劉秋雨，連增林

1.漢典集團(tuán)北京漢典中醫(yī)研究院，北京 100176；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102

綜述

中藥干預(yù)乳腺癌血管生成雙途徑研究進(jìn)展

劉秋雨1，2，連增林1

1.漢典集團(tuán)北京漢典中醫(yī)研究院，北京 100176；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102

腫瘤新生血管和血管生成擬態(tài)是兩條重要的血管生成途徑，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用。中藥在乳腺癌防治中療效確切，近年來，對(duì)腫瘤血管生成抑制方面的研究也逐漸深入。本文對(duì)中藥干預(yù)乳腺癌血管生成雙途徑及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，為臨床用藥和新藥的研發(fā)提供參考。

乳腺癌；腫瘤新生血管；血管生成擬態(tài)；中藥；綜述

近年來，隨著腫瘤血管理論的不斷完善，腫瘤血管生成與乳腺癌發(fā)病及治療的關(guān)系逐漸成為研究熱點(diǎn)。腫瘤必須通過新生血管提供氧氣、養(yǎng)料，并及時(shí)清除代謝產(chǎn)物才能持續(xù)性生長(zhǎng)和發(fā)展。因此，通過抑制腫瘤新生血管的形成，減少腫瘤血液、氧氣和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，可達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。1999年，Maniotis A J等[1]在做人眼葡萄膜黑色素瘤微循環(huán)研究時(shí)首次發(fā)現(xiàn)一種不同于腫瘤新生血管的全新腫瘤供血方式——血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM），與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。在乳腺癌血管生成過程中，腫瘤新生血管和血管生成擬態(tài)是2條主要途徑，涉及多個(gè)相關(guān)因子，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。隨著中藥研究的日益深入，從血管生成角度研究中藥作用及機(jī)制的文獻(xiàn)逐漸增多。茲就中藥干預(yù)乳腺癌血管生成的雙途徑作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，為抗腫瘤藥物研究提供參考。

1 中藥干預(yù)腫瘤新生血管

腫瘤新生血管是由Folkman J[2]首次提出的經(jīng)典腫瘤血管生成方式，與腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤新生血管形成，主要受促血管生成因子和血管生成抑制因子的雙重調(diào)節(jié)，兩者的平衡最終決定腫瘤新生血管形成方向，當(dāng)腫瘤組織釋放的促血管生成因子的作用超過血管生成抑制因子的作用時(shí)，腫瘤向血管生成的方向進(jìn)行。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路和血管生成素（Ang）/受體-2（Tie2）信號(hào)通路是參與腫瘤新生血管形成的2條主要途徑，常常作為抗腫瘤中藥的作用靶點(diǎn)，見表1。

1.1 干預(yù)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路

VEGF是VEGF信號(hào)通路中的重要成員，是腫瘤血管生成過程中作用最強(qiáng)、特異性最高的促血管生成因子。VEGF又名血管滲透因子，能特異性作用于血管內(nèi)皮，是重要的血管生成正性調(diào)節(jié)因子，是目前抗癌治療的作用靶點(diǎn)之一。VEGF家族成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF），主要由腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，其中VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的相關(guān)研究報(bào)道較多。VEGF受體（VEGFR）包括VEGFR-1（flt-1）、VEGFR-2（flk-1/KDR）、VEGFR-3（flt-4）、神經(jīng)纖維因子（NRP）-1和NRP-2。在新生血管形成位點(diǎn)，VEGF與其受體均過量表達(dá)，VEGF通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和遷移以及血管的形成，并增強(qiáng)血管通透性，從而為腫瘤細(xì)胞提供充足的營(yíng)養(yǎng)及侵襲轉(zhuǎn)移基質(zhì)。

在腫瘤微環(huán)境中，缺氧、VEGF等血管生成因子可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氨肽酶N（APN）mRNA的表達(dá)。曹文慶等[3]比較了乳腺癌組織VEGF與APN表達(dá)的相關(guān)性，及二者在腫瘤血管發(fā)生過程中的相互關(guān)系，結(jié)果表明VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮的增殖，而APN影響血管內(nèi)皮形態(tài)的發(fā)生，二者在新生血管生成上可能存在一定的協(xié)同作用。在乳腺癌組織中，VEGF表達(dá)與瘦素的表達(dá)密切相關(guān)，二者可能在介導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。許進(jìn)等[4]通過免疫組織化學(xué)染色法（S-P法）檢測(cè)VEGF在乳腺癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)強(qiáng)度與微血管計(jì)數(shù)（MVC）呈顯著正相關(guān)。表明VEGF在乳腺癌血管新生過程中起關(guān)鍵作用。另外，VEGF-A在乳腺癌血管生成中起重要的促進(jìn)作用，VEGF-C與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，若同時(shí)阻斷VEGF-A和VEGF-C表達(dá)，可有效抑制腫瘤血管和淋巴管的新生，從而抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。

