劉峰 趙強(qiáng) 閆杰 王景福 李璋琳 曹嫣娜 李杰 曹文楓

腎透明細(xì)胞肉瘤（clear cell sarcoma of the kidney，CCSK）是一種十分罕見(jiàn)的兒童腎臟腫瘤，占兒童腎臟原發(fā)惡性腫瘤的2%～7%［1-3］。由于其發(fā)病率低，國(guó)內(nèi)關(guān)于兒童CCSK的報(bào)道并不多見(jiàn)，且大多側(cè)重于描述其病理學(xué)特征和影像學(xué)表現(xiàn)，甚少總結(jié)其臨床特點(diǎn)并評(píng)估治療效果。本研究旨在通過(guò)對(duì)收治的CCSK患者臨床資料，回顧性分析該病的臨床特征并對(duì)腎腫瘤治療方案（WT-2009治療方案）的近期治療效果予以評(píng)價(jià)，以期為完善CCSK的診療提供更多可靠的臨床資料。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2009年1月至2014年12月收治9例CCSK患兒的臨床資料，包括性別、年齡、首發(fā)癥狀、部位、臨床分期、影像學(xué)和病理資料以及治療過(guò)程。納入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲，各項(xiàng)臨床資料齊全，臨床分期及病理診斷明確，治療過(guò)程參照WT-2009治療方案以及疾病狀態(tài)隨訪記錄完整，共納入CCSK病例9例。

1.2 方法

1.2.1 臨床診斷和分期 所有患兒最終均由天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科明確診斷CCSK，并在至少2名兒童腫瘤科醫(yī)師參與下依據(jù)體格檢查、全身影像學(xué)資料（包括淋巴結(jié)、頭顱、胸部、腹盆以及骨骼等）和骨髓穿刺數(shù)據(jù)準(zhǔn)確評(píng)估患兒原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶情況，參照兒童腫瘤協(xié)作組（Children's Oncology Group，COG）的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期。

1.2.2 治療方法 遵循手術(shù)、化療和放療聯(lián)合應(yīng)用的綜合治療原則。通過(guò)輔助檢查評(píng)估手術(shù)可行性，對(duì)影像學(xué)檢查提示能夠完整切除者，先行Ⅰ期手術(shù)切除原發(fā)病灶，再行后續(xù)治療。對(duì)腫瘤巨大，影像學(xué)檢查提示完整切除困難者，先予以術(shù)前化療，待瘤徑縮小、邊界漸清后延期切除病灶。手術(shù)要求盡可能完整的切除腫瘤，避免術(shù)中破潰，仔細(xì)清掃腎門(mén)及腎周組織可疑淋巴結(jié)。術(shù)后參照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專業(yè)委員會(huì)制定的WT-2009方案予以放化療（表1，2）。

表1 WT2009-3化療方案Table 1 WT2009-3 chemotherapy regimen

表2 WT2009-5化療方案Table 2 WT2009-5 chemotherapy regimen

1.2.3 疾病狀態(tài)評(píng)估 參照RECIST（response evaluation criteria for solid tumors）標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）［4］。

1.3 隨訪

本研究所有病例由定期門(mén)診或電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括治療相關(guān)不良反應(yīng)以及有無(wú)進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡等，最后隨訪截至2017年5月，平均隨訪時(shí)間為40.1個(gè)月，隨訪超過(guò)3年者共計(jì)6例。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2009年1月至2014年12月共收治154例惡性腎臟腫瘤患兒，其中經(jīng)病理證實(shí)明確診斷CCSK患兒共12例，所占比例7.8%，其中3例被剔除本研究，原因包括1例臨床資料不齊全，1例未參照WT-2009方案治療，1例中途放棄治療。本組9例資料包括男性5例（55.5%），女性4例（44.5%），比例約為1.3：1。發(fā)病月齡21～85個(gè)月，平均月齡和中位月齡分別為51個(gè)月和49個(gè)月。主要首發(fā)癥狀包括腹部腫物5例（55.5%），肉眼血尿3例（33.3%），腹痛1例（11.2%）。初診時(shí)CT測(cè)量腫瘤最大直徑，8.0～19.0 cm，平均瘤徑9.4 cm。原發(fā)病灶位于左腎6例（66.6%），右腎3例（33.4%）。臨床分期Ⅰ期2例（22.2%）；Ⅱ期1例（11.2%）；Ⅲ期3例（33.3%）；Ⅳ期3例（33.3%）；無(wú)Ⅴ期患兒。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為3例，包括肺轉(zhuǎn)移1例，肱骨轉(zhuǎn)移1例，髂骨和肺同時(shí)轉(zhuǎn)移1例（表3）。

