謝立信，周慶軍，徐海峰，林萍

（山東省眼科研究所，山東青島 266071）

我國眼科學(xué)和視覺科學(xué)領(lǐng)域生物工程研究現(xiàn)狀和應(yīng)對策略

謝立信，周慶軍，徐海峰，林萍

（山東省眼科研究所，山東青島 266071）

我國現(xiàn)有盲人1 200多萬，是世界上盲人數(shù)量最多的國家。尋找可用于恢復(fù)視功能的生物工程材料，尤其是使用干細(xì)胞技術(shù)和生物芯片技術(shù)重建視功能已成為生物工程領(lǐng)域最有前景的研究方向。本文介紹了我國眼科學(xué)和視覺科學(xué)領(lǐng)域生物工程研究的發(fā)展現(xiàn)狀，分析了角膜和視網(wǎng)膜領(lǐng)域生物工程研究存在的主要問題，并結(jié)合我國國情，針對研發(fā)方向、審批制度、成果轉(zhuǎn)化和研究平臺建設(shè)提出了應(yīng)對策略和政策建議。

眼科學(xué)和視覺科學(xué)；生物工程；現(xiàn)狀；對策

一、前言

跟據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，腫瘤、心血管疾病、眼病是影響人們生活質(zhì)量的前三位疾病。研究資料表明，中國是世界上盲人最多的國家，約有1 200萬盲人，占全世界盲人的18 %。我國每年約有45萬人失明，幾乎每分鐘就會新增1例盲人，給個人、家庭和社會帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。引起致盲的主要疾病有白內(nèi)障、角膜病、眼外傷、青光眼、年齡相關(guān)性黃斑病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性等。美國國立眼科研究所（NEI）資料表明，美國每年用于眼科疾病治療的費(fèi)用約為600億美元；英國每年的治療費(fèi)用也高達(dá)88億英鎊。中國沒有準(zhǔn)確的統(tǒng)計數(shù)字，但中國人口約是美國人口的4倍，因眼病造成的傷害與損失無法估量。中國政府已在WHO發(fā)起的“視覺2020，全球行動消滅可避免盲，享有看見的權(quán)利”行動上簽字并做出莊嚴(yán)承諾，承諾2020年以前在我國消除可避免的盲癥。我國政府在白內(nèi)障領(lǐng)域的防盲工作已取得了巨大進(jìn)展，但角膜病及視網(wǎng)膜、視神經(jīng)疾病等領(lǐng)域的研究與歐美國家相比尚存在差距。

目前，世界各國致盲性疾病研究的重心都在根據(jù)國情或發(fā)病率的變化逐漸轉(zhuǎn)移，歐美國家主要針對神經(jīng)性致盲病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性。雖然目前有很多藥物或手術(shù)能延緩病程發(fā)展，但最后都會因為視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的損傷，對視力造成不可逆性損害。在角膜病方面，我國面臨的實(shí)際問題與其他國家不同，角膜移植供體材料的來源受限是阻礙我國角膜盲患者復(fù)明的關(guān)鍵影響因素。因此，尋找可用于恢復(fù)視功能的生物工程材料，尤其是使用干細(xì)胞技術(shù)和生物芯片技術(shù)重建視功能已成為最有前景的研究方向。生物工程領(lǐng)域的研究和開發(fā)成為眼科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)、重點(diǎn)和難點(diǎn)。

二、我國眼科學(xué)和視覺科學(xué)領(lǐng)域生物工程的研究現(xiàn)狀

（一）角膜領(lǐng)域

角膜病是我國重要的致盲性眼病。由謝立信教授組織的我國10省市調(diào)查結(jié)果顯示，全國有單眼或雙眼角膜盲人301.5萬，其中80 %可通過角膜移植手術(shù)實(shí)現(xiàn)復(fù)明，但我國角膜捐獻(xiàn)率低，供體材料嚴(yán)重匱乏，每年角膜移植手術(shù)量不足10 000例，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足患者的需求[2～3]。因此，開發(fā)組織工程角膜具有良好的臨床應(yīng)用前景。人工角膜、組織工程角膜和生物活性羊膜是目前臨床常采用的角膜替代材料，組織工程角膜上皮和基質(zhì)方面的研究近年來取得了顯著的進(jìn)展[4]。

