王 明，孫宏杰，吳 旭

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 法醫(yī)學(xué)院 法醫(yī)病理學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng)110122；2.江蘇連云港正達(dá)司法鑒定中心，江蘇 連云港222000；3.無(wú)錫市公安局刑事科學(xué)技術(shù)研究所，江蘇 無(wú)錫214001）

鑒定綜述R e v i e w

αII-Spectrin的研究進(jìn)展及法醫(yī)學(xué)應(yīng)用

王 明1，2，孫宏杰3，吳 旭1

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 法醫(yī)學(xué)院 法醫(yī)病理學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng)110122；2.江蘇連云港正達(dá)司法鑒定中心，江蘇 連云港222000；3.無(wú)錫市公安局刑事科學(xué)技術(shù)研究所，江蘇 無(wú)錫214001）

αII-血影蛋白是存在于非紅細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞膜、細(xì)胞漿和細(xì)胞核內(nèi)的骨架蛋白，在提供機(jī)械性支持、蛋白質(zhì)分選、囊泡運(yùn)輸、軸突生長(zhǎng)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及細(xì)胞生長(zhǎng)分化中起到重要作用。αII-Spectrin表達(dá)于神經(jīng)元胞體、軸突和樹突內(nèi)。在病理?xiàng)l件下，αII-Spectrin可被活化的Calpain-1和Caspase-3分別降解為150-、145-和120-kDa的片段，從而破壞細(xì)胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)換和膜的相關(guān)功能造成細(xì)胞損害。綜述了近年來αII-Spectrin在各類腦損傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的表達(dá)情況，分析其可成為一個(gè)法醫(yī)實(shí)踐中推斷腦損傷程度和損傷形成時(shí)間的新指標(biāo)。

法醫(yī)學(xué)；αII-血影蛋白；腦損傷；Calpain；Caspase-3

腦是人體的中樞生命器官，也是機(jī)械性損傷中極易受累的器官。顱腦損傷的發(fā)生率及重型顱腦損傷病人的死殘率甚高。顱腦損傷給人類的健康、生命以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來嚴(yán)重危害。不同類型的顱腦損傷常伴有不同類型、不同程度的神經(jīng)細(xì)胞損傷，腦損傷后繼發(fā)性神經(jīng)元損傷的分子機(jī)制一直為國(guó)內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注。αII-血影蛋白（αII-Spectrin，αIISP）是細(xì)胞重要的骨架蛋白，在顱腦損傷后發(fā)生一系列的生化改變，并產(chǎn)生不同的裂解片段，本文綜述了αII-血影蛋白及其裂解片段在各類腦損傷、神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的表達(dá)情況，分析其可作為一個(gè)法醫(yī)實(shí)踐中推斷腦損傷程度和損傷形成時(shí)間的新指標(biāo)。

1 αII-血影蛋白

血影蛋白（Spectrin）由α和β亞基組成，是細(xì)胞骨架的主要成分之一。在人類中，α-Spectrin有兩種亞型（αI，αII）；β-Spectrin有五種亞型（βI~V）。α-Spectrin的C-末端與β-Spectrin的N-末端形成異二聚體，兩條異二聚體首尾相接形成有功能的四聚體Spectrin。紅細(xì)胞內(nèi)Spectrin稱為Spectrin I，首先發(fā)現(xiàn)于紅細(xì)胞；非紅細(xì)胞Spectrin稱為Spectrin II，首先發(fā)現(xiàn)于腦，同樣存在于其他細(xì)胞中[1]。

αII-Spectrin對(duì)β亞基的親和性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于αI，其中典型的是αII和βII形成的四聚體Spectrin[2]。有報(bào)導(dǎo)稱α-Spectrin在缺血性腦損傷中敏感性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于β-Spectrin[3]。