2.2 診斷情況

所有患者術(shù)前均未被診斷CCSK，其中7例考慮腎母細(xì)胞瘤、2例疑似神經(jīng)母細(xì)胞瘤。2例患兒因腫瘤巨大術(shù)前行穿刺活檢術(shù)，活檢組織病理結(jié)果提示CCSK 1例，小圓惡性細(xì)胞瘤（small round cell tumor，SRCT））1例。術(shù)后均經(jīng)病理科明確診斷為CCSK，病理結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.3 治療結(jié)果和隨訪結(jié)果

6例患兒初診后予以Ⅰ期腫瘤根治性切除，余3例因腫塊過(guò)大先行術(shù)前化療，1例經(jīng)外院1周期長(zhǎng)春新堿化療后腫瘤未得到有效控制行急診手術(shù)切除，術(shù)中腫瘤破潰，余2例術(shù)前化療敏感，腫瘤縮小約50%后予以腫瘤完整切除。所有患者化療方案執(zhí)行良好，按期完成放化療，術(shù)后9天內(nèi)予以瘤床及轉(zhuǎn)移病灶放射治療，放療劑量為1 080～6 000c Gy。治療過(guò)程中僅見(jiàn)輕度消化道癥狀和不同程度骨髓抑制，經(jīng)對(duì)癥支持治療后迅速恢復(fù)，無(wú)并發(fā)癥相關(guān)死亡（表4）。

9例患兒治療結(jié)束后全部達(dá)到CR（100%），1例治療結(jié)束31個(gè)月復(fù)發(fā)（11.2%），經(jīng)手術(shù)聯(lián)合化療后再次達(dá)到CR。截至2017年5月隨訪滿3年的6例患兒，3年總生存率（overall survival rate，OS）100%，3年無(wú)事件生存率（event-free survival rate，EFS）83.3%，未見(jiàn)明顯治療相關(guān)不良反應(yīng)。截至末次隨訪，9例患兒全部無(wú)瘤生存。

表3 9例兒童腎透明細(xì)胞肉瘤的患兒資料Table 3 Clinical data of the nine CCSK cases

圖1 CCSK病理學(xué)特征Figure 1 Pathological characteristics

表4 9例CCSK的診療和隨訪情況Table 4 Diagnosis,treatment,and follow-up data of the nine CCSK cases

3 討論

CCSK最初僅被認(rèn)為是腎母細(xì)胞瘤（Wilms tu?mor，WT）的一個(gè)不良亞型，后來(lái)不斷有學(xué)者指出其組織學(xué)特點(diǎn)和生物學(xué)行為并不同于腎母細(xì)胞瘤［5-6］，從而將其從WT中劃分出來(lái)。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，有學(xué)者認(rèn)為BCOR基因的表達(dá)異常與其發(fā)生發(fā)展過(guò)程有關(guān)［7］。

CCSK發(fā)病率極低僅占腎臟原發(fā)腫瘤的2%～7%，遠(yuǎn)低于腎母細(xì)胞瘤。本研究共確診的CCSK為12例，約占同期診斷的腎臟惡性腫瘤的7.8%。納入研究的9例患兒臨床資料顯示平均發(fā)病年齡約為51個(gè)月，男女性患兒比例約為1.3：1，其中Ⅳ期患兒所占卻高達(dá)33.3%，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)基本相似［1-3，8］。這與本研究納入病例數(shù)目少相關(guān)之外，也與家長(zhǎng)對(duì)兒童腫瘤缺乏了解，忽略了該病的早期臨床表現(xiàn)有關(guān)。