1. 人工角膜

人工角膜是用異質(zhì)成形材料制成的一種特殊屈光裝置，植入患眼取代混濁的角膜組織，以達(dá)到取得一定視力的作用。1947年，Stone首次使用高分子材料聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）制作人工角膜，大大推動了人工角膜研究的發(fā)展。近年來的進(jìn)展主要體現(xiàn)在材料選擇、處理和設(shè)計方式上的創(chuàng)新。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證并應(yīng)用于臨床的有AlphaCor和Dohlman-Doane （Boston）兩種人工角膜，其中Boston人工角膜在1992 年獲得美國 FDA 的批準(zhǔn)可以臨床使用，AlphaCor 人工角膜在2003年被批準(zhǔn)使用；Boston人工角膜是目前使用最廣泛、療效最可靠的人工角膜之一。我國還沒有自主研發(fā)的人工角膜產(chǎn)品應(yīng)用于臨床治療。

2. 組織工程角膜

全層組織工程角膜應(yīng)包含角膜上皮、基質(zhì)和內(nèi)皮三部分。早期，研究者利用病毒轉(zhuǎn)染永生化的人角膜上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)合戊二醛交聯(lián)過的膠原材料作為支架，構(gòu)建了全層組織工程角膜替代物，透明性及對外界刺激的反應(yīng)性接近正常角膜，但目前仍未有進(jìn)入臨床研究的報道[5]?；谟郎?xì)胞的安全性和支架材料的長期效果尚未闡明，臨床深板層角膜移植和角膜內(nèi)皮移植的技術(shù)尚待完善，全層組織工程角膜的開發(fā)和應(yīng)用價值仍需探討。

構(gòu)建組織工程角膜上皮必須包含合適的上皮干細(xì)胞和載體材料，形成重組上皮細(xì)胞膜片。目前，采用體外擴(kuò)增形成的角膜緣上皮細(xì)胞膜片、口腔黏膜上皮細(xì)胞膜片移植治療角膜緣干細(xì)胞缺乏癥已被日本、意大利、韓國和中國臺灣等國家和地區(qū)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，短期和長期的效果顯著[6～9]。對于其他干細(xì)胞分化為角膜上皮干細(xì)胞的研究也取得了較大進(jìn)展，可能為組織工程角膜上皮的構(gòu)建提供新的種子細(xì)胞來源[10]。

角膜基質(zhì)占角膜整體厚度的90 %，是維持角膜透明性的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，尋找具有天然角膜基質(zhì)透明性的替代物是組織工程角膜研究領(lǐng)域的重點(diǎn)之一。目前的研究重點(diǎn)是在保持角膜基質(zhì)成分、結(jié)構(gòu)和透明性的同時，盡可能地去除其細(xì)胞和抗原成分。國內(nèi)已有多家單位對脫細(xì)胞豬角膜進(jìn)行了研究，2015年4月，我國自主研發(fā)的脫細(xì)胞角膜基質(zhì)產(chǎn)品“艾欣瞳”正式獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的醫(yī)療器械注冊證書，這也是世界上第一個完成臨床試驗的脫細(xì)胞角膜基質(zhì)產(chǎn)品[11]，隨后也有類似的產(chǎn)品獲批或正在進(jìn)行臨床試驗，但臨床應(yīng)用長期的安全性和有效性還需要進(jìn)一步觀察[12]。

人角膜內(nèi)皮細(xì)胞體內(nèi)再生和體外擴(kuò)增能力差，獲得具有正常功能的角膜內(nèi)皮種子細(xì)胞是組織工程角膜面臨的最大難題。近年來，研究者一方面優(yōu)化成人角膜內(nèi)皮細(xì)胞的體外擴(kuò)增方法，另一方面誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞或其他成體干細(xì)胞分化為角膜內(nèi)皮細(xì)胞，但前者難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，后者的安全性和有效性有待闡明。同時，限于角膜內(nèi)皮細(xì)胞沒有特異性的檢測方法，分化細(xì)胞的性質(zhì)和功能鑒定還存在問題。

3. 生物活性羊膜

羊膜是目前角膜病治療中被廣泛使用的生物材料之一，美國已有專門的生物活性羊膜產(chǎn)品應(yīng)用于臨床治療，我國目前還沒有生物活性羊膜的產(chǎn)品上市，只有一家公司開發(fā)了凍干型生物羊膜，其臨床應(yīng)用效果明顯弱于生物活性羊膜。

