李 麗, 李紅芳, 易 為, 莊虔瑩, 胡玉紅, 蔣紅麗

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 北京 100015)

女性肝硬化患者性激素水平變化的初步探討

李 麗, 李紅芳, 易 為, 莊虔瑩, 胡玉紅, 蔣紅麗

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 北京 100015)

目的 探討女性肝硬化患者性激素水平的變化特點(diǎn)。方法 選取2014年9月-2015年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院門(mén)診或住院的女性肝硬化患者30例作為肝硬化組，無(wú)慢性肝病而因其他疾病就診或體檢的非肝硬化女性30例作為對(duì)照組。分別檢測(cè)兩組患者血清中雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、孕酮(PRGE)、睪酮(T)水平。比較兩組的絕經(jīng)比例及性激素水平。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。結(jié)果 對(duì)照組絕經(jīng)13例(43.33%)，肝硬化組絕經(jīng)23例(76.67%)，肝硬化患者絕經(jīng)的比例明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.944，P=0.008)。E2水平肝硬化組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.489，P<0.01)；FSH和T水平肝硬化組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-5.010、-4.082，P值均<0.01)。結(jié)論 女性肝硬化患者的部分性激素水平與正常女性存在差異，與男性肝硬化患者的性激素水平變化規(guī)律相較也具有不同特點(diǎn)，可能與慢性肝病的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)，提示肝硬化的性激素治療需要進(jìn)一步研究探討。

肝硬化； 性腺甾類(lèi)激素； 女(雌)性

肝硬化是一種臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性彌漫性肝病，其發(fā)病率具有明顯的性別差異，男性高于女性[1]。有學(xué)者認(rèn)為性激素有可能在慢性肝病的發(fā)展過(guò)程中起到一定的作用，但研究結(jié)論不一。目前對(duì)于女性肝硬化患者的研究少有報(bào)道，本文旨在探討性激素在女性肝硬化患者中的變化特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年9月-2015年6月在本院門(mén)診或住院的女性肝硬化患者30例作為肝硬化組，包括乙型肝炎肝硬化及丙型肝炎肝硬化。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]及《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]。同時(shí)選取無(wú)慢性肝病，因其他疾病就診或體檢的非肝硬化女性30例作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有影響女性激素代謝的其他疾病者(如卵巢早衰、卵巢腫瘤、垂體疾病、代謝綜合征等)；(2)正在應(yīng)用激素治療者；(3)正在應(yīng)用影響激素代謝的其他藥物者。

1.2 研究方法 分別檢測(cè)兩組患者血清中雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin,PRL)、孕酮(progesterone，PRGE)、睪酮(testosterone，T)水平。采血時(shí)間：未絕經(jīng)患者于月經(jīng)第2～4天采取，絕經(jīng)患者隨時(shí)采取。

2 結(jié)果

2.1 年齡基線比較 對(duì)照組平均年齡為(50.20±6.29)歲，肝硬化組平均年齡為(51.87±5.51)歲，兩組間年齡分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 絕經(jīng)情況比較 對(duì)照組絕經(jīng)13例(43.33%)，肝硬化組絕經(jīng)23例(76.67%)，肝硬化患者絕經(jīng)的比例明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.944，P=0.008)。

2.3 性激素水平比較 分別檢測(cè)兩組患者性激素水平，其中E2水平肝硬化組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.489，P<0.01)；FSH和T水平肝硬化組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-5.010、-4.082，P值均<0.01)。LH、PRL、PRGE水平兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

