丁成榮, 魏一凡, 劉寶國, 季國炎

(1. 浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014; 2. 紹興東湖高科股份有限公司，浙江 紹興 312074)

·研究簡報·

N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺的合成

丁成榮1, 魏一凡1, 劉寶國1, 季國炎2*

(1. 浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014; 2. 紹興東湖高科股份有限公司，浙江 紹興 312074)

以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)開環(huán)氯化和?；磻频肗-丁基-4-氯丁酰胺(2)； 2與N-乙基間甲苯胺經(jīng)N-烷基化反應合成了N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺，總收率74.6%，純度97.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。

γ-丁內(nèi)酯;N-丁基-4-氯丁酰胺;N-丁基-4-乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺; 合成

N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺(3)是一種重要的精細化學品中間體，在分子生物學、微生物醫(yī)學、感光材料與染料等領(lǐng)域具有廣泛的用途[1-4]。目前，其作為雜環(huán)偶氮分散染料的重要中間體，可用于制備代替分散藍56的低溫型藍色染料，獲得色澤鮮艷、染色均勻、吸光度高、日曬牢度好的環(huán)保型雜環(huán)類分散染料[5-6]，極大地解決了分散藍56價格高和三廢處理困難等問題[7-8]，從而具有較大的經(jīng)濟價值和社會效益。

到目前為止，3的合成研究尚無報道，其類似結(jié)構(gòu)的化合物N-(2-溴苯基)-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺是以N-乙基間甲苯胺為起始原料，與4-溴丁酸乙酯發(fā)生N-烷基化反應得4-(乙基-3-甲基苯胺基)丁酸乙酯(17 h)；后經(jīng)水解反應(12 h)所得酸再與2-溴苯胺在縮合試劑1-羥基苯并三唑與1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽作用下(17 h)制得最終產(chǎn)物[9]。該路線原料難以獲得、反應時間長、操作流程復雜、成本較高、不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

為了降低成本，滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求，本文在參考文獻[10]方法的基礎(chǔ)上設(shè)計了以γ-丁內(nèi)酯、正丁胺和N-乙基間甲苯胺為主要原料合成3的新工藝。以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)開環(huán)氯化和酰化反應制得N-丁基-4-氯丁酰胺(2)； 2與N-乙基間甲苯胺經(jīng)N-烷基化反應合成了3，總收率74.6%，純度97.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。并對反應條件進行了探索與優(yōu)化。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCE III 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Thermo Fisher ITQ 110型直接進樣桿離子阱質(zhì)譜儀；GC-2014型氣相色譜儀。

γ-丁內(nèi)酯，南通益同化工有限公司；N-乙基間甲苯胺，江蘇仲鼎化工有限公司；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 4-氯丁酰氯(1)的合成[11-13]

在三口瓶中加入γ-丁內(nèi)酯43.0 g(0.50 mol)和無水氯化鋅3.0 g(0.02 mol)，攪拌下于60 ℃反應1 h；待反應液澄清透明后，緩慢滴加氯化亞砜65.4 g(0.55 mol)，滴畢，于70 ℃反應8 h(反應產(chǎn)生的二氧化硫用30%NaOH溶液吸收)。減壓蒸餾得刺激性無色液體1 67.8 g，收率95.3%(以γ-丁內(nèi)酯計)，含量99.1%(GC,下同)；1H NMRδ: 3.62(t,J=6.2 Hz, 2H), 3.13(t,J=7.0 Hz, 2H), 2.24～2.11(m, 2H)。

(2) 2的合成

在三口瓶中，依次加入正丁胺24.1 g(0.33 mol)，三乙胺30.3 g(0.3 mol)和二氯甲烷120 mL，控制溫度為-5 ℃，緩慢滴加1 42.3 g(0.3 mol)，滴畢(6 h)，保溫反應1 h。加水50 g，高速攪拌30 min，分液，有機相依次用稀鹽酸(2×20 mL)和飽和食鹽水(2×20 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，常壓蒸除二氯甲烷(套用于下批)得淡黃色液體2 48.4 g，含量98.3%，收率89.3%(以1計)；1H NMRδ: 6.75(s, 1H), 3.45(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.08(dd,J=13.0 Hz, 7.1 Hz, 2H), 2.24(t,J=7.3 Hz, 2H), 2.02～1.86(t,J=7.5 Hz, 2H), 1.40～1.28(m, 2H), 1.20(m, 2H), 0.79(q,J=7.25 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 178.1{[M+H]+}。

