劉益州, 王新穎, 徐棟棟, 鄭程隆, 康從民

(青島科技大學 化工學院，山東 青島 266042)

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新型取代吲哚-3-甲醇類衍生物的合成

劉益州, 王新穎, 徐棟棟, 鄭程隆, 康從民*

(青島科技大學 化工學院，山東 青島 266042)

以取代吲哚為原料，經(jīng)維爾斯邁爾-哈克反應制得取代吲哚-3-甲醛，再通過DMSO/NaOH體系制得N-取代吲哚-3-甲醛(3a～3g); 3a～3g經(jīng)NaBH4還原合成了7個未見文獻報道的取代吲哚-3-甲醇類衍生物(4a～4g)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。

取代吲哚； 吲哚-3-甲醛； 維爾斯邁爾-哈克反應； 還原反應； 吲哚-3-甲醇; 合成

含氮雜環(huán)化合物是重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥和精細化工中間體，應用極為廣泛[1-2]。具有吲哚骨架的化合物具有顯著的生物活性[3]，常用于各種原料藥的開發(fā)與利用[4]，其中吲哚-3-甲醇更是一類重要的醫(yī)用中間體[5]。自1978年Wattenberg等[6]報道了吲哚-3-甲醇可以抑制大鼠腫瘤細胞以來，人們就通過不同動物試驗證實了吲哚-3-甲醇及其衍生物對乳腺癌、甲狀腺癌、胰腺癌和肝癌等具有較強的抑制作用[7-10]。吲哚-3-甲醇類衍生物由于具有較強的抗腫瘤效應及高效低毒等特點[11-13]，具有重要的研究價值。

目前所報道的吲哚-3-甲醇類化合物通常是在吲哚的苯環(huán)位置上(4，5，6，7-位)引入不同取代基，而在吲哚環(huán)的1-位引入取代基的吲哚-3-甲醇類衍生物的種類相對較少，本文擬通過對吲哚環(huán)的1-位進行異丙基和乙基取代，合成新型取代吲哚-3-甲醇。以取代吲哚(1a, 1b, 1d和1f)為原料，參照文獻[14]方法制得取代吲哚-3-甲醛(2a,2b, 2d和2f); 2分別與溴乙烷和異溴丙烷經(jīng)N-取代反應制得N-取代吲哚-3-甲醛(3a～3g); 3a～3g經(jīng)NaBH4還原合成7個未見文獻報道的取代吲哚-3-甲醇類衍生物(4a～4g, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS表征。在最后一步還原反應中，通過對投料比、反應時間、反應溫度和反應溶劑進行摸索，優(yōu)化了反應條件。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker NMR 500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Waters XEVO G2-XS型質(zhì)譜儀。

薄層層析硅膠板，青島海洋化工廠；取代吲哚，上海達瑞精細化工有限公司；溴乙烷和異溴丙烷，國藥集團化學試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成通法

在三口瓶中加入1 20 mmol和DMF 20 mL，冰鹽浴條件下緩慢滴加POCl35 mL，滴畢，升溫至50 ℃，反應1.5 h。將反應液倒入冰水中，用20%NaOH溶液調(diào)至pH 8，抽濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得2。

吲哚-3-甲醛(2a)： 淡黃色晶體，產(chǎn)率98.6%， m.p. 198～199 ℃(192～194 ℃[14]);1H NMRδ： 7.40(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.50(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH), 8.33(s, 1H, ArH), 9.91(s, 1H, CHO), 12.31(s, 1H, NH)。

5-甲氧基吲哚-3-甲醛(2b): 淡棕色晶體，產(chǎn)率95.4%， m.p. 183～184 ℃(182～183 ℃[15]);1H NMRδ： 3.79(s, 3H, OCH3)， 6.88(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH)， 7.40(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH)， 7.58(s, 1H, ArH)， 8.22(s, 1H, ArH)， 9.90(s, 1H, CHO)， 12.02(s, 1H, NH)。

5-溴吲哚-3-甲醛(2c)： 淡粉色晶體，產(chǎn)率93.8%， m.p. 205～206 ℃(204～207 ℃[16]);1H NMRδ： 7.40(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.50(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH), 8.33(s, 1H, ArH), 9.91(s, 1H, CHO), 12.31(s, 1H, NH)。

5-硝基吲哚-3-甲醛(2d)： 淡綠色晶體，產(chǎn)率90.2%， m.p. 298～300 ℃(301～302 ℃[16]);1H NMRδ： 7.72(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.15(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH)， 8.57(s, 1H, ArH), 8.93(s, 1H, ArH), 10.02(s, 1H, CHO)， 12.70(s, 1H, NH)。

