張旻，羅曉捷，崔亞東，陳敏*

淀粉樣變性是淀粉樣物質沉積于細胞外間隙，累及多器官的系統(tǒng)性疾病，肝臟、胃腸道、腎臟可受累，其中心肌淀粉樣變性(cardiac amyloidosis，CA)表現(xiàn)為心肌肥厚及限制性充血性心力衰竭，常表現(xiàn)為難治性心衰，是引起死亡的主要因素之一，是影響患者預后的重要因素。心肌淀粉樣變性引起的心肌肥厚需要與肥厚型心肌病鑒別，因為它們的治療方式不同，預后也不同，及早確診并進行有效治療非常重要。我院從2010年8月至2016年12月共收治心肌淀粉樣變性患者4例，患者確診時疾病所處階段不同，治療效果與預后也有所不同。本文通過對患者臨床資料及心臟磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)影像表現(xiàn)的分析，總結CA的影像表現(xiàn)特征，以期提高臨床對該病的認識和診治。

1 材料與方法

1.1 一般材料

回顧性分析2010年8月至2016年12月北京醫(yī)院收治的心肌淀粉樣變性并行CMR的4例患者。所有患者入院后常規(guī)行12導聯(lián)心電圖檢查、超聲心動圖，冠狀動脈CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)以及實驗室相關檢查，如血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、自身免疫抗體、腫瘤標志物、血清蛋白和尿蛋白檢查，以及CMR增強檢查。

1.2 儀器與方法

1.2.1 CMR掃描

采用Philips ACHIVA 3.0 T超導MR?；颊哐雠P位，采用多通道表面相控陣線圈，MR兼容的心電向量心電門控R波觸發(fā)成像。采用節(jié)段性填充K空間穩(wěn)態(tài)自由進動序列進行屏氣的心室短軸電影成像，層厚8 mm，層間距2 mm，共8～10層，覆蓋二尖瓣根部至心尖的整個心室；對比劑采用釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)，0.15～0.2 mmol/kg，注射后8 min進行LOOK IR TFE序列進行反轉時間(inversion time，TI) SCOUT成像，以確定適合的TI數值，延遲8～10 min進行心肌延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)成像，采用心電門控屏氣、快速小角度激發(fā)序列進行相位敏感反轉恢復(phasesensitive inversion recovery，PSIR)成像，掃描方位與電影序列相同。

1.2.2 CMR圖像分析

在DICOM瀏覽器上于舒張晚期測量心肌厚度。采用Philips磁共振掃描儀工作站(Extended MR WorkSpace 2.6.3.4)對電影圖像進行測量分析，手工描記舒張末期及收縮末期左心室心內、外膜輪廓，計算左心室舒張末期容積(left ventricular enddiastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、每搏輸出量(stroke volume，SV)、左心室質量(left vetricular mass，LV mass) (不包括乳頭肌)等參數。LGE于PSIR圖像上進行評價。