CCSK的早期臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，容易與其他腹部腫瘤誤診。本研究發(fā)現(xiàn)CCSK臨床癥狀中腹部腫物最為常見(jiàn)，占55.6%（5/9），多由家長(zhǎng)在為嬰兒洗澡、換衣時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，除此之外還可有血尿、腹痛等表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)有報(bào)道描述CCSK的影像表現(xiàn)具有腫塊體積偏大、液化明顯、血供豐富等特點(diǎn)［9］，但由于在臨床上WT更為常見(jiàn)，因此該病在未經(jīng)病理診斷之前多半被誤診為WT或神經(jīng)母細(xì)胞瘤。本研究收治的9例患兒中7例在術(shù)前影像學(xué)上考慮WT，余2例懷疑為神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

CCSK的確診依賴術(shù)前術(shù)后的病理檢查結(jié)果。本研究患兒中2例因腫塊巨大而行術(shù)前穿刺活檢技術(shù)，1例被診斷為CCSK，另1例被診斷為SRCT而按神經(jīng)母細(xì)胞瘤予以術(shù)前化療。Hadley等［10］也報(bào)道了類似的情況，7例患兒中僅有2例術(shù)前穿刺診斷明確。文獻(xiàn)報(bào)道免疫組織化學(xué)技術(shù)目前并無(wú)特異的標(biāo)記物可以用于確診CCSK，但Vim、Bcl-2為陽(yáng)性及S-100、WT1、CK、EMA、Desmin、SMA和CD34等陰性對(duì)鑒別診斷有幫助［11-12］。建議將惡性腎臟腫瘤患兒的病理切片送至更富有診療經(jīng)驗(yàn)的?？茩C(jī)構(gòu)會(huì)診，以免誤診而采取不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福绊戭A(yù)后。

盡管CCSK一直被視為預(yù)后不良型的WT，但隨著阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊甙等化療藥物的應(yīng)用其生存率顯著提高［1］。本研究9例患兒參照WT-2009方案接受治療后完全緩解率100%，除1例復(fù)發(fā)外余8例患兒均為無(wú)瘤生存，隨訪滿3年的患兒共計(jì)6例，3年OS 100%，3年EFS 83.3%，與國(guó)內(nèi)其他研究類似［13］。本研究中唯一1例復(fù)發(fā)患兒，于外院接受長(zhǎng)春新堿1個(gè)療程化療后腫瘤迅速增大行急診手術(shù)，術(shù)中腫瘤破潰，術(shù)后參照WT-2009方案治療結(jié)束31個(gè)月后瘤床腫瘤復(fù)發(fā)，再次手術(shù)完整切除并聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、奈達(dá)鉑、伊立替康、替莫唑胺等多藥化療后達(dá)到CR，隨訪結(jié)束時(shí)無(wú)瘤生存。建議對(duì)術(shù)前化療不敏感、術(shù)中腫瘤破潰以及不能完全切除病灶等高危情況，術(shù)后予以更高強(qiáng)度的化療方案避免術(shù)后復(fù)發(fā)。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是CCSK高侵襲性的兩個(gè)表現(xiàn)，本研究中約1/3的患兒就診時(shí)即已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。除本研究中發(fā)現(xiàn)骨和肺轉(zhuǎn)移外，另有報(bào)道指出腎周組織淋巴結(jié)也是常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一［14］，因此建議手術(shù)切除CCSK病灶時(shí)注意清掃腎周淋巴結(jié)以及下腔靜脈和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，以準(zhǔn)確地評(píng)估分期，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。另有文獻(xiàn)報(bào)道膀胱等非典型部位也可能發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［15］，因此在后續(xù)的診療和隨訪過(guò)程中要予特殊注意，避免漏診。

本研究是單中心的回顧性研究，納入病例數(shù)目少，隨訪時(shí)間短，局限性明顯，有待多中心聯(lián)合并進(jìn)一步隨訪予以完善。

[1]Gooskens SL,Furtw?ngler R,Vujanic GM,et al.Clear cell sarcoma of the kidney:a review[J].Eur J Cancer,2012,48(14):2219-2226.