（二）視網(wǎng)膜領(lǐng)域

在視覺產(chǎn)生過程中，視網(wǎng)膜是非常重要的部分，但由于視網(wǎng)膜色素變性、年齡相關(guān)性黃斑變性、眼外傷等原因造成的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)不可逆性破壞，藥物治療已無能為力，視功能永久性喪失。視覺假體是一種可取代視網(wǎng)膜，使失明患者恢復(fù)有用視力的人造器官[13]。根據(jù)植入部位的不同，視覺假體可分為視皮層視覺假體（cortical prosthesis）、視神經(jīng)視覺假體（optic nerve prosthesis）和視網(wǎng)膜視覺假體（retinal prosthesis）[14～16]。

1. 視皮層視覺假體

視皮層視覺假體研究歷史最長，迄今效果最好的是瑞士科學(xué)家報告一例因外傷失明的患者，植入視皮質(zhì)假體后能夠看到1.5 m處10 cm寬的字母，植入的假體在患者體內(nèi)存留已長達(dá)20年[13]。但視皮質(zhì)假體研究進(jìn)展緩慢，這一方法不被看好的原因是刺激強(qiáng)度難以控制，刺激過強(qiáng)會誘發(fā)癲癇；另外，電極的植入過程本身及進(jìn)行刺激時均有可能損傷大腦組織，因此雖早有計劃進(jìn)行人體試驗，但尚無結(jié)果報道。

2. 視神經(jīng)視覺假體

視神經(jīng)視覺假體是直接在視覺信息進(jìn)入大腦的必經(jīng)之路——視神經(jīng)上安置微電極陣列，刺激視神經(jīng)形成視覺感受。國際上，除基礎(chǔ)研究外，比利時科學(xué)家先后報告了3例因視網(wǎng)膜色素變性完全失明的患者通過在視神經(jīng)周圍植入電極，刺激視神經(jīng)而產(chǎn)生視覺感受[17,18]，認(rèn)為這一現(xiàn)象證明了視神經(jīng)假體的潛在可行性，除此之外尚無其他人體試驗的報道。我國“973”首席科學(xué)家任秋實(shí)教授及其團(tuán)隊的研究成果在國際上處于先進(jìn)水平，經(jīng)過前期研究，已經(jīng)在視覺信息處理、圖像獲取與處理、微電極陣列與視神經(jīng)相互作用機(jī)理、微電極陣列及其表面修飾、相關(guān)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)問題等方面取得重大進(jìn)展并且進(jìn)行了動物試驗，通過植入的電極刺激視神經(jīng)，在視皮層成功記錄到電位響應(yīng)，證實(shí)其植入的視覺假體能引起視覺感受[19]。下一步的目標(biāo)是在完善前期研究的基礎(chǔ)上，尋找視網(wǎng)膜和局部視神經(jīng)功能尚完好的盲人完成3～5例人體神經(jīng)假體植入試驗，期望視覺假體能讓盲人產(chǎn)生光感、動感、輪廓感，并能識別簡單的文字。

3. 視網(wǎng)膜視覺假體

視網(wǎng)膜視覺假體是所有視覺假體中研究最成熟、最廣泛的一種[20～22]。

（1）視網(wǎng)膜芯片領(lǐng)域

國際上，如德國、美國均有產(chǎn)品上市，美國第二視覺公司的產(chǎn)品——Argus II已在歐美上市，該產(chǎn)品是美國能源部的人工視網(wǎng)膜項目組，包括6個國家級實(shí)驗室、4所大學(xué)及1家私有公司，進(jìn)行長達(dá)20余年研究和改進(jìn)，又歷經(jīng)世界范圍內(nèi)10個臨床中心、4 年多的臨床觀察最終推向市場的。Argus II為第二代產(chǎn)品，共有30位視網(wǎng)膜色素上皮變性患者參與了臨床觀察，這些患者治療前僅有光感視力，使用Argus II后絕大多數(shù)患者視功能有所改善[23]。德國的Alpha-IMS視覺假體也于2013年在歐洲上市。我國在這一領(lǐng)域的研究與國際先進(jìn)水平差距較大，國內(nèi)的研究僅僅是視網(wǎng)膜芯片技術(shù)最初始的研究。