αII-Spectrin又稱α-胞襯蛋白 （alpha－fodrin），首先發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，在神經(jīng)細(xì)胞胞體、軸突和突觸末端中大量表達(dá)，其主要存在于非紅細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞膜、細(xì)胞漿和細(xì)胞核內(nèi)。在細(xì)胞膜和細(xì)胞漿內(nèi)作為結(jié)構(gòu)蛋白，參與機(jī)械性支持、蛋白質(zhì)分選、囊泡運(yùn)輸、軸突外展、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及細(xì)胞的生長(zhǎng)分化等過程。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞核內(nèi)，可以參與DNA鏈間交聯(lián)的修復(fù)，作為支架募集修復(fù)蛋白參與DNA鏈間交聯(lián)的修復(fù)過程[4-5]。

2 αII-Spectrin是蛋白酶Calpain-1與Caspase-3的共同底物

2.1 鈣激活中性蛋白酶-1

鈣激活中性蛋白酶-1（calcium-activated netral protease-1，Calpain-1），因其只需微摩爾濃度鈣離子就可激活[6]，又稱μ-Calpain，屬于半胱氨酸蛋白水解酶超家族成員之一，參與細(xì)胞骨架重建、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞凋亡等過程。Calpain-1多分布于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞體、樹突，而軸突和膠質(zhì)細(xì)胞中含量較少。Calpain-1的作用底物主要是神經(jīng)元骨架蛋白，包括血影蛋白、神經(jīng)絲蛋白及微管相關(guān)蛋白等，其主要生理功能是軸突轉(zhuǎn)運(yùn)、維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性及細(xì)胞的可塑性。神經(jīng)元中細(xì)胞骨架蛋白的降解、丟失勢(shì)必引起軸突運(yùn)輸障礙，結(jié)構(gòu)完整性受損，從而使神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。在生理狀態(tài)下，Calpain-1主要以無(wú)活性酶原的形式存在；而在病理狀態(tài)下，細(xì)胞出現(xiàn)持續(xù)的鈣超載時(shí)大部分Calpain-1被活化，致使對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生失控的過度降解，破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5-6]。大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Calpain-1的過度活化可能是引起許多疾病的一個(gè)關(guān)鍵因素，如癲癇、局部腦缺血，外傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）、蛛網(wǎng)膜下腔出血等[4]。過去認(rèn)為Calpain主要與細(xì)胞壞死有關(guān)，但越來越多的研究表明它同樣直接或間接的參與細(xì)胞凋亡[8-9]；應(yīng)用抑制劑抑制Calpain激活也成為治療腦外傷的一個(gè)重要途徑[10]。

2.2 天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3

天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific protease 3，Caspase-3）是半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶家族的主要成員之一，是凋亡過程中的核心蛋白酶和關(guān)鍵的執(zhí)行分子。Caspase-3正常以酶原（32 kDa）的形式存在于胞漿中，在凋亡的早期階段被激活，活化的Caspase-3由兩個(gè)大亞基（17 kDa）和兩個(gè)小亞基（12 kDa）組成，裂解相應(yīng)的底物，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11]。

2.3 Calpain-1與Caspase-3的相互作用

過去認(rèn)為Calpain激活引起細(xì)胞壞死，Caspase-3激活引起細(xì)胞凋亡。近年來，大量研究表明Calpain亦在凋亡中起重要作用[12]，而且越來越多的研究顯示Calpain和Caspase-3很可能在細(xì)胞凋亡中共同起作用[13-16]。Esteves等[17]在研究線粒體功能紊亂增強(qiáng)Calpain的活性對(duì)帕金森?。≒D）的病理作用中發(fā)現(xiàn)鈣平衡失調(diào)致線粒體功能紊亂，激活Calpain。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡紊亂，致使Calpain活化損傷線粒體，增加線粒體膜的通透性，通過釋放細(xì)胞色素C、Smac、AIF等途徑激活Caspase[18]。在神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程中Calpain和Caspase相互作用的研究中發(fā)現(xiàn)在凋亡過程中Calpain對(duì)Caspase既有正性調(diào)節(jié)亦有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，而Caspase也可以通過降解內(nèi)源性Calpain抑制劑Calpastatin而間接起到對(duì)Calpain的上調(diào)作用[16]。目前，關(guān)于Calpain-1和Caspase-3之間的相互作用機(jī)制并不十分明確。