[2]Oue T,Fukuzawa M,Okita H,et al.Outcome of pediatric renal tumor treated using the Japan Wilms Tumor Study-1(JWiTS-1)protocol:a report fromthe JWiTS group[J].Pediatr Surg Int,2009,25(11):923-929.

[3]Chinese Children's Cancer Group,Chinese Anti-Cancer Association.Long-term follow-up report of multicenter clinical study on childhood renal tumor[J].Chin J Pediatr,2016,54(11):808-813.[中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)兒科專業(yè)委員會(huì).兒童腎腫瘤多中心協(xié)作方案診治隨訪報(bào)告[J].中華兒科雜志,2016,54(11)：808-813.]

[4]Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.Newguidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Breast Cancer,2004,92(1):881-886.

[5]Huang CC,Cutcliffe C,Coffin C,et al.Classification of malignant pediatric renal tumors by gene expression[J].Pediatri Blood Cancer,2006,46(7):728-738.

[6]Brok J,Treger TD,Gooskens SL,et al.Biology and treatment of renal tumours in childhood[J].Eur J Cancer,2016,68:179-195.

[7]Uenoyokohata H,Okita H,Nakasato K,et al.Consistent in-frame internal tandem duplications of BCOR characterize clear cell sarcoma of the kidney[J].Nature Genetics,2015,47(8):861.

[8]Furtw?ngler R,Gooskens SL.Clear cell sarcomas of the kidney registered on International Society of Pediatric Oncology(SIOP)93-01 and SIOP 2001 protocols:a report of the SIOP Renal Tumour Study Group[J].Eur J Cancer,2013,49(16):3497-3506.

[9]Yu LW,Li HM,Ling BW,et al.Imaging findings of clear cell sarcoma of the kidney in children[J].J Clin Radiol,2016,35(3):438-440.[虞崚崴,李惠民,凃備武,等.兒童腎透明細(xì)胞肉瘤的CT與MRI表現(xiàn)[J].臨床放射學(xué)雜志,2016,35(3):438-440.]

[10]Hadley GP,Sheik-Gafoor MH.Clear cell sarcoma of the kidney in children:experience in a developing country[J].Pediatric Surg Int,2010,26(4):345-348.

[11]He LJ,Fu LB,Wang L,et al.A clinicopathological study of clear cell sarcoma of the kidney[J].Chin J Pathol,2001,30(6):422-425.[何樂(lè)健,伏利兵,王琳,等.腎透明細(xì)胞肉瘤的臨床病理學(xué)研究[J].中華病理學(xué)雜志,2001,30(6):422-425.]

[12]Wang CB,Chen GS,Li J,et al.Clinicopathologic analysis and literature review of clear cell sarcoma of the kidney in children[J].J Mod Oncol,2014,(10):2417-2420.[王春寶,陳廣生,李娟,等.兒童腎透明細(xì)胞肉瘤臨床病理分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,(10):2417-2420.]

[13]Sheng Q,Liu TT,He KJ,et al.Multidisciplinary diagnosis,treatment,and follow-up of children with clear cell sarcoma of kidney[J].J Shanghai Jiaotong Univ MedSci,2017,37(2):225-229.[盛琦,劉婷婷,何珂駿,等 .兒童腎透明細(xì)胞肉瘤的多學(xué)科診治與隨訪[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2017,37(2):225-229.]

[14]Argani P,Perlman EN,Browning N,et al.Clear cell sarcoma of the kidney:a review of 351 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center[J].Am J of Surgical Pathology,2000,24(1):4.[15]Weaver J,Ho T,Lang A,et al.Bladder Recurrence of Clear Cell Sarcoma of the Kidney 7 Years after Initial Presentation[J].Urology,2017,106:193-195.