脈介入手術(shù)的廣泛開展，術(shù)中、術(shù)后需使用肝素或低分子肝素抗凝治療，從而引發(fā)肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia， HIT)的病例逐漸增多。HIT是指使用肝素或低分子肝素后引起血小板減少，伴或不伴血栓形成[1]。該病臨床發(fā)病率低，但由于臨床醫(yī)師對其認(rèn)識程度不夠，易引起誤漏診，造成嚴(yán)重后果。本文報道1例經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention， PCI)后應(yīng)用低分子肝素所致HIT，同時合并靜脈血栓形成及腦出血，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報告如下，旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，以避免臨床不良事件的發(fā)生。

1 臨床資料

2 結(jié)果

依據(jù)患者予低分子肝素抗凝治療后2 d內(nèi)血小板下降超過50%，合并深靜脈血栓形成，4Ts評分為7分，于入院后7 d診斷為Ⅱ型HIT。停用肝素，改為磺達(dá)肝葵鈉抗凝治療后，血小板逐漸上升，復(fù)查超聲示：左上肢血栓消失，雙下肢血栓逐漸減少?？鼓委?8 d后加用達(dá)比加群酯110 mg每日2次口服，3 d后停用磺達(dá)肝葵鈉。確診后33 d查血白細(xì)胞7.5×109/L，血小板152×109/L，凝血酶原時間23 s，D-二聚體1.05 mg/L，病情緩解出院。出院后隨診3個月，無出血表現(xiàn)，雙下肢DVT于3個月復(fù)診時消失。繼續(xù)予達(dá)比加群酯及氯吡格雷等治療。出院后7個月時隨診，患者無不適，復(fù)查血小板188×109/L。

3 討論

3.1 發(fā)病情況 HIT患者多就診于呼吸科、血管外科、心內(nèi)科、心外科、腫瘤科等科室。HIT平均發(fā)病率為0.1%～5.0%，外科手術(shù)患者多于內(nèi)科患者，女性多于男性[2]。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，骨科術(shù)后、器官移植、急性心肌梗死、惡性腫瘤、肺栓塞患者使用低分子肝素后，可引起血小板減少及血栓形成[3-7]，但目前無合并腦出血的相關(guān)文獻(xiàn)報道。

3.2 分型及發(fā)病機(jī)制 HIT分為I型和Ⅱ型。I型HIT屬于一種非免疫性肝素相關(guān)性血小板減少癥，約占全部HIT的10%，不合并血栓形成，通常發(fā)生于肝素治療后的48～72 h。I型HIT由于肝素與循環(huán)血小板直接相互作用引起血小板的聚集及“扣押”，造成一過性、無癥狀的輕度血小板減少(一般很少低于100×109/L)，在停用肝素4 d后血小板恢復(fù)正常。

Ⅱ型HIT是由免疫介導(dǎo)產(chǎn)生的肝素-血小板因子4復(fù)合物(H-PF4)抗體引起血小板減少，可以導(dǎo)致血栓形成，雖不常見但較嚴(yán)重。發(fā)生機(jī)制：血小板第4因子(PF4)通常存在于血小板α顆粒內(nèi)，PF4的C端含高濃度的賴氨酸殘基，而肝素分子帶有大量負(fù)電荷，可以與PF4結(jié)合形成H-PF4，便使肝素失去活性，這是體內(nèi)滅活肝素的途徑之一；肝素和PF4本身不是抗原，但形成H-PF4復(fù)合物后，二者構(gòu)象均發(fā)生改變，PF4變得松散，在第3、4半胱氨酸殘基之間暴露出多個抗原表位，機(jī)體內(nèi)發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生免疫球蛋白(通常是IgG，少數(shù)是IgA或IgM)直接與H-PF4形成IgG-H-PF4復(fù)合物，后者結(jié)合到血小板膜受體上，進(jìn)而引起大量血小板激活、聚集，血小板數(shù)量下降，血小板廣泛激活后血小板膜囊泡釋放微顆粒，激活凝血系統(tǒng)，凝血酶形成增加，活化的血小板與凝血因子相互作用，最終導(dǎo)致血栓形成[8]。

