陳冰

通過對“中藥整體質(zhì)量標準體系”的創(chuàng)建，從生產(chǎn)的源頭、生產(chǎn)過程、上市產(chǎn)品各個環(huán)節(jié)實施了標準化生產(chǎn)控制，整體上更好地控制了中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，保證了臨床用藥安全，降低了用藥風險和成本，加速推動了中藥標準主要國際標準的進程。

中藥，“丸散膏丹，神仙難辨”。

幾千年來，我們的老祖宗以自然之道實踐著“對癥下藥”。但這些混藏著植物的根莖葉，夾雜著動物皮毛以及各類礦物質(zhì)的湯湯水水、膏膏丸丸，暗藏玄機、高深莫測。

用現(xiàn)代醫(yī)學語言來說，就是——中藥的化學成分和作用機理非常模糊。正是由于缺乏科學、全面的中藥質(zhì)量控制標準，中藥無法被世界廣泛接受，同時還受到日本、韓國、印度等傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品的沖擊，目前只占國際草藥市場銷售份額的10%。中藥要為世界接受，就要用世界語言表達，用現(xiàn)代科技給出科學證據(jù)。

由首席科學家果德安領銜的上海藥物所中藥現(xiàn)代化研究團隊，基于“中藥標準主導國際標準制訂”戰(zhàn)略目標，建立了一系列被中國藥典和國際主流藥典采納的中藥質(zhì)量標準及相關(guān)指導原則。開辟了我國學者制定美國藥典和歐洲藥典中藥標準的先河，為中藥標準國際化做出了開拓性貢獻。

2016年，果德安領銜的“國際化導向的中藥整體質(zhì)量標準體系創(chuàng)建與應用”榮獲國家科學技術(shù)進步二等獎。通過對“中藥整體質(zhì)量標準體系”的創(chuàng)建，從生產(chǎn)的源頭、生產(chǎn)過程、上市產(chǎn)品各個環(huán)節(jié)實施了標準化生產(chǎn)控制，整體上更好地控制了中藥產(chǎn)品的質(zhì)量，保證了臨床用藥安全，降低了用藥風險和成本，為企業(yè)近三年（2013-2015）新增銷售額近116億元，提高了中藥企業(yè)產(chǎn)品的國際競爭力，加速推動了中藥標準主要國際標準的進程。

拓荒者的破冰之旅

2012年4月一個陽光明媚的春日，位于美國馬里蘭州的美國藥典委員會（USP）會議室傳出一陣熱烈的掌聲，中國學者果德安研究員提交的丹參藥材標準以全票通過了26個專家組成的USP食品補充劑及草藥專業(yè)委員會的最后評審程序，從而成為由中國學者制訂的、第一個進入美國藥典的中藥標準。繼而美國藥典會明確提出“將果德安團隊制定的丹參的標準作為今后中藥標準進入美國藥典的模板與典范”。這是中藥國際化具有歷史意義的時刻，果德安團隊用現(xiàn)代科學技術(shù)鑿開了國際藥典的第一塊堅冰。

時鐘撥回到4年前。

2008年，中美在國家層面上簽訂了藥典合作備忘錄。當時有140多個國家應用美國藥典藥品標準，該藥典在方法學上比較科學、合理和嚴謹，利于甄別真?zhèn)蝺?yōu)劣。我國曾經(jīng)向美國藥典委提交過4個中藥標準，分別是丹參、葛根、穿心蓮和積雪草。美國藥典委員會說不符合要求，藥品控制的成分太單一，比如丹參只提供了主要成分丹參酮，其他成分如何控制并沒有提及。

果德安團隊基于深厚的丹參研究基礎快速完成了丹參標準的修訂提交后獲得認可，然而，印度“悄無聲息”很快提交了穿心蓮和積雪草，獲得美國藥典委的認可，而我們制定的這兩個中藥標準沒有被采納。這件事情，讓果德安和團隊一直“耿耿于懷”，制定標準才能掌握話語權(quán)，中藥標準應有中國學者制定。果德安決定開展美國藥典標準的規(guī)則研究。他從美國帶回比磚頭還要厚的美國藥典技術(shù)指南，帶領團隊一起攻關(guān)。沖刺的3個月里，大家一天只睡五六小時，技術(shù)指南也被翻得破舊。