3 討論

肝纖維化進(jìn)展為肝硬化與性別有極為密切的聯(lián)系，男性明顯多于女性，且女性肝硬化患者大多為絕經(jīng)后婦女，提示性激素尤其是雌激素在肝纖維化的發(fā)展中可能起著重要作用。E2是體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)最強(qiáng)的雌激素成分之一，血清E2水平一直是肝硬化男女發(fā)病率差異過(guò)大的研究焦點(diǎn)。有資料表明，雌激素對(duì)肝纖維化有明顯的抑制作用，但其具體機(jī)制還未完全闡明。鄧靖宇等[4]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，17β-E2能促進(jìn)纖維化大鼠肝臟組織中促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致TGFβ1轉(zhuǎn)錄減低，使得膠原纖維生成較少，從而抑制肝纖維化發(fā)展。另有研究[1]發(fā)現(xiàn)，E2可提高淋巴細(xì)胞內(nèi)IFNγ促進(jìn)劑的活性，IFNγ能夠抑制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。給予雄性大鼠雌激素治療可以抑制肝纖維化進(jìn)展，且其效應(yīng)和劑量呈正相關(guān)。雌激素能夠抑制雄性鼠HBV DNA的表達(dá)，抑制HBsAg的合成，但對(duì)雌性鼠HBV DNA表達(dá)的作用甚微。基礎(chǔ)研究[5]證明，肝纖維化是各種致病因子所致的損傷修復(fù)反應(yīng)，肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化是肝纖維化過(guò)程的中心環(huán)節(jié)。E2能夠抑制HSC的增殖和TGFβ1及其下游信號(hào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制肝纖維化的作用；其可能是通過(guò)與HSC表達(dá)的雌激素β受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用的[6]。另有研究[7]表明，E2能有效清除血清及肝臟中的脂質(zhì)過(guò)氧化物并抑制細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，也可通過(guò)調(diào)節(jié)BCl-2的表達(dá)來(lái)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、阻止細(xì)胞凋亡?？偟膩?lái)說(shuō)，一定水平的雌激素可能通過(guò)阻止肝纖維化、避免肝細(xì)胞炎癥損傷、抑制肝細(xì)胞凋亡等途徑來(lái)發(fā)揮保護(hù)肝臟的作用。di Martino等[8]研究了雌激素對(duì)丙型肝炎引起的肝纖維化的影響，對(duì)157例女性患者進(jìn)行肝活組織檢查，證明絕經(jīng)可加速肝纖維化進(jìn)程，而雌激素替代治療可延緩肝纖維化進(jìn)程。Codes等[9]前瞻性研究251例女性丙型肝炎患者，評(píng)估肝纖維化程度和雌激素之間的關(guān)系，結(jié)果顯示接受雌激素替代治療組的絕經(jīng)女性發(fā)生肝纖維化的幾率比未接受治療的絕經(jīng)女性低，表明雌激素替代治療是安全、可耐受的，并且也驗(yàn)證了雌激素在肝纖維化進(jìn)程中的保護(hù)作用。

表1 對(duì)照組與肝硬化組患者性激素水平比較±s)

本研究中，肝硬化組患者血清中E2水平較低，推斷血清雌激素較高水平可能有利于防止肝硬化的發(fā)生。對(duì)慢性肝炎病毒感染者，或慢性病毒性肝炎患者絕經(jīng)早期恰當(dāng)合理應(yīng)用經(jīng)皮雌激素替代療法，是否具有防止肝硬化的潛在益處有待進(jìn)一步研究。

正常女性的性激素分泌通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸來(lái)調(diào)節(jié)，雌激素通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)負(fù)反饋來(lái)調(diào)節(jié)下丘腦活動(dòng)，雌激素水平降低促進(jìn)垂體釋放LH和FSH。陳永勝等[10]研究發(fā)現(xiàn)，男性慢性肝病患者隨著肝炎程度的加重，其FSH、LH水平升高。杜阿帥等[11]研究發(fā)現(xiàn)男性肝硬化皮膚損傷患者血清FSH、LH水平比對(duì)照組高。本研究中，女性肝硬化組FSH水平高于對(duì)照組，筆者認(rèn)為這與肝硬化組患者E2水平降低有關(guān)，E2水平的降低可以負(fù)反饋地引起垂體分泌FSH增加，血清FSH水平升高，女性患者雌激素水平降低、促性腺激素水平升高均可以使患者更早地進(jìn)入絕經(jīng)期，肝硬化組患者較對(duì)照組絕經(jīng)比例明顯升高，與兩組間性激素水平的差異相一致，這與臨床上男性與絕經(jīng)期女性更容易發(fā)展為終末期肝病的現(xiàn)象[6]亦相一致。

慢性肝病的發(fā)病率男性高于女性，并且HBV感染后抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率女性高于男性，提示雄激素與慢乙型肝炎的進(jìn)展可能存在一定的相關(guān)性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，男性乙型肝炎患者HBV DNA水平隨血清T的升高而升高。Wu等[12]證明雄激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠增加HBV轉(zhuǎn)錄，雄激素水平與HBV載量有明顯的因果關(guān)系,認(rèn)為HBV引起的肝癌和致癌物導(dǎo)致的肝癌均與血清雄激素濃度有一定的關(guān)系。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]表明，成年雄性小鼠與肝內(nèi)HBV DNA復(fù)制和高抗-HBs水平相關(guān)，切除雄性小鼠性腺可減少病毒復(fù)制，未成年雄性小鼠則與此無(wú)關(guān)。相關(guān)研究[1,14]證實(shí)，一定濃度的雄性激素可能通過(guò)促進(jìn)HBV復(fù)制、HBV X蛋白介導(dǎo)的依賴(lài)雄激素水平的雄激素受體表達(dá)增多來(lái)促進(jìn)乙型肝炎患者病情進(jìn)展。