(3) 3的合成

在三口瓶中加入2 53.3 g(0.30 mol)，碳酸鈉15.9 g(0.15 mol),N-乙基間甲苯胺44.6 g(0.33 mol)和溴化鈉3.2 g，攪拌下于150 ℃反應5 h。減壓蒸除過量N-乙基間甲苯胺得黏稠狀3粗品，加入適量乙酸乙酯，劇烈攪拌10 min，抽濾除去無機鹽，濾液減壓蒸除乙酸乙酯得棕黃色液體3 74.5 g，含量97.6%，收率87.6%(以2計)；1H NMRδ: 7.16～7.05(m, 1H), 6.52(m, 3H), 5.49(s, 1H), 3.38～3.24(m, 6H), 2.32(s, 3H), 2.23(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.93(dd,J=14.5 Hz, 7.3 Hz, 2H), 1.50～1.44(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.15(t,J=7.0 Hz, 3H), 0.93(t,J=7.3 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 277.2{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成2的反應條件優(yōu)化

為了尋找2的最佳合成條件，分別考察了溶劑、原料配比[r=n(正丁胺) ∶n(1)]、反應溫度和反應時間對收率的影響。

(1) 溶劑

正丁胺0.33 mol，其余反應條件同1.2(2)，考察溶劑對收率的影響，結(jié)果見表1。文獻方法采用四氫呋喃作為?；磻娜軇?，由于四氫呋喃在水中有一定的溶解度，所以為純化產(chǎn)物需先減壓脫溶除去四氫呋喃，殘渣再溶于乙酸乙酯進行后處理。多溶劑的交叉大量使用必然帶來回收套用和能耗問題，由于中間體2不溶于水，為簡化后處理環(huán)節(jié)，本文選用與水不互溶的溶劑，反應完全后加水打漿溶解三乙胺鹽酸鹽，除水后即可得到中間體2。由表1可見，二氯甲烷作溶劑時，收率最高(89.3%)，故以二氯甲烷為溶劑。

表1 溶劑對收率的影響*

*正丁胺 0.33 mol,其余反應條件同1.2(2)。

(2)r

二氯甲烷為溶劑，其余反應條件同2.1(1)，考察r對收率的影響，結(jié)果見表2。從表2可知，隨著正丁胺投料量增加，收率提高，當r為1.10時，收率達89.3%，繼續(xù)增大r，收率沒有明顯提升，故該反應的最佳r為1.10。

表2 r對收率的影響*

*溶劑為二氯甲烷，其余反應條件同2.1(1)。

(3) 反應溫度

r為1.10，其余反應條件同2.1(2)，考察反應溫度對收率的影響，結(jié)果見表3。該反應是放熱反應，在滴加過程中會放出大量熱，二氯甲烷沸點較低，因此低溫使反應安全且易于控制。由表3可知，溫度超過-5 ℃，反應會有大量雜質(zhì)出現(xiàn)，經(jīng)分析是因酰胺上的N仍具有一定親核性，會與氯相連的碳原子在溫度較高時發(fā)生親核取代反應生成五元環(huán)狀副產(chǎn)物,故控制合適的溫度有助于降低雜質(zhì)的生成，當反應溫度為-5 ℃時，收率89.3%，反應溫度低于-5 ℃時，需要較長的保溫時間才能獲得較高的收率，反應所需的能耗增大，故該反應的最佳溫度為-5 ℃。

表3 反應溫度對收率的影響*

*r=1.10，其余反應條件同2.1(2);a反應時間分別為7, 7, 7, 12, 12 h。

(4) 反應時間

反應溫度為-5 ℃，其余反應條件同2.1(3)，考察反應時間對收率的影響，結(jié)果見表4。結(jié)合實驗現(xiàn)象及中控結(jié)果可知，反應時間是影響該?；磻闹匾蛩?。滴加速度過快時，會導致體系局部溫度快速升高，從而使產(chǎn)物自身環(huán)合生成五元環(huán)雜質(zhì)，且雜質(zhì)難以有效除去。滴加速度過慢時，效率過低。當反應時間為7 h時，收率89.3%,繼續(xù)增加滴加時間，收率變化不明顯，且延長時間意味著能耗增大和生產(chǎn)周期延長，綜合考慮，故采用滴加時間為6 h,保溫反應1 h,總計反應7 h。

表4 反應時間對收率的影響*

*反應溫度為-5 ℃,其余條件同2.1(3);b滴加時間分別為4, 5, 6, 7, 8 h。

綜上所述，合成2的最佳反應條件為：正丁胺0.33 mol，二氯甲烷為溶劑，n(正丁胺) ∶n(1)=1.10,于-5 ℃反應7 h，收率89.3%。

2.2 合成3的反應條件優(yōu)化

該反應屬于芳胺N-烷基化反應[14]，親核取代活性與鹵原子的種類有關(guān)，溴與碘相對于氯是更好的離去基團，能有效加快反應速率，故在氯化物的親核取代反應中加入溴鹽或碘鹽作為催化劑能促進反應的進行，但KI價格昂貴，考慮到工業(yè)成本問題，故選用活性較高且經(jīng)濟易得的NaBr作為催化劑。分別考察了原料配比[γ=n(N-乙基間甲苯胺) ∶n(2)]、堿、催化劑用量、反應溫度和反應時間對收率的影響。