3.3 臨床表現(xiàn) HIT臨床多表現(xiàn)為血小板減少，Ⅱ型HIT患者伴有血栓形成，常見于靜脈，動脈亦可出現(xiàn)，偶可見四肢靜脈性壞疽或皮膚壞疽，甚至可能出現(xiàn)腎上腺缺血性壞死(腎上腺靜脈栓塞所致)、彌散性血管內(nèi)凝血、寒戰(zhàn)、高熱、呼吸困難甚至呼吸驟停[9-11]。陳華和陳韻岱[12]報道1例PCI術(shù)后患者出現(xiàn)HIT合并消化道出血，臨床表現(xiàn)為血小板下降、深靜脈血栓形成，治療過程中出現(xiàn)腦出血，臨床少見。

3.4 診斷要點 HIT的診斷主要依靠臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果，HIT抗體檢測作為支持診斷，但因國內(nèi)外多數(shù)醫(yī)院不能開展HIT的實驗室檢測，所以本病首選臨床診斷方法。目前臨床診斷使用最多的是4Ts評分法(表1)，根據(jù)評分診斷HIT嚴(yán)重程度，6～8分為高度，4～5分為中度，0～3分為低度[13-17]。HIT實驗室檢測方法包括功能性試驗和免疫學(xué)試驗，功能性試驗包括肝素誘導(dǎo)血小板聚集試驗和血小板血清素釋放試驗，而免疫學(xué)試驗常用酶聯(lián)免疫吸附法。因血小板血清素釋放試驗技術(shù)要求高、具有放射性，僅有少數(shù)醫(yī)院實驗室能完成，而酶聯(lián)免疫吸附法因試劑標(biāo)本不一導(dǎo)致結(jié)果偏差，所以HIT診斷需要臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果的相互補(bǔ)充。該例首次入院后第12～15日血小板下降>50%(由314×109/L下降至18×109/L)，雙下肢靜脈及左側(cè)上肢靜脈血栓形成，以及可能存在引起血小板下降的藥物服用史，4Ts總評分為7分，因我院無HIT抗體檢測和相關(guān)功能及免疫學(xué)檢測條件，根據(jù)4Ts評分及合并下肢靜脈血栓形成，臨床診斷為Ⅱ型HIT。

表1 肝素誘導(dǎo)血小板減少癥4Ts評分診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.5 診斷啟示 HIT臨床少見，部分患者發(fā)病隱匿，I型患者停用低分子肝素后血小板可自行恢復(fù)正常，無嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，故常未能及時發(fā)現(xiàn)。本例診斷啟示：①第3次住院時訴下肢疼痛，接診醫(yī)師排除他汀類藥物所致橫紋肌溶解癥后，行下肢血管超聲檢查示下肢靜脈血栓形成，結(jié)合患者有4 h乘車史，故簡單認(rèn)為是下肢靜脈血栓形成。但患者當(dāng)時即出現(xiàn)血小板下降，可接診醫(yī)師未考慮二者間的因果關(guān)系，僅推敲可能與阿司匹林、替格瑞洛、依替巴肽有關(guān)，給予抗血小板聚集藥物、低分子肝素化栓治療，從而加重血小板下降。②右側(cè)枕葉出血后，臨床醫(yī)師治療重心轉(zhuǎn)移至降顱壓，以防止出血進(jìn)一步擴(kuò)大，故暫時停用一切抗血小板聚集藥物，待腦出血穩(wěn)定后血小板下降至18×109/L。雖然對于Ⅱ型HIT患者輸注血小板是禁忌，但是對于重度血小板減少和出血顯著患者應(yīng)當(dāng)輸注濃縮血小板，本例可能由于機(jī)體免疫反應(yīng)，輸注的血小板遭到破壞，以致治療效果不理想[18]。本例輸注濃縮血小板后血小板上升至45×109/L，但出現(xiàn)左上肢靜脈血栓，同時D-二聚體升高(>40 mg/L)，提示栓塞事件加劇，與臨床表現(xiàn)符合。③腦出血穩(wěn)定后治療再次回歸至溶栓治療，予低分子肝素皮下注射后血小板再次下降至31×109/L，方意識到血小板下降與低分子肝素有關(guān)，查閱文獻(xiàn)后計算4Ts評分為7分，方確診。