（2）組織工程視網(wǎng)膜領(lǐng)域

組織工程視網(wǎng)膜是近年來隨著干細(xì)胞研究的發(fā)展而形成的一項新的治療方法，由種子細(xì)胞及支架材料組成。在干細(xì)胞研究方面，國內(nèi)還處于基礎(chǔ)研究階段，陰正勤教授、葛堅教授以及徐國彤教授團(tuán)隊都進(jìn)行了大量研究，取得了一定的原始創(chuàng)新成果，證明了干細(xì)胞移植對視功能修復(fù)的可能性。在臨床試驗方面，目前國外正在開展多項臨床試驗，將干細(xì)胞用于治療萎縮型年齡相關(guān)性黃斑變性、Stargardt’s病、視網(wǎng)膜色素上皮變性及糖尿病性視網(wǎng)膜病變[24]。

4. 蛋白類生物藥

目前主要是針對視網(wǎng)膜疾病開發(fā)的抑制新生血管的抗體類藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用。國際上已有Lucentis，Avastin等藥物獲批上市；國內(nèi)四川康弘藥業(yè)集團(tuán)資助開發(fā)的康柏西普眼用注射液已經(jīng)上市，臨床應(yīng)用效果顯著，達(dá)到國際先進(jìn)水平，這也是我國首個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物制品I類新藥。

（三）晶狀體再生領(lǐng)域

一些哺乳動物的晶狀體摘除后，在囊袋存在的情況下可以再生出新的晶狀體[25]。目前普遍認(rèn)為囊袋內(nèi)不能被完全清除而殘留的晶狀體上皮細(xì)胞是晶狀體再生的來源，我國中山大學(xué)眼科中心與美國加州大學(xué)合作研究，通過刺激內(nèi)源性干細(xì)胞再生出功能性晶狀體，并對嬰幼兒先天性白內(nèi)障進(jìn)行了臨床試驗[26]。但是，哺乳動物的晶狀體再生并非晶狀體發(fā)育的簡單重復(fù)，特別是后發(fā)性白內(nèi)障尚有很多問題亟待解決。

三、我國眼科學(xué)和視覺科學(xué)領(lǐng)域生物工程研究存在的問題

（一）角膜領(lǐng)域

脫細(xì)胞角膜基質(zhì)產(chǎn)品已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的醫(yī)療器械注冊證書，但對于含細(xì)胞的組織工程角膜產(chǎn)品，尤其是組織工程角膜上皮，以及難度更大的組織工程角膜內(nèi)皮還需要企業(yè)與科研院所、臨床醫(yī)院的緊密合作，這也是解決我國角膜供體匱乏的關(guān)鍵難題。此外，人工角膜仍依賴于國外進(jìn)口，我國尚無自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

（二）視網(wǎng)膜領(lǐng)域

視神經(jīng)假體的研究已處于國際先進(jìn)水平，但要實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，還有許多問題亟待解決。在組織工程視網(wǎng)膜研究領(lǐng)域，我國基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究水平與國際差距不大，但臨床前的研究仍面臨許多問題，這也是最可能有突破、有原始創(chuàng)新的地方，臨床試驗方面與國際上還存在較大差距。

四、我國眼科學(xué)和視覺科學(xué)領(lǐng)域生物工程研究的應(yīng)對策略

（一）結(jié)合國情開展研究開發(fā)

以組織工程角膜為例，目前歐美國家角膜捐獻(xiàn)率高，美國捐獻(xiàn)的角膜中約1/3用于臨床移植，1/3用于實(shí)驗室研究，1/3用于出口到其他國家。雖然我國角膜捐獻(xiàn)在逐漸增加，供體角膜的利用率也在提高，但目前大多數(shù)角膜盲患者還不能通過角膜移植復(fù)明。因此，組織工程角膜是目前解決我國角膜供體匱乏的主要途徑，尤其是組織工程角膜上皮和角膜基質(zhì)是最有可能率先應(yīng)用于臨床的生物工程材料，風(fēng)險也明顯小于其他組織工程產(chǎn)品。建議國家科技部、國家自然科學(xué)基金委員會等部門在經(jīng)費(fèi)支持、政策導(dǎo)向等方面給予重點(diǎn)支持，緩解我國角膜供體嚴(yán)重不足的局面。