時鐘再往回撥4年。

2004年，上海藥物所中藥現(xiàn)代化研究中心落戶張江的郭守敬路。周邊荒蕪，一天看不到幾輛車，看不見幾個人。2010年，中藥標準化技術(shù)國家工程實驗室搬到了更偏僻的?？坡?。一到晚上，連個路燈都沒有。如果加班做實驗，果德安和同事們只能啃方便面，因為這里只有藥物所孤零零的一幢樓。

8年，中藥標準化技術(shù)國家工程實驗室漸成氣候。8年墾荒辟地，中藥標準國際化的拓荒之旅終于啟程。繼丹參標準以全票通過，進入美國藥典之后，靈芝、三七、五味子、紅參、薏苡仁等中國學者制定的9種中藥標準被美國藥典收錄，自此，再也沒有中藥的美國藥典標準被印度制定。

在美國藥典的成功拓荒之后，歐洲藥典成為果德安團隊的下一個目標。歐盟39個成員國均執(zhí)行歐洲藥典藥品標準。但是歐洲對中醫(yī)藥進入歐洲市場持相當謹慎的態(tài)度，歐盟規(guī)定2011年5月1日之后，未經(jīng)注冊的中成藥不得在歐盟市場上銷售。然而，到禁令截止的時間，沒有一個中成藥成功注冊。直到2012年3月地奧心血康成功在荷蘭注冊，中藥國際化征程壁壘重重、步履蹣跚。

不利的情況還在于歐洲藥典專家委員會沒有來自成員國以外的專家，也不允許成員國以外的專家制定中藥標準。果德安起初只是歐洲藥典委員會的觀察員，就連發(fā)言也受到限制，后來他在藥材來源、質(zhì)量控制指標、驗證方法上提出了許多獨到見解，因此在2014年破例進入歐洲藥典委員會。果德安也因此成為唯一在中國、美國和歐洲藥典同時擔任藥典委員的學者。

當時，一些難度比較大的中藥如附子標準已經(jīng)做了快10年，仍然沒有頭緒。果德安主動提出協(xié)助完成附子標準的起草工作，不到半年，帶領團隊交了一份漂亮答卷，獲得了歐洲藥典委全體專家認可。正是一次次攻堅克難，果德安團隊陸續(xù)完成了鉤藤、桔梗、牛膝等十余個歐洲藥典的中藥質(zhì)量標準。其中，鉤藤是中國學者獨立完成的第一個進入歐洲藥典的中藥標準，為更多中藥標準進入歐洲藥典標準起到了示范作用。中藥國際化的破冰之旅又向前邁了一大步。

果德安提出的中藥標準國際化“三部曲”：建立系統(tǒng)分析方法——構(gòu)建整體標準體系——國際主流藥典廣泛采納與應用，如今前兩步路徑已通，第三步已經(jīng)破冰，正在路上。

中藥的“指紋圖譜”

川貝母、淮山藥、藏紅花……很多中藥的名字都與產(chǎn)地相關(guān)，這是為何？因為植物品種、種植地的土壤和氣候，都會對藥材中的有效成分產(chǎn)生影響。如果不能確切知道有效成分的含量，藥材的質(zhì)量自然也無法得到保證。

“藥材產(chǎn)地、種植方法的變動，都會引起有效成分的改變?！惫掳舱f，他們曾測過不同產(chǎn)地丹參中總酚酸的含量，高低可相差五倍以上，“因此，中藥標準的制定，對中藥材產(chǎn)業(yè)會產(chǎn)生巨大影響。”

有的制藥企業(yè)起初不理解，覺得把標準提高了，中藥銷路更窄了。“我們做的事情是強調(diào)標準的科學性，而不是制定一個不可企及的高標準?！惫掳舱f。美國藥典原本想規(guī)定丹參酮在丹參中所占總量不得少于0.2%，這樣就把中國許多產(chǎn)地的合格丹參擋在了標準外面。后在果德安據(jù)理力爭下，并提供了大量讓人信服的數(shù)據(jù)，使得這一標準下降到了0.1%。如此一來，中國許多產(chǎn)地的丹參都可以入藥了。