(2) 3的合成通法

在三口瓶中依次加入2 20 mmol， NaOH 2 g和二甲基亞砜30 mL，攪拌下于室溫反應15 min;緩慢滴加溴乙烷或異溴丙烷5 mL，滴畢，于一定溫度(溴乙烷體系25 ℃，異溴丙烷體系40 ℃)反應2～5 h(TLC監(jiān)測)。倒入蒸餾水(150 mL)中，攪拌至析出大量沉淀，抽濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得3。

N-異丙基吲哚-3-甲醛(3a)： 黃色固體，產(chǎn)率91.4%， m.p.81～83 ℃。

N-異丙基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3b)： 黃色固體，產(chǎn)率88.7%， m.p.116～117 ℃。

N-乙基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛(3c)： 淡粉色固體，產(chǎn)率90.8%， m.p.99～101 ℃。

N-異丙基-5-溴吲哚-3-甲醛(3d)： 黃綠色固體，產(chǎn)率85.2%， m.p.117～119 ℃。

N-乙基-5-溴吲哚-3-甲醛(3e)： 米白色固體，產(chǎn)率87.1%， m.p.106～107 ℃。

N-異丙基-5-硝基吲哚-3-甲醛(3f)： 灰綠色固體，產(chǎn)率80.8%， m.p.126～128 ℃。

N-乙基-5-硝基吲哚-3-甲醛(3g)： 淺綠色固體，產(chǎn)率82.3%， m.p.112～114 ℃。

(3) 4的合成通法

在三口瓶中加入無水乙醇/四氫呋喃混合溶劑(V/V=1/1) 20 mL和3 15 mmol，分三批加入NaBH437.5 mmol，攪拌下于25 ℃反應至終點。加入飽和Na2CO3溶液(20 mL)淬滅反應,用乙酸乙酯(30 mL)萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，蒸干得4。

N-異丙基吲哚-3-甲醇(4a)： 黃棕色油狀液體，產(chǎn)率72.6%；1H NMRδ： 1.43(d,J=5.0 Hz, 6H, CH3), 4.65(d,J=5.5 Hz, 2H, CH2), 4.69～4.71(m, 1H, CH), 4.78(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 7.01(t,J=5.5 Hz, 1H, ArH), 7.12(t,J=5.5 Hz, 1H, ArH), 7.38(s, 1H, CHN), 7.45(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.61(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH)；13C NMRδ： 21.4, 21.4, 60.1, 64.6, 110.2, 114.4, 120.8, 121.7, 123.6, 129.4, 134.3, 140.5; MSm/z： 190.1{[M+H]+}。

N-異丙基-5-甲氧基吲哚-3-甲醇(4b)： 橙黃色油狀液體，產(chǎn)率67.6%；1H NMRδ： 1.41(d,J=6.5 Hz, 6H, CH3), 3.76(s, 1H, CH3), 4.02(d,J=7.5 Hz, 2H, CH2), 4.60～4.64(m, 1H, CH), 4.73(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 6.76(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.09(s, 1H, CHN), 7.21(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.38(s, 1H, ArH)；13C NMRδ：22.3, 22.3, 56.8, 59.3, 60.1, 101.6, 108.7, 113.3, 114.8, 127.7, 129.5, 131.2, 152.3; MSm/z： 220.1{[M+H]+}。

N-乙基-5-甲氧基吲哚-3-甲醇(4c)： 淡橘紅色油狀液體，產(chǎn)率78.7%；1H NMRδ： 1.29(t,J=5.0 Hz, 3H, CH3), 3.78 (s, 3H, CH3), 4.07～4.11(m, 2H, CH2), 4.59(d,J=6.0 Hz, 2H, CH2), 4.76(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 6.78(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.12(s, 1H, CHN), 7.22(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.32(s, 1H, ArH)；13C NMRδ： 15.4, 56.7, 58.7, 60.4, 61.3, 101.5, 108.3, 112.7, 126.9, 130.1, 131.4, 153.5; MSm/z： 206.1{[M+H]+}。

N-異丙基-5-溴吲哚-3-甲醇(4d)： 紅棕色油狀液體，產(chǎn)率61.3%；1H NMRδ： 1.42(d,J=6.5 Hz, 6H, CH3), 4.60(d,J=5.5 Hz, 2H, CH2), 4.68～4.70(m, 1H, CH), 4.87(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 7.22(s, 1H, CHN), 7.45(d,J=5.5 Hz, 2H, ArH), 7.78(s, 1H, ArH)；13C NMRδ：21.3, 21.3, 56.7, 61.4, 110.7, 112.8, 114.1, 121.0, 125.8, 127.3, 130.9, 135.8; MSm/z： 268.0{[M+H]+}。