（二）制定國家層面的審批制度

目前我國干細(xì)胞和組織工程方面的基礎(chǔ)研究與國外基本保持同步的水平，但在相關(guān)研究成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面明顯處于落后狀態(tài)。嚴(yán)格的國家政策對于治理目前干細(xì)胞移植混亂的現(xiàn)狀有一定的積極意義，但隨之而來的是國家層面的相關(guān)法律或政策不明確，導(dǎo)致對我國干細(xì)胞和組織工程眼科產(chǎn)品方面的開發(fā)工作影響較為嚴(yán)重。值得注意的是，國家一直在嘗試制定政策引導(dǎo)干細(xì)胞臨床試驗，已相繼出臺了一系列管理辦法和規(guī)范?；诮M織工程角膜的基礎(chǔ)和臨床技術(shù)要求較高，探索通過建立干細(xì)胞臨床試驗研究基地，開展相應(yīng)的臨床試驗研究十分必要。雖然通過第三類醫(yī)療技術(shù)途徑在一定程度上緩解了產(chǎn)品轉(zhuǎn)化方面的劣勢，但是其應(yīng)用和將來轉(zhuǎn)化的規(guī)模仍無法與產(chǎn)品轉(zhuǎn)化的規(guī)模相提并論。因此，建議衛(wèi)生主管部門和食品藥品監(jiān)督管理總局能盡快制定并出臺規(guī)范化的審批政策和制度，不應(yīng)單純跟蹤模仿國外的制度。

（三）制定積極的成果轉(zhuǎn)化政策

目前，我國眼科學(xué)和視覺科學(xué)領(lǐng)域的生物工程研究多依賴于國家的經(jīng)費(fèi)，多數(shù)的研究成果也僅停留在實(shí)驗室和發(fā)表論文階段，進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化和臨床階段的成果偏少。其原因是多方面的，但是目前的成果評價制度在一定程度上限制了產(chǎn)業(yè)化和臨床應(yīng)用的進(jìn)程。如“973”課題多數(shù)強(qiáng)調(diào)發(fā)表論文的層次，并未對下游的過程進(jìn)行評價，5年的研究周期對于成果轉(zhuǎn)化來講也過于倉促；另一方面，目前國家在成果轉(zhuǎn)化方面的政策還不夠積極，也阻礙了研究人員進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化和臨床推廣的積極性。日本在干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化方面的經(jīng)驗值得我國借鑒，在產(chǎn)品的研發(fā)階段就引導(dǎo)公司介入，隨后有風(fēng)險投資的跟進(jìn)，在一定程度上加快了相關(guān)成果的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。因此，建議科技主管部門盡快制定并出臺規(guī)范化的審批政策和制度。

（四）建立工程技術(shù)研究平臺

建議國家科技部組建一個國家級眼科學(xué)和視覺科學(xué)領(lǐng)域工程技術(shù)研發(fā)平臺，面向國內(nèi)患者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的實(shí)際需要，注重資源整合和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，致力于研發(fā)具有我國獨(dú)立知識產(chǎn)權(quán)的組織工程眼用產(chǎn)品。通過新的工程技術(shù)產(chǎn)品、創(chuàng)新手術(shù)技術(shù)的開展和推廣，減少可避免盲的致盲率，使更多的患者復(fù)明，進(jìn)一步提升我國在國際可避免盲研究領(lǐng)域的學(xué)術(shù)地位。

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The Current Situation of China’s Ophthalmology and Visual Science Bioengineering, and a Development Strategy

Xie Lixin, Zhou Qingjun, Xu Haifeng, Lin Ping
(Shandong Eye Institute, Qingdao 266071, Shandong, China)

With the largest number of blind patient in the world, China is home to more than 12 million people who are blind. The most promising research direction in the bioengineering field for the treatment of blindness involves searching for bioengineering materials to restore visual function, particularly using stem cell and biochip technology. This paper introduces the development situation of China’s bioengineering research in ophthalmology and visual science, and analyzes the main problems affecting current bioengineering research in corneal and retinal areas. We also present strategies and recommendations for research and development directions, the approval system, achievement translation, and the construction of a research platform, based on the current situation in China.

ophthalmology and visual science; bioengineering; current situation; strategy

R77

A

2017-01-08；

2017-03-01

謝立信，山東省眼科研究所，教授，中國工程院，院士，研究方向為眼科基礎(chǔ)研究和臨床診治；E-mail: lixin_xie@hotmail.com

中國工程院咨詢項目“我國眼科學(xué)和視覺科學(xué)領(lǐng)域生物工程研究現(xiàn)狀和應(yīng)對策略”(2012-XY-20)

本刊網(wǎng)址：www.enginsci.cn

DOI 10.15302/J-SSCAE-2017.02.017