VEGF信號(hào)通路涉及的因子均可能成為抗腫瘤血管生成藥物的作用靶點(diǎn)。目前，作用于VEGF途徑的藥物可以分為2類：①以VEGF為作用靶點(diǎn)；②以VEGF信號(hào)通路涉及的相關(guān)因子為作用靶點(diǎn)。

1.1.1 以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)

1.1.1.1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A 研究表明，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1在多種實(shí)體腫瘤中均檢測(cè)到高表達(dá)，且HIF-1α表達(dá)和VEGF呈正相關(guān)[5]。HIF-1α可通過上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管的生成，參與腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過程。楊瑩等[6]觀察狼毒大戟根部提取物12-去氧佛波醇-13-棕櫚酸酯（DP）對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞VEGF表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)DP可能是通過Von Hippel-Lindau蛋白（VHL）/HIF-1α信號(hào)通路下調(diào)MCF-7細(xì)胞的VEGF表達(dá)。楊海燕等[7]通過比較將行術(shù)前化療的乳腺癌患者服用桃紅四物湯（桃仁、紅花、熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎）治療前后差異，表明桃紅四物湯能抑制乳腺癌患者腫瘤血管生成，其作用機(jī)制可能與抑制VEGF-A及微血管密度（MVD）表達(dá)有關(guān)。戚瑋琳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天可通過下調(diào)VEGF和上調(diào)達(dá)菲抗原趨化因子受體（DARC）的表達(dá)，以抑制裸鼠乳腺癌移植瘤內(nèi)VEGF表達(dá)，繼而抑制腫瘤血管新生。胡文雷等[9]通過研究自擬疏肝養(yǎng)血湯（柴胡、川芎、當(dāng)歸、赤芍、丹參、熟地黃、黃芪、薏苡仁、陳皮、黃芩、蜂房）對(duì)乳腺癌患者腫瘤組織VEGF及其受體的影響，發(fā)現(xiàn)其可減少乳腺癌患者的淋巴管密度（LVD）和MVD水平，降低VEGF-A及其受體flk-l、VEGF-C及其受體flt-4的陽性率，分析其中部分原因可能是由方中川芎所致。川芎具有活血功效，可使氣血運(yùn)行通暢，改善腫瘤組織血液流變學(xué)，消除微循環(huán)障礙，使化療藥物更易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而提高乳腺癌的治療效果。張京等[10]探討靈芝孢子油及靈芝提取物孢子油對(duì)人源高惡性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231血管生成調(diào)節(jié)因子的作用，發(fā)現(xiàn)高濃度靈芝孢子油和靈芝提取物孢子油均能在轉(zhuǎn)錄水平明顯降低表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）蛋白和VEGF-A表達(dá)，增強(qiáng)血小板反應(yīng)素-1（TSP-1）表達(dá)。表明這2種中藥提取成分可通過抑制腫瘤血管生成因子表達(dá)和促進(jìn)血管生成抑制因子表達(dá)而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤血管生成的抑制。另外，去甲斑蝥素、三黃抗氧化方、川芎嗪和莪術(shù)油也可通過作用于VEGFR-A達(dá)到發(fā)揮藥效的目的，見表1。

1.1.1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C 相關(guān)乳腺癌組織中存在淋巴管新生，VEGF-C/VEGFR-3可誘導(dǎo)淋巴管生成并增加淋巴轉(zhuǎn)移。楚愛景等[11]研究表明，桃紅四物湯能抑制乳腺癌患者腫瘤淋巴管生成，抑制VEGF-C及LVD表達(dá)。何靜等[12]探討了姜黃素對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖、侵襲性及VEGF-C表達(dá)的影響，表明姜黃素在下調(diào)MCF-7細(xì)胞VEGF-C表達(dá)同時(shí)，侵襲性也被抑制，并呈劑量依賴性。說明姜黃素降低MCF-7細(xì)胞的侵襲性，可能是通過抑制VEGF-C而實(shí)現(xiàn)。此外，姜黃素還可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9、VEGF等以降低腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。金培勇等[13]發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療可降低乳腺癌組織中VEGF-C表達(dá)，抑制乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移，其療效明顯高于單純環(huán)磷酰胺化療。提示在乳腺癌治療方面，中藥可與化療藥物聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同作用，通過干預(yù)乳腺癌組織VEGF-C的表達(dá)，阻斷淋巴管的生成，進(jìn)而抑制乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移。此外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）受低氧刺激，能上調(diào)HIF，而TAMs