1.3 病理檢查

4例均進行骨髓活檢；3例患者行心外組織活檢，其中1例腹壁脂肪、2例舌體、1例唇腺、1例胃腸道，活檢組織進行剛果紅染色；1例患者死亡后行尸檢。

2 結果

2.1 臨床資料

患者4例，3例為男性，1例為女性，年齡57～72歲(67.8±7.2)歲，病程9～36個月。2例首診呼吸內科，2例首診心臟內科，4例患者癥狀均表現(xiàn)為活動時胸悶氣短，并有雙下肢浮腫等心衰癥狀，曾采用β-受體阻滯劑、利尿劑、血管擴張劑等治療，但效果不佳，心衰呈進行性進展。2例患者既往多年高血壓病史，服用降壓藥后控制良好，近期血壓逐漸下降，不需服用藥物，1例患者既往臨床診斷冠心病。患者入院后查體發(fā)現(xiàn)頸靜脈充盈，雙下肢浮腫，雙側胸腔積液和心包積液，入院時心功能紐約心臟病協(xié)會分級(New York Heart Association，NYHA)，Ⅱ級和Ⅲ級各2例。3例患者心律失常，包括傳導阻滯2例、房顫1例，2例患者顯示QRS波低電壓及病理性Q波。所有患者均伴有蛋白尿，2例24 h尿蛋白定量＞0.5 g，所有患者伴有低蛋白血癥及高脂血癥。所有患者均出現(xiàn)血清N末端B型利鈉肽原(NT-pro BNP)、肌鈣蛋白增高，3例血尿輕鏈水平增高，4例白蛋白、免疫球蛋白降低。2例堿性磷酸酶增高。根據NT-pro BNP (臨界值332 ng/L)升高和肌鈣蛋白T (cTnT)或肌鈣蛋白I (cTnI)中一項升高(臨界值分別為0.035μg/L、＜0.1μg/L)進行分期(Ⅰ期為低危，指兩者均小于臨界值；Ⅱ期為中危，指兩者之一超出臨界值；Ⅲ期為高危，指兩者均超出臨界值），本組中1例Ⅱ期、3例Ⅲ期[1]。

2.2 超聲心動圖

3例雙房增大，4例心肌肥厚，診斷為非梗阻性肥厚性心肌病，所有患者舒張功能減低，3例左心室收縮功能正常，其中2例于14個月及19個月后復查發(fā)現(xiàn)心肌肥厚進展，收縮功能減低，LVEF分別自65%、54%降至55%、30% (復查間期1例未經治療，1例心衰對癥治療)。

2.3 冠狀動脈CTA及冠狀動脈導管造影

2例行冠狀動脈CTA未見明顯狹窄；2例行冠狀動脈導管造影，1例未見異常，1例前降支50%狹窄，右冠狀動脈25%狹窄。

2.4 CMR檢查結果

CMR上突出改變是心肌增厚，呈非對稱性，室間隔增厚明顯(圖1A、1B)，心肌質量明顯增加。按照華人MR測量心功能正常范圍[2-3]，3例LVEDV正常范圍，1例LVEDV減低，4例LVESV正常范圍；3例收縮功能減低，SV及LVEF不同程度下降，1例正常(見表1)。Gd-DTPA增強后TI SCOUT成像不能找到合適的TI數值，心肌較心腔提前抑制，與正常心肌強化以及心腔對比劑流入/廓清變化相反，心腔對比劑廓清迅速，呈暗血池。LGE改變?yōu)閺浡膬饶は录巴副趶娀?例呈心內膜下彌漫強化，1例呈心肌彌漫透壁樣強化(圖1C、1D)，累及左心室各節(jié)段；其中1例右心室受累，心肌增厚達7 mm并彌漫性延遲強化，3例左心房可見延遲強化(圖1D)。其他的影像學表現(xiàn)還包括：3例少到中等量心包積液，所有病例不同程度的兩側胸腔積液，1例腹腔積液，1例左心房巨大血栓并延續(xù)至右下肺靜脈伴肺動脈栓塞。

2.5 病理活檢及尸檢

1例尸檢診斷為原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，淀粉樣物質沉積全身多組織及器官，主要包括心、腎、胰腺、脾、胃腸道、皮膚等；重度淀粉樣變性心肌病，重度肺淤血、肺水腫、肝脾淤血；心臟肥大(700 g) (圖1E)，鏡下示心肌細胞之間及血管壁可見粉染物質沉積(圖1F)，心肌細胞萎縮；死因分析為心功能衰竭、心源性休克，并多器官功能衰竭。3例心外組織活檢，可見腹壁脂肪、舌體、唇腺、胃腸道內粉染物質沉積，剛果紅染色陽性(圖1G)，偏振光顯微鏡下可見蘋果綠雙折射；免疫組化可見免疫球蛋白λ鏈(圖1G)及κ鏈沉著；4例進行骨髓活檢示漿細胞異常增生(≤20%)。