(1)γ

2 0.3 mol，其余反應條件同1.2(3)，考察γ對收率的影響，結(jié)果見表5。由于該反應采用無溶劑法，反應后期較為粘稠，當γ較低時，反應體系中由于傳質(zhì)等原因會造成中間體2與N-乙基間甲苯胺不能充分接觸而反應不完全，收率較低，同時，未反應完的原料不易除去，亦影響產(chǎn)品純度，故采用廉價易得的N-乙基間甲苯胺過量，促使中間體2反應完全，由表5知，γ=1.10時，反應收率已經(jīng)較高(87.6%)，考慮到工業(yè)化生產(chǎn)對原料成本的要求，最佳γ為1.10。

表5 γ對收率的影響*

*2 0.3 mol,其余反應條件同1.2(3)。

(2) 堿

該反應為親核取代反應，每分子原料相互反應會生成一分子HCl，為加快反應速度，需要使用堿中和生成的HCl。γ為1.10,其余反應條件同2.2(1)，考察不同堿對收率的影響，結(jié)果見表6。從表6可知，三乙胺和吡啶作為有機堿，長時間高溫均相反應，生成了部分雜質(zhì)，反應收率較低；NaOH和KOH堿性過強，長時間高溫下反應增加了中間體2發(fā)生自身環(huán)合的幾率；故采用堿性適中的無機堿Na2CO3作為縛酸劑。

表6 堿對收率的影響*

*γ為1.10,其余反應條件同2.2(1)。

(3) 催化劑用量

碳酸鈉為縛酸劑，其余反應條件同2.2(2)，考察不用催化劑用量對反應的影響，結(jié)果見表7。由表7可知，隨著催化劑用量的增大，溴離子的濃度升高，增加了雙分子親核取代反應的有效碰撞幾率，收率逐漸提高。催化劑用量為6%時，收率達87.6%，繼續(xù)增加催化劑用量，反應收率基本保持不變，故選用6%NaBr作為催化劑。

表7 催化劑用量對收率的影響*

*碳酸鈉為縛酸劑,其余反應條件同2.2(2)。

(4) 反應溫度

反應溫度是主要的動力學參數(shù)，對反應速率有較大影響。6%NaBr作為催化劑，其余反應條件同2.2(3)，考察不同反應溫度對收率的影響，結(jié)果見表8。由表8可知，當溫度低于150 ℃時，反應進行較慢，單位時間內(nèi)反應收率較低，當溫度為150 ℃時，收率最高(87.6%)，當溫度高于150 ℃時，過高的溫度會引起副反應的發(fā)生，嚴重影響了產(chǎn)物濃度，故150 ℃為最佳反應溫度。

表8 反應溫度對收率的影響*

*6% NaBr為催化劑，其余反應條件同2.2(3);a反應時間分別為15, 15, 15, 8, 5, 5, 5 h。

(5) 反應時間

利用氣相色譜分析跟蹤測定中間體2的轉(zhuǎn)化率確定反應終點，反應溫度為150 ℃，其余反應條件同2.2(4)，考察不同反應時間對收率的影響，結(jié)果見表9。由表9可知，隨著反應時間的延長，收率有明顯提高，當反應時間為5 h時，收率最高(87.6%)。繼續(xù)延長反應時間，長時間高溫下，產(chǎn)物會與反應生成的水發(fā)生水解反應，降低反應收率。故最佳反應時間為5 h。

表9 反應時間對收率的影響*

*反應溫度為150 ℃，其余反應條件同2.2(4)。

綜上所述，合成3的最佳反應條件為：碳酸鈉為堿，NaBr 6wt%為催化劑，n(N-乙基間甲苯胺) ∶n(2)為1.10，于150 ℃反應5 h，收率87.6%。

3 結(jié)論

以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)3步反應合成了N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺，總收率74.6%，純度97.6%。該合成路線原料價廉易得，操作簡單，經(jīng)濟環(huán)保，滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求，具有一定的應用前景。

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Synthesis ofN-Butyl-4-[ethyl(3-methylphenyl)amino] Butanamide

DING Cheng-rong1, WEI Yi-fan1, LIU Bao-guo1, JI Guo-yan2*

(1. College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China; 2. Shaoxing Donghu High-tech Co., Ltd., Shaoxing 312074, China)

N-butyl-4-[ethyl(3-methylphenyl)amino]-butanamide with the total yield of 74.6% and the purity of 97.6% was synthesized by the reaction ofN-ethyl-3-toluidine withN-butyl-4-chlorobutanamide, which was synthesized through ring-opening chlorination and acylation reaction using 1,4-butyrolactone as the starting material. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

1,4-butyrolactone;N-butyl-4-chlorobutanamide;N-butyl-4-[ethyl(3-methylphenyl)amino] butanamide; synthesis

2016-07-28； 修改日期: 2016-10-25

丁成榮(1966-)，男，漢族，浙江東陽人，教授，主要從事有機合成的研究。 E-mail: dingcr@zjut.edu.cn

季國炎，工程師， Tel. 0575-88038001, E-mail: 103783895@qq.com

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10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.01.16197