3.6 治療要點 HIT患者應(yīng)更換及停用一切相關(guān)的肝素類制劑及靜脈留置針?biāo)玫暮嗡氐姆夤芤?。目前推薦使用的HIT抗凝藥物有以下5種：達(dá)肝素鈉、來匹盧定、阿加曲班、磺達(dá)肝葵鈉及比伐盧定。該患者在臨床診斷為HIT后改為磺達(dá)肝葵鈉抗凝治療，磺達(dá)肝葵鈉是一種仿戊聚糖結(jié)合抗凝血酶的合成抗凝劑，可結(jié)合PF4。因此推測戊聚糖不具有免疫原性，不能引起HIT[19-21]。歷經(jīng)1月余磺達(dá)肝葵鈉抗凝治療后患者左側(cè)上肢血栓消失，雙下肢僅小靜脈有少量血栓，與達(dá)比加群酯重疊使用3 d后改為達(dá)比加群酯口服抗凝治療，同時患者因急性心肌梗死行冠狀動脈支架植入術(shù)后予氯吡格雷50 mg口服抗血小板聚集治療。堅持服藥期間定期門診隨診，出院后3個月患者預(yù)后良好，雙下肢血栓完全消失，建議患者繼續(xù)口服達(dá)比加群酯半年。

總之，HIT少見且部分發(fā)病隱匿，對于接受肝素類制劑治療患者需常規(guī)監(jiān)測血小板，一旦出現(xiàn)血小板下降合并靜脈血栓形成應(yīng)考慮到HIT，及時行臨床評估，如4Ts評分高則應(yīng)立即停用肝素類制劑，可避免或減少嚴(yán)重臨床事件的發(fā)生。Ⅱ型HIT患者產(chǎn)生的PF4抗體可在體內(nèi)存留3個月左右，故患者此后仍需謹(jǐn)慎使用肝素類制劑，并對患者建立信息卡，以便日后安全使用肝素類制劑。同時完善和健全該病實驗室檢測，對臨床診斷有指導(dǎo)價值。

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Heparin-induced Thrombocytopenia Combined with Venous Thrombosis of Lower Limbs and Cerebral Hemorrhage after PCI Surgery

CHENG Jing-hua， MIN Yu-rong， PENG Yong-ping， GONG Jian-bin

(Department of Cardiology， Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command， Nanjing 210002， China)

Objective To improve the diagnosis and awareness of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) in order to avoid misdiagnosis and mistreatment. Methods Clinical data of a patient with low molecular HIT was retrospectively analyzed, and relative literature was reviewed. Results The patient with acute inferior wall right ventricular myocardial infarction received Aspirin, Ticagrelor, Eptifibatide and low molecular heparin treatments after undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). Widely peripheral venous thrombosis was found on postoperative 15 days. Anticoagulation treatment was changed to 75 mg Clopidogrel with once daily by orally and 4000 U low molecular heparin by one time for every 12 h by subcutaneous injections, and then right occipital hemorrhage was found, and platelet count was rapidly decreased more than 50% 2 days later. The patient was diagnosed as having type Ⅱ HIT according to the 4Ts score standard. The platelet count gradually improved when the anticoagulant drugs were changed to Fondaparinux Sodium and (or) Dabigatran ester. The platelet recovered to normal 7 months later. Conclusion HIT is rare and latent, so clinicians should highly suspect HIT for patients with decreasing platelet count after anticoagulant treatment with containing heparin drugs. Clinical evaluation and medical examinations should be performed early so as to confirm diagnosis and treatment as early as possible.

Heparin; Drug toxicity; Thrombocytopenia; Venous thrombosis; Cerebral hemorrhage

210002 南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院心臟內(nèi)科

宮劍濱，E-mail：agong@hotmail.com

R973.2；R595

A

1002-3429(2017)01-0069-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.024

2016-08-13 修回時間：2016-10-28)