2.6 診斷與治療

4例確診為原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性輕鏈型(light chain amyloidosis，AL)。根據實驗室及組織學檢查，病變累及心臟、腎(尿蛋白定量大于0.5 g/d)、肝臟(堿性磷酸酶大于2.5倍以上)[4-5]、皮膚，2例累及胃腸道、1例累及外周神經。1例患者確診后應用硼替佐米加地塞米松、馬法蘭加地塞米松方案化療，隨診40個月無心臟不良事件發(fā)生；2例確診后放棄治療，1例首次就診后反復發(fā)生難治性心衰，對癥治療效果不佳，疑診CA時心功能及全身狀況差，最終因心衰、休克死亡。

表1 4例心肌淀粉樣變性患者的心臟磁共振檢查結果Tab.1 Cardiac MR Parameters of 4 Patients with Cardiac Amyloidosis

圖1 男，71歲，心肌淀粉樣變患者。A：電影序列舒張期左心室短軸基底段心肌增厚，以室間隔為著，厚度21 mm；B：電影序列收縮期左心室短軸基底段(與圖1同一層面)室間隔為著，厚度23 mm，較舒張期相比，左心室心肌收縮增厚及左心室心腔縮小動態(tài)改變不明顯；C：左心室短軸延遲掃描，心腔對比劑廓清迅速，心腔內呈低信號，左心室彌漫透壁全層強化；D：四腔心延遲掃描，心腔對比劑廓清迅速，心腔內呈低信號，左心室彌漫透壁全層強化，左心房增大伴延遲強化；E：心臟大體標本，心臟增大(700 g)，心肌增厚，左心室心腔變??；F：心肌組織病理，剛果紅染色陽性，心肌細胞之間及血管壁可見粉染的淀粉樣物質沉積；G：心肌組織病理，免疫組化顯示λ鏈陽性Fig.1 A 71-year-old male with CA. A: Short axis view of cine sequence in the basal segment of diastolic left ventricle, showing myocardium thickening with interventricular septum predominance measured 21 mm in thickness; B: Short axis view of cine sequence in the basal segment of systolic left ventricle (same plane with Fig.1), showing myocardium thickening with interventricular septum predominance measured 23 mm in thickness, which were not significantly changed compared to those in diastolic phase; C: Short axis view of delayed enhancement in left ventricle, showing rapid wash-out of Gd contrast agent with low SI within the left ventricular chamber and transmural diffused LEG throughout whole layers of the left ventricular myocardium; D: Four-chamber view in delayed enhancement, showing rapid wash-out of Gd contrast agent with low SI in the chambers, transmural diffused LGE throughout whole layers of the left ventricular myocardium, and enlargement of left atrium with delayed enhancement; E: Gross specimen of a heart with amyloidosis, showing enlargement of the heart weighted 700 g, thickening of the myocardium and narrowing of left ventricular chamber; F: Congo red stained positive, showing accumulation of amyloid materials within inter-myocardial spaces and vascular walls; G:Immunohitochemistry results showing lambda chain positive.

3 討論

CA臨床較為少見，多發(fā)于中老年男性，本組4例均為輕鏈型，是淀粉樣變性中常見的類型。淀粉樣變性中大約50%的患者心臟受累，最常見的臨床表現(xiàn)是限制性心肌病和頑固性充血性心衰[6]，主要表現(xiàn)為呼吸困難。心電圖示肢體導聯(lián)低電壓、假性Q波，但無特異性；40%的患者出現(xiàn)體位性低血壓，患者可出現(xiàn)多種類型的心律失常，以房顫及傳導阻滯多見。超聲心動圖表現(xiàn)為左心室室壁及間隔增厚，心肌回聲增強，呈顆粒狀。CA需要與其他引起心肌肥厚的病變進行鑒別。血壓正?；蝮w位性低血壓可排除高血壓性心臟病。心肌肥厚但心電圖肢體導聯(lián)低電壓的矛盾現(xiàn)象不見于高血壓性心臟病及肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)，應考慮到CA。HCM發(fā)病年齡較CA年輕，部分有家族史，超聲心動圖的回聲特點也可見進行鑒別；文中2例患者心肌肥厚進展、LVEF減低，4例患者有難治性心衰，而HCM的相應進展并不顯著；此外，淀粉樣變性是系統(tǒng)性疾病，常累及腎、肝、呼吸系統(tǒng)及皮膚等多器官，而HCM無上述器官受累。