2.4 αII-Spectrin是Calpain-1和Caspase-3的共同底物

Calpain-1和Caspase-3有許多共同的底物，如膜受體、膜相關(guān)蛋白、細(xì)胞骨架、結(jié)構(gòu)蛋白、激酶及磷酸酶等[19-21]，其中αII-Spectrin是Calpain-1和Caspase-3共同的底物之一，αII-Spectrin全長(zhǎng)240kDa，可由Calpain或者Caspase-3水解產(chǎn)生裂解片段（Spectrin break down products，SBDPs），由Calpain-1介導(dǎo)的裂解片段為150-、145kDa，即SBDP150和SBDP145；而由Caspase-3介導(dǎo)的裂解裂解片段為150-、120-kDa，即SBDP150和SBDP120[22-23]。因此，SBDP145和SBDP120分別是Calpain和Caspase-3的特異性片段，常作為生物學(xué)標(biāo)記用于反映外傷性腦損傷程度及預(yù)后等情況[14，23-24]。

3 αII-Spectrin在神經(jīng)系統(tǒng)損傷與疾病中的表達(dá)

αII-Spectrin是一種結(jié)構(gòu)蛋白，大量表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在凋亡和壞死中可以被蛋白酶分解為特征性片段[22-25]。在短暫性腦缺血、外傷性腦損傷等病理?xiàng)l件下，Calpain-1和Caspase-3被激活，選擇性水解神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)蛋白αII-Spectrin從而破壞細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和膜的相關(guān)功能而造成神經(jīng)細(xì)胞的凋亡或壞死[26-27]。

3.1 外傷性腦損傷（TBI）

Pike等[28]的實(shí)驗(yàn)顯示在外傷性或出血性腦損傷時(shí)，都存在細(xì)胞的壞死和凋亡，Calpain-1參與神經(jīng)細(xì)胞死亡的壞死和凋亡過程，而Caspase-3只參與細(xì)胞凋亡，兩者均可以裂解 αII-Spectrin形成特異性片段，造成相應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡；Reeves等[29]在研究大鼠彌漫性腦損傷時(shí)發(fā)現(xiàn)Calpain-1介導(dǎo)的αII-Spectrin片段在大腦皮質(zhì)和胼胝體內(nèi)均增多，而由Caspase-3介導(dǎo)αII-Spectrin的裂解片段僅僅在腦皮質(zhì)一過性輕微增多，在胼胝體內(nèi)沒有表達(dá)。同時(shí)，αII-Spectrin的裂解阻斷了錨蛋白的連接作用而破壞郎飛節(jié)的完整性。Chen等[30]收集研究臨床急診嚴(yán)重腦外傷患者病例中，發(fā)現(xiàn)腦脊液中SBDPs顯著增加，由Calpain介導(dǎo)產(chǎn)生的SBDP145和SBDP150在腦外傷后6 h達(dá)到峰值，并且CSF中持續(xù)表達(dá)達(dá) 72 h，推測(cè)在早期嚴(yán)重的腦外傷中主要與神經(jīng)細(xì)胞的壞死有關(guān)，而Caspase-3介導(dǎo)的SBDP120可能與后期細(xì)胞凋亡過程有關(guān)。Saatman等[24]指出在外傷性腦損傷后Calpain介導(dǎo)的特異性αII-Spectrin片段 SBDP145等越來越多地被作為TBI的生物學(xué)標(biāo)志物，而在損傷后應(yīng)用Calpain抑制劑，可以減少軸索等的病理性損害及細(xì)胞死亡，因此認(rèn)為在急性腦損傷后可以將Calpain作為靶向治療的靶點(diǎn)。Czeiter等[31]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腦外傷時(shí)，損傷組CSF中SBDPs的水平均明顯高于對(duì)照組；損傷24h以內(nèi)，SBDP145濃度與GCS（Glasgow Coma Scale，功能評(píng)分）密切相關(guān)，而SBDP120水平與年齡有關(guān)；死亡組SBDPs水平顯著高于生存組水平；SBDP145（＞6ng/mL）水平和SBDP120水平（＞17．55ng/mL）強(qiáng)烈地預(yù)示著死亡[14]。近來，Rachel等[32]發(fā)現(xiàn)兒童中重度腦外傷后血清中SBDP145顯著增加，且其增加程度與外傷后GCS評(píng)分、GOS評(píng)分存在顯著的相關(guān)性，可用于評(píng)估腦外傷的程度、治療及預(yù)后。