此外，陳冬梅等[15]對(duì)911例絕經(jīng)過(guò)渡期及絕經(jīng)后女性進(jìn)行的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 絕經(jīng)后受檢者的血清T水平較絕經(jīng)前升高。絕經(jīng)后卵巢主要分泌雄烯二酮和T，血液中雄烯二酮的濃度較絕經(jīng)前降低約50%。但多數(shù)絕經(jīng)后女性的卵巢T生成量多于絕經(jīng)前期，原因是絕經(jīng)后升高的促性腺激素使卵巢間質(zhì)產(chǎn)生和分泌更多的T。絕經(jīng)后受檢者的T/ E2水平與未絕經(jīng)受檢者比較，顯著升高，認(rèn)為可能與絕經(jīng)后卵巢功能完全衰竭引起的血清E2水平進(jìn)一步下降，性激素結(jié)合球蛋白的生成減少有關(guān)。絕經(jīng)后婦女，在體內(nèi)雌激素水平已明顯降低的基礎(chǔ)上，加之性激素結(jié)合球蛋白生成減少，使雄激素/雌激素比值增大，從而出現(xiàn)高雄激素血癥。

關(guān)于男性肝硬化的研究[9，16]發(fā)現(xiàn)，患者血清PRL較正常人群升高，并且與肝損傷程度相關(guān)，認(rèn)為其原因可能與垂體PRL細(xì)胞敏感性增加、肝硬化時(shí)肝細(xì)胞的PRL受體數(shù)量減少、肝臟對(duì)PRL的廓清減少，以及假神經(jīng)遞質(zhì)形成有關(guān)。但本研究中，女性肝硬化患者的PRL、PRGE與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異，原因可能在于：一方面，男女性患者之間具有不同特點(diǎn)；另一方面，PRL由腺垂體嗜酸性的PRL細(xì)胞合成和分泌，其分泌不穩(wěn)定，情緒、運(yùn)動(dòng)、饑餓、性生活和進(jìn)食均可影響其分泌，并且具有與睡眠有關(guān)的節(jié)律性。根據(jù)本研究的結(jié)果，筆者認(rèn)為女性肝硬化患者的血清PRL不存在特異性變化。

綜上所述，女性肝硬化患者的部分性激素水平與正常女性存在差異，與男性肝硬化患者的性激素水平變化規(guī)律相較也具有不同特點(diǎn)，可能與慢性肝病的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)，提示肝硬化的性激素治療需要進(jìn)一步研究探討。

[1] LIU D, LI XH, GUO CG, et al. Role of sex hormone in progression of chronic hepatitis B[J]. Chin Hepatol, 2012, 17(11): 821-823.(in Chinese) 劉丹, 李秀惠, 郭純剛, 等. 性激素在慢性乙型肝炎進(jìn)展中的作用[J]. 肝臟, 2012, 17(11): 821-823.

[2] Chinese Society of Hepatology, Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B : a 2015 update[J]．J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1941-1960. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)．慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版) [J]．臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1941-1960.

[3] Chinese Society of Hepatology, Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for hepatitis C: a 2015 update [J]．J Clin Hepatol, 2015, 31(12): 1961-1979. (in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)．丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]．臨床肝膽病雜志, 2015, 31(12): 1961-1979.

[4] DENG JY, HE S, SUN D. 17 β-estradiol inhibites the development of rat liver fibrosis by enhancing expression of hepatocyte growth factor[J]. Chin J Hepatol, 2007, 15(11): 861-862. (in Chinese) 鄧靖宇, 何生, 孫丹. 17β-雌二醇促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)抑制大鼠肝纖維化發(fā)展[J]. 中華肝臟病雜志, 2007, 15(11): 861-862.

[5] XU MC, ZHANG F, ZHUGE YZ. Current research status of mechanisms of the development and progression of liver fibrosis [J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(9): 1806-1809. (in Chinese) 徐明翠, 張峰, 諸葛宇征. 肝纖維化發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(9): 1806-1809.

[6] ZHAO L, ZHANG W. Changes of serum estrogen and estrogen receptors in patients with chronic liver diseases[J]. J Pract Hepatol, 2015, 18(5): 563-566. (in Chinese) 趙雷, 張瑋. 雌激素在慢性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用研究現(xiàn)狀[J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2015, 18(5): 563-566.

[7] SHIMIZU I, KOHNO N, TAMAKI K, et al．Female hepatology: favorable role of estrogen in chronic liver disease with hepatitis B virus infection[J]．World J Gastroenterol, 2007, 13(32): 4295-4305．

[8] di MARTINO V, LEBRAY P, MYERS RP, et al．Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure[J]．Hepatology, 2004, 40(6): 1426-1433．

[9] CODES L, ASSELAH T, CAZALS-HATEM D, et al．Liver fibrosis in women with chronic hepatitis C: evidence for the negative role of the menopause and steatosis and the potential benefit of hormone replacement therapy[J]．Gut, 2007, 56(3): 390-395．