“進入藥典只是一個最低標準。企業(yè)還應該有企業(yè)的標準?，F(xiàn)在一些企業(yè)制假摻假，比方說三七的根可入藥，莖葉則不可以入藥。但為了達到藥典的含量標準，大量將莖葉入藥。還有的為了增加銀杏葉中的黃酮含量，而加入槐角。這些都是很不應該的?！?/p>

回首我國大多數(shù)中藥材的生產(chǎn)，長期以來一直處于較原始的自然狀態(tài)，中藥飲片加工生產(chǎn)水平低，炮制規(guī)范不統(tǒng)一，缺乏科學統(tǒng)一的質(zhì)量標準，中藥安全性評價體系尚不完善等問題嚴重阻礙了中藥的發(fā)展。

果德安認為，真正實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化和國際化的目標，修煉好中藥自身的內(nèi)功是關(guān)鍵，應該從安全、有效、質(zhì)量三個藥品的“金標準”入手，利用現(xiàn)代科學技術(shù)手段，加強中藥的基礎研究，包括藥效物質(zhì)基礎、構(gòu)建科學可行的質(zhì)量控制標準、闡明安全適用范圍和劑量、確證臨床療效，在此基礎上，開展相關(guān)體內(nèi)藥代動力學以及作用機理研究，闡明其體內(nèi)運行規(guī)律和作用機制，“開發(fā)出療效確切、質(zhì)量標準可行、安全、機理明確的現(xiàn)代中藥產(chǎn)品?！?/p>

不同于傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量標準研究方法，果德安創(chuàng)新了“化學分析—體內(nèi)代謝—生物機制”的系統(tǒng)分析方法，并提出了“深入研究，淺出標準”構(gòu)建中藥現(xiàn)代質(zhì)量標準的基本理念，在此基礎上制定簡便、可行適用的中藥質(zhì)量控制標準。

說得通俗一點，果德安借鑒了生命科學中的“組學”概念，用一組或多組化學成分的組合，來識別一種中藥材，乃至一種復方中成藥。

每種中藥藥材都有特定的成分組合，就如一套獨特的指紋，即使藥材被加工得面目全非，一樣可以利用化學組分的“指紋”，將其從黑乎乎的丸散膏丹中識別出來。

由此，團隊成員摸索出了一整套研究方法：在測定藥材主要化學成分的同時，把藥材喂給大鼠等實驗動物吃，然后檢測哪些成分進入了血液，如何作用于體內(nèi)分子……利用這套方法找到中藥的“指紋圖譜”，可使中藥產(chǎn)品也如西藥一樣，質(zhì)量可控，藥效穩(wěn)定。

中藥現(xiàn)代化研究中心的宣利江研究員，對丹參進行了長期研究，找到了其中最為有效的成分為丹參多酚酸鹽，從而建立了包括指紋圖譜在內(nèi)的明確有效成分、充分反映療效和安全性的質(zhì)量標準?！按蠖鄶?shù)傳統(tǒng)藥物的質(zhì)量控制只有10%左右，而丹參多酚酸鹽的質(zhì)量控制近乎100%，這樣就使得其療效和安全性得到了很好的保證?！?005年，丹參多酚酸鹽及其粉針劑獲得了新藥證書，被國家發(fā)改委列為中藥現(xiàn)代化示范工程項目。2006年藥品上市后，累計銷售額超過170億元，惠及1000萬患者。據(jù)統(tǒng)計，該藥已進入中國醫(yī)院用藥前10位。