3.2 缺血性腦損傷

在缺血性腦卒中的研究中發(fā)現(xiàn)nNOS（一氧化氮合酶）產(chǎn)生的NO可以活化Calpain和Caspase-3，并裂解Spectrin及map-2加速細(xì)胞的凋亡和壞死過程，而7-NI可以下調(diào)Calpain和Caspase-3的活性，抑制它們對(duì)Spectrin和map-2的降解作用而減少神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡[33]。Pike等[23]在研究大鼠大腦中動(dòng)脈堵塞致CSF中αII-Spectrin片段蓄積的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)Calpain-1介導(dǎo)的SBDP145增多，而Caspase-3介導(dǎo)的特異性SBDP120并無(wú)顯著增多，提示CSF中Calpain特異性SBDP145可能對(duì)于診斷急性中風(fēng)更有意義。應(yīng)用Calpain-1的抑制劑可以減少或阻止這些片段的產(chǎn)生[15]。Weiss等[25]在低溫循環(huán)驟停（HCA）的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)腦脊液中Calpain介導(dǎo)的αII-SBDPs在HCA后8 h顯著增多，而Caspase-3介導(dǎo)的片段沒有明顯變化。

3.3 藥物性腦損傷

Warren等[13]在研究大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元急性暴露于去氧麻黃堿和MDMA（俗稱搖頭丸）時(shí)，其結(jié)果類似于腦出血或者腦缺血性損傷，Calpain-1和Caspase-3同時(shí)被激活，產(chǎn)生Calpain特異性SBDP145和Caspase-3特異性SBDP120，尤其是Caspase-3介導(dǎo)的SBDP120在神經(jīng)元軸索里明顯增多。

3.4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Yang等[34]在對(duì)衰老的PS/APP阿爾茨海默病（AD）小鼠模型中神經(jīng)元凋亡與自噬相互關(guān)系的研究中，發(fā)現(xiàn)腦組織淀粉樣斑塊中有Caspase-3表達(dá)與活化，腦組織內(nèi)有活化的Caspase-3及Spectrin裂解片段，提示Spectrin等細(xì)胞骨架的破壞在AD形成特異的凋亡形態(tài)學(xué)特征中起到重要的作用。在癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型的海馬組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)Calpain-1的活化并將Spectrin裂解為SBDP145，但是未檢測(cè)到Caspase-3的活化及其介導(dǎo)產(chǎn)生的SBDP120[19]。而Wang等[35]在用鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)Calpain-1和Caspase-3均有活化并裂解αII-Spectrin產(chǎn)生相應(yīng)的特異性片段，而且Calpain-1介導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡過程先于Caspase-3的活化；應(yīng)用Calpain-1抑制劑MDL28170可以減少SBDP145的表達(dá)以及海馬神經(jīng)元的損害作用。

3.5 其他

Newcomb-Fernandez等[36]在原代培養(yǎng)隔區(qū)、海馬神經(jīng)元氧葡糖剝奪模型中，發(fā)現(xiàn)Calpain和Caspase-3均被激活并裂解αII-Spectrin，產(chǎn)生150-，145-和120kDa片段，形成典型的壞死和凋亡形態(tài)學(xué)特征。應(yīng)用Calpain-1抑制劑CI-3（MDL28170）可以減少αII-Spectrin（240kDa）的降解，并且?guī)缀跬耆钄嗔?50-，145kDa片段的產(chǎn)生。但在加入Caspase-3抑制劑 DEVD-fmk后 Calpain介導(dǎo)的SBDPs明顯減少，由Caspase-3介導(dǎo)的SBDP120并沒有明顯減少。這個(gè)現(xiàn)象的原因尚不明了，可能是由于DEVD-fmk并不僅僅是Caspase-3的特異性抑制劑，還對(duì)Calpain-1起作用。