[10] CHEN YS, GUAN L, QIU B, et al. A stduy on the clinical significance of gonadal hormone changes in serum in patients with different clinic type chronic hepatic disease and hepatocellular carcinoma[J]．Chin J Lab Diag, 2008, 12(10): 1233-1234．(in Chinese) 陳永勝, 關(guān)麗, 邱冰, 等．慢性肝病與肝癌患者性激素水平變化的臨床意義[J]．中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué), 2008, 12(10): 1233-1234．

[11] DU AS, YANG J, LU S, et al. Facial skin lesions in male patients with liver cirrhosis: role of serum sex hormones and correlation with impaired liver function[J]. Chin J Hepatol, 2013, 21(5): 354-358. (in Chinese) 杜阿帥, 楊京, 陸爽, 等. 男性肝硬化患者面部皮膚損害與血清性激素水平及肝功能的關(guān)系[J]. 中華肝臟病雜志, 2013, 21(5): 354-358.

[12] WU MH, MA WL, HSU CL, et al．Androgen receptor promotes hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis through modulation of hepatitis B virus RNA transcription[J]. Sci Transl Med, 2010, 2(32): 32-35．

[13] TIAN Y, KUO CF, CHEN WL, et al．Enhancement of hepatitis B virus replication by androgen and its receptor in mice[J]. J Virol, 2012, 86(4): 1904-1910.

[14] CHEN J, YANG LM, ZHAO YL, et al. Correlation between androgen receptor expression and hepatitis B virus X protein and its clinical significance in hepatocellular carcinoma [J]．China Mod Doct, 2012, 50(5): 32-33, 35．(in Chinese) 陳江, 楊柳明, 趙延龍, 等．雄激素受體(AR)、乙型肝炎病毒x蛋白(HBx)在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生, 2012, 50(5): 32-33, 35．

[15] CHEN DM, LI YZ, HONG Y, et al. The relationship of serum testosterone and its related index with the metabolism syndrome in women at perimenopausalor postmenopausal periods [J]. Chin J Obstetr Gynecol, 2012, 47(2): 115-120. (in Chinese) 陳冬梅, 李揚(yáng)志, 洪宇, 等. 血清睪酮水平及絕經(jīng)相關(guān)指標(biāo)與絕經(jīng)過(guò)渡期及絕經(jīng)后女性代謝綜合征的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志, 2012, 47(2): 115-120.

[16] YU JY. Sex hormone and hypophyseal hormone alterations in male liver cirrhosis patients and their clinical significance [J]. Pract Prevent Med, 2005, 12(5): 1104-1105. (in Chinese) 余劍英. 男性肝硬化患者血清性激素與垂體激素水平變化及意義[J]. 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué), 2005, 12(5): 1104-1105.

引證本文：LI L, LI HF, YI W, et al. A preliminary study of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 72-75. (in Chinese) 李麗, 李紅芳, 易為, 等. 女性肝硬化患者性激素水平變化的初步探討[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 72-75.

(本文編輯：王亞南)

A preliminary study of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis

LILi,LIHongfang,YIWei,etal.

(DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)

Objective To investigate the characteristics of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis. Methods A total of 30 female patients with liver cirrhosis who visited or were hospitalized in Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University from September 2014 to June 2015 were enrolled as liver cirrhosis group, and 30 non-cirrhotic female patients who had no chronic liver disease and visited the hospital due to other diseases or underwent physical examination were enrolled as the control group. The serum levels of estradiol (E2), follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), prolactin (PRL), progesterone (PRGE), and testosterone (T) were measured in both groups, and the proportion of menopausal women and sex hormone levels were compared between the two groups. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and thet-test was used for comparison of continuous data between groups. Results There were 13 menopausal women (43.33%) in the control group and 23 (76.67% ) in the liver cirrhosis group, and the liver cirrhosis group had a significantly higher proportion of menopausal women than the control group (χ2=6.944,P=0.008). Compared with the control group, the liver cirrhosis group had a significantly lower level of E2(t=4.489,P<0.01) and significantly higher levels of FSH and T (t=-5.010 and -4.082, bothP<0.01). Conclusion There are differences in the levels of some sex hormones between female patients with liver cirrhosis and healthy women, and female patients with liver cirrhosis have different characteristics of the changes in sex hormone levels from male counterparts, which may be related to the development and progression of chronic liver diseases. This suggests that sex hormone therapy for patients with liver cirrhosis needs further investigation.

liver cirrhosis； gonadal steroid hormones； female

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.015

2016-08-29；

2016-09-19。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院院內(nèi)科研基金“啟航計(jì)劃”項(xiàng)目(DTQH201407)

李麗(1973-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事合并感染性疾病的婦產(chǎn)科疾病研究。

易為，電子信箱：yiwei1215@gmail.com。

R575.2； R977.12

A

1001-5256(2017)01-0072-04

論著/肝纖維化及肝硬化