在丹參進入美國藥典之前，果德安團隊就對現(xiàn)代中藥丹七通脈片進行了成藥的研究。丹七方始于清末名醫(yī)施今墨先生，對冠心病心絞痛有較好的療效，臨床以丹參和三七為君藥或臣藥的配方也很多。丹七通脈片從丹參中提取出丹參總酚酸與三七中的總皂苷經(jīng)過藥理實驗篩選出最佳配比，通過現(xiàn)代化中藥生產(chǎn)工藝和指紋圖譜技術(shù)，使產(chǎn)品的原料從質(zhì)量難以控制的藥材變?yōu)椴捎弥讣y圖譜控制的批間質(zhì)量穩(wěn)定的原料藥。丹參中的活性成分長期存在口服吸收差的問題，丹七通脈片的出現(xiàn)成功解決了這一難題。目前正進行二期和三期臨床研究。

“深入研究、淺出標準”的創(chuàng)新中藥成分系統(tǒng)分析方法讓果德安團隊獲得了2012年國家自然科學二等獎。

不為人所知的是，在拿下這個重要獎項的前后，正是這個團隊最艱難的時候?？蒲腥藛T的工資長達一年時間沒有著落，果德安天天晚上睡不著，甚至掉頭發(fā)。相比美國高達50%的科研人頭費，當時的這個科研團隊按規(guī)定只能拿出5%科研經(jīng)費作為勞務費，偏偏那時候新藥研發(fā)還沒有階段性成果，也缺乏企業(yè)的橫向經(jīng)費支持。為了讓團隊安心工作，果德安一個人扛下此事，偷偷地向所里打了一年“白條”。就算在最困難的時候，這個團隊也沒有裁減過一個人。難怪果德安感慨，“如果當時真因不合理的科研經(jīng)費使用辦法而放棄研究，那今天的成功就沒有了?！彼钕胝f的是，希望國家設計更合理的科研經(jīng)費管理制度，更有利于創(chuàng)新項目的脫穎而出。

拯救中醫(yī)從中藥開始

一些悲觀的人認為，中醫(yī)將亡于中藥。在這種悲觀論調(diào)的背后，隱藏著這樣一個令人尷尬的事實：中藥的質(zhì)量有問題。制假、摻假、質(zhì)量不穩(wěn)定，療效差，不良反應多……

在果德安看來，造成這一局面的一個重要原因就是我國中藥領域的第三方質(zhì)量檢測平臺極少，檢測能力與公信力不足，難以對中藥產(chǎn)品的質(zhì)量開展客觀公正的評價。

“全國有600多家藥廠能生產(chǎn)六味地黃丸，您能告訴我到底哪家的好嗎？”當記者將這個問題拋給果德安的時候，他也無奈地表示，真的不知道。

但很快，這個不知道將被打破。

為推動中藥產(chǎn)業(yè)鏈的標準化建設，國家發(fā)改委、國家中醫(yī)藥管理局在全國范圍內(nèi)開展“中藥標準化行動專項”，其中將“在南北不同區(qū)域組建2家具有獨立法人資質(zhì)的中藥質(zhì)量第三方檢驗機構(gòu)，開展優(yōu)質(zhì)中藥種子種苗、中藥材、中藥飲片及中成藥的質(zhì)量檢測工作……”作為中藥產(chǎn)業(yè)鏈標準化建設“強化基礎，完善體系”的重要舉措。

以中科院上海藥物研究所為技術(shù)依托的第三方質(zhì)量檢測技術(shù)平臺“鑒甄檢測技術(shù)（上海）有限公司”已于2015年12月注冊成立，預計在2018年開始運行。

建成后的第三方質(zhì)量檢測技術(shù)平臺將具有按照國家標準、國際標準、行業(yè)標準等內(nèi)容形成的基礎標準、等級標準以及優(yōu)質(zhì)標準進行種子種苗、中藥材、中藥飲片、中成藥等品種的質(zhì)量檢驗檢測能力，建成一個涵蓋對照中藥材與飲片不少于500種，對照品不少于1000種，以及至少300種以上中藥材和50種以上中藥大品種信息的質(zhì)量大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，為中藥質(zhì)量的檢測提供技術(shù)支撐。

按照果德安的說法，“我已經(jīng)對發(fā)表論文不感興趣了，未來10年就是要做中藥質(zhì)量的大數(shù)據(jù)庫，為中藥建立‘指紋圖譜，讓造假、摻假瞬間顯形，讓中藥真假辨得清，優(yōu)劣說得明?！?