4 總結(jié)

αII-Spectrin是一種大量表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的結(jié)構(gòu)蛋白，它是Calpain-1和Caspase-3共同識(shí)別的底物。雖然在不同的研究中Calpain-1和Caspase-3的活化不盡相同，但均有程度各異的激活并裂解αII-Spectrin，產(chǎn)生相應(yīng)的特異性SBDPs，從而破壞了細(xì)胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)換和膜的相關(guān)功能而造成神經(jīng)細(xì)胞的損害[19，26]。由此可見，αII-Spectrin廣泛地參與細(xì)胞凋亡和壞死等病理過程，并在腦損傷中起到了舉足輕重的作用；而且由Calpain和Caspase-3介導(dǎo)裂解的特異性SBDP145和SBDP120片段，也引起了越來越多的重視，被作為特征性生物學(xué)標(biāo)志物用于檢測(cè)腦損傷的程度及預(yù)后情況，并且抑制αII-Spectrin裂解片段的產(chǎn)生也為腦外傷的治療打開一條新的途徑。以上研究與發(fā)現(xiàn)絕大部分是在動(dòng)物模型和人體中，存在著機(jī)體組織間復(fù)雜的相互作用，而近來研究它們隨時(shí)間的表達(dá)變化情況也越來越成為一個(gè)熱點(diǎn)。腦損傷是法醫(yī)實(shí)踐中常見而復(fù)雜的損傷類型，涉及損傷形成時(shí)間更是復(fù)雜。鑒于αII-Spectrin與腦損傷的重要關(guān)系，研究其在腦損傷中表達(dá)變化情況有望可以用于推斷腦損傷的程度和損傷形成時(shí)間。

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（本文編輯：張建華）

Progress of αII-Spectrin and Its Application in Forensic Medicine

WANG Ming1,2,SUN Hong-jie3,WU Xu1
(1.Department of Forensic Pathology,School of Forensic Medicine,China Medical University,Shenyang 110122,China; 2.Lianyungang Zhengda Forensic Institute,Lianyungang 222000,China;3.Institute of Criminal Science and Technology, Wuxi Public Security Bureau,Wuxi 214001,China)

αII-spectrin is a structural protein in the cytoplasm of nonerythroid cells.It plays an important role in providing mechanical support for the cell membrane,and it is also involved in protein sorting,organelle and vesicle trafficking,neurite outgrowth and neurotransmitter release,as well as cell growth and differentiation.αII-spectrin is mainly distribute in neuronal cytoplasm,axons and dendrites.Under pathological conditions,αII-spectrin can be cleaved into 150-,145-,and 120-kDa fragments by activated calpain-1 and caspase-3,respectively,thereby disturb the intracellular energy transportation and the related functions of membrane,and cause cell damage.This review summarized the expressions of αII-spectrin in brain injuries and neurology diseases to provide a new biomarker for determining the degree and time course of traumatic brain injury in forensic practice.

forensic medicine;αII-spectrin;brain injury;calpain;caspase-3

DF795.4

A

10.3969/j.issn.1671-2072.2017.01.005

1671-2072-（2017）01-0045-05

2016-05-31

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（8117103）、（81100807）、（81671867）；遼寧省科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目（201102264）、（2015020514）；遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目（L2014316）

王明（1982—），男，法醫(yī)師，碩士，主要從事法醫(yī)臨床、法醫(yī)病理司法鑒定工作。E-mail:190981578@qq.com。

吳旭（1971—），男，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，主要從事法醫(yī)病理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)教學(xué)、科研與檢案工作。

E-mail:wuxu@mail.cmu.edu.cn。