N-乙基-5-溴吲哚-3-甲醇(4e)： 橘紅色油狀液體，產(chǎn)率63.4%；1H NMRδ： 1.32(t,J=7.5 Hz, 3H, CH3), 4.13～4.17(m, 2H, CH2), 4.58(d,J=5.0 Hz, 2H, CH2), 4.86(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 7.23(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.35(s, 1H, CHN), 7.42(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.77(s, 1H, ArH)；13C NMRδ： 15.0, 42.6, 56.8, 110.6, 112.5, 114.9, 121.1, 125.8, 126.8, 130.4, 136.2; MSm/z： 254.0{[M+H]+}。

N-異丙基-5-硝基吲哚-3-甲醇(4f)： 棕綠色油狀液體，產(chǎn)率56.3%；1H NMRδ： 1.39(d,J=5.0 Hz, 6H, CH3), 4.57(d,J=5.0 Hz, 2H, CH2), 4.70～4.74(m, 1H, CH), 4.84(t,J=7.5 Hz, 1H, OH), 7.26(s, 1H, CHN), 7.53(d,J=7.5 Hz, 2H, ArH), 7.89(s, 1H, ArH)；13C NMRδ： 22.3, 22.3, 56.2, 63.7, 112.1, 112.8, 115.4, 126.1, 126.9, 128.3, 133.7, 145.6; MSm/z： 235.1{[M+H]+}。

N-乙基-5-硝基吲哚-3-甲醇(4g)： 淡棕色油狀液體，產(chǎn)率60.1%；1H NMRδ： 1.36(t,J=5.5 Hz, 3H, CH3), 4.15～4.18(m, 2H, CH2), 4.62(d,J=5.5 Hz, 2H, CH2), 4.94(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 7.15(d,J=6.5 Hz, 1H, ArH), 7.24(s, 1H, CHN), 7.47(d,J=6.5 Hz, 1H, ArH), 8.06(s, 1H, ArH);13C NMRδ： 16.2, 43.4, 56.5, 112.0, 112.6, 115.7, 126.4, 127.3, 129.8, 133.4, 146.0; MSm/z： 221.1{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 4的合成條件優(yōu)化

為提高目標化合物產(chǎn)率，以4a的合成為模型反應，分別考察了投料比[r=n(3a)∶n(NaBH4)]、反應時間、溫度及溶劑的影響。

(1)r

3a 15 mmol，其余反應條件同1.2(3)，考察了r對4a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，隨著NaBH4用量逐漸增加，產(chǎn)率先升高后逐漸降低，r為1.0 ∶2.5時，產(chǎn)率最高(72.6%)。這是因為NaBH4用量過少會造成反應不完全，過多則可能引發(fā)副反應，導致產(chǎn)率逐漸降低且后處理繁瑣。因此最適r為1.0 ∶2.5。

表1 r對產(chǎn)率的影響

(2) 反應時間

r為1.0 ∶2.5，其余反應條件同2.1(1)，考察反應時間對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，隨著反應時間延長，產(chǎn)率先上升后趨于平衡；當反應進行4 h時，反應已經(jīng)進行完全，產(chǎn)率72.6%；繼續(xù)反應會消耗過多能量，造成能源浪費。因此反應時間以4 h為宜。

表2 反應時間對產(chǎn)率的影響

(3) 反應溫度

反應時間4 h，其余反應條件同2.1(2)，考察反應溫度對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，溫度較低時，反應產(chǎn)率偏低，當溫度升至室溫及以上時，產(chǎn)率趨于平衡，從節(jié)能和操作簡易方面考慮，于室溫反應較適宜，產(chǎn)率72.6%。

表3 溫度對產(chǎn)率的影響

(4) 溶劑

反應溫度為室溫，其余反應條件同2.1(3)，考察溶劑對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，由于硼氫化鈉在極性溶劑中活性更高，但通過實驗發(fā)現(xiàn)，當只用乙醇作溶劑時，產(chǎn)率并不高(34.0%)，這可能是由于底物溶解性差所導致。只用四氫呋喃作溶劑時，產(chǎn)率也較低(50.9%)，這可能是因為四氫呋喃為中等極性，使得硼氫化鈉的還原能力降低。當采用乙醇/四氫呋喃混合溶劑且兩者體積比為1.0 ∶1.0時產(chǎn)率最高(72.6%)。因此最佳反應溶劑為乙醇/四氫呋喃等體積混合溶劑。