CMR可全面評價心腔大小、形態(tài)、房室壁厚度、心功能及室壁運動，與超聲心動圖相比，CMR重復性好，組織分辨率高，可體現(xiàn)心肌的組織學特征。CMR上表現(xiàn)包括心肌肥厚、心肌質量增加，舒張及收縮功能下降，也可累及右心室及心房。因CA的淀粉樣物質沉積在細胞間質，Gd-DTPA滯留在心肌細胞外間隙內，導致延遲強化。CMR典型的LGE表現(xiàn)為：(1) LGE彌漫全層心內膜下或透壁強化；(2)對比劑從血池中廓清迅速，暗血池表現(xiàn)；(3) TI SCOUT圖像上，心肌較心腔提前抑制，也可以定義為延遲強化[7]。LGE診斷CA的敏感性為85%，特異性為92%，陽性似然比為7.481，陰性似然比為0.183，提示LGE是診斷CA的有效方法[8]。LGE可以對應組織學上淀粉樣物質的分布情況。Perugini等[9]研究的一組33例CA患者的CMR發(fā)現(xiàn)，LGE以心內膜下分布與淀粉樣物質的透壁分布一致。CA的LGE一般為透壁全層，彌漫累及各節(jié)段，也可發(fā)生在心內膜下，但無冠狀動脈供血分布特點，可以與心肌梗死鑒別，這一強化特點也是與HCM和高血壓(通常不顯著增強)的重要鑒別點。本研究中CA患者的CMR表現(xiàn)為左心室壁增厚，室間隔明顯，部分患者累及右心室及右心房，大部分收縮功能減低，伴有心包積液及胸腔積液，LGE表現(xiàn)為心內膜下或透壁的累及左心室各節(jié)段的彌漫強化，與國內外報道相似。LGE還可以提示淀粉樣物質的心肌負荷，是獨立的預后因素[7,10]，透壁、彌漫LGE較血清標記物更為敏感[7]。

T1-mapping技術無需增強，可測量心肌的縱向弛豫時間，是目前CMR研究的熱點之一，適用于淀粉樣變性腎臟受累而無法應用對比劑增強的LGE患者。研究表明心肌初始T1值診斷CA準確性高[11]，且CA患者T1值高于HCM[12-13]，LGE特點與T1值也可以幫助鑒別CA的亞型中的AL型和遺傳性轉甲狀腺素蛋白型(transthyretin amyloidosis，ATTR)[4,10,12,14]；同時，T1值與心臟與心臟收縮和舒張功能有相關關系[13]，與收縮功能不全存在一定相關性，可一定程度上反映心臟受累的嚴重性。

CA患者預后不佳，不經治療生存期不足6個月，早期診斷、抑制淀粉樣物質沉積可明顯延長患者生存期，可達5年以上。本組1例患者確診后化療隨訪至今無心臟不良事件發(fā)生。CA的患者臨床缺乏特異性，因此診斷需結合臨床資料、影像學檢查及病理組織活檢綜合考慮。心內膜下心肌活檢是CA診斷的金標準，但是國內開展較少，且為有創(chuàng)檢查，也受到取材隨機性及盲目性影響而敏感性不高。CMR檢查在CA的診斷中顯示了重要的作用。

綜上所述，CA雖然可通過心內膜活檢確診，但該檢查有創(chuàng)，存在一定風險。CMR在很大程度上實現(xiàn)了心肌淀粉樣變性的早期無創(chuàng)診斷，對心臟的形態(tài)及功能進行“一站式”評價，CMR的延遲強化對淀粉樣變性的診斷及鑒別診斷有重要價值，可以反映淀粉樣物質的分布情況、心肌負荷，是重要的預后因素。加強對該病的認識，可減少誤診或漏診，更重要的是實現(xiàn)早期確診并進行有效干預，以改善預后，使患者生存期延長。

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