表4 溶劑對產(chǎn)率的影響

以取代吲哚為原料，經(jīng)3步反應合成了7個新型的取代吲哚-3-甲醇類衍生物。探究了最后一步反應條件對產(chǎn)率的影響，即NaBH4用量為N-取代吲哚-3-甲醛用量的2.5倍，等體積比無水乙醇/四氫呋喃混合溶劑為反應溶劑時，于室溫反應4 h可獲得較高產(chǎn)率。在該步反應過程中創(chuàng)新性地選用了混合溶劑。該合成工藝具有條件溫和、操作簡單、原料易得及適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。該研究結(jié)果為吲哚-3-甲醇類衍生物的后續(xù)研究提供了保障,同時以該合成路線為框架，可在吲哚-3-甲醇母核上引入系列取代基團，從而篩選出藥性更好的吲哚-3-甲醇類衍生物。

[1] 孫學毅,張曉峰,蘇瑞飛,等. 新型吲哚衍生物的合成及其光學性質(zhì)[J].合成化學,2015,23(11):1033-1035.

[2] 司偉杰,張濤,張開心,等. 新型苯并咪唑衍生物的合成及其生物活性[J].合成化學,2016,24(5):369-373.

[3] 王亮,顧昌翰,瞿星,等. 5,6-二甲氧基吲哚的合成[J].化學研究與應用,2016,28(2):247-250.

[4] Belton M, Commerford K, Hall J,etal. Catalytic functionalization of indoles in a new dimension[J].Angewandte Chemie,2009,48(51):9608-9644.

[5] 陶炳志,陳河如. 抗腫瘤化合物6-溴代吲哚-3-甲醇的設計合成[J].中山大學學報:自然科學版,2012,51(2):63-65.

[6] Wattenberg L W, Loub W D. Inhabition of polycyclic aromatic hydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indoles[J].Cancer Research,1978,38(5):1410-1413.

[7] Staub R E, Feng C, Onisko B,etal. Fate of indole-3-carbinol in cultured human breast tumor cells[J].Chemical Research in toxicology,2002,15(2):101-109.

[8] 于良民,王利,李霞,等. 二吲哚基甲烷及其衍生物的合成與表征[J].精細化工,2006,23(5):483-486.

[9] 周佳棟,曹飛,李振江,等.N-取代吲哚-3-甲醇的合成[J].精細化工,2007,24(4):380-384.

[10] Riby J E, Feng C, Chang Y C,etal. The major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogen receptor signaling pathway[J].Biochemistry,2000,39(5):910-918.

[11] 葉洋,周建偉,陸榮柱. 天然產(chǎn)物3,3′-二吲哚甲烷的抗腫瘤作用及其機制研究概況[J].衛(wèi)生研究,2014,(6):1043-1047.

[12] 孫超,賈玉萍,袁棟棟. 吲哚-3-甲醇抗腫瘤作用機制的研究進展[J].海峽藥學,2015,27(7):10-13.

[13] 羅麗娜，余龍江，郭鳴，等. 3-吲哚甲醇的抗腫瘤作用[J].華西藥學雜志,2008,23(1):44-47.

[14] 葛裕華,吳亞明,薛忠俊. 取代吲哚-3-甲醛類化合物的合成[J].有機化學,2006,26(4):563-567.

[15] Coowar D, Bouissac J, Hanbali M,etal. Effects of indole fatty alcohols on the differentiation of neural stem cell derived neurospheres[J].Journal of medicinal chemistry,2004,47(25):6270-6282.

[16] Dubey P K, Babu B, Narayana M V. Synthesis ofN-alkyl/aralkyl derivatives of indole-3-aldehydes using TEBAC as phase transfer catalyst[J].Indian Journal of Heterocyclic Chemistry,2006,15(3):205-208.

Syntheses of Novel Indole-3-methanol Derivatives

LIU Yi-zhou, WANG Xin-ying, XU Dong-dong, ZHENG Cheng-long, KANG Cong-min*

(College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China)

N-substituted indole-3-formaldehydes(3a～3g) were synthesized in the system of dimethyl sulfoxide and sodium hydroxide by reation of substituted indole-3-formaldehydes, which were obtained by Vilsmeier-Haack reaction of substituted indoles. Seven novel substituted indole-3-methanols were synthesized by reduction of 3a～3g with sodium borohydride as the reagent. The structures were characterizd by1H NMR,13C NMR and MS.

substituted indole; indole-3-formaldehyde; Vilsmeier-Haack reaction; reduction reaction; indole-3-methanol; synthesis

2016-05-16；

2016-06-12

國家自然科學基金資助項目(21272131)

劉益州(1991-)，男，漢族，山東淄博人，碩士研究生，主要從事有機合成與藥物合成研究。 E-mail: 18766235023@163.com

康從民，博士，教授， Tel. 0532-84023290， E-mail: lvyingtao@qust.edu.cn

O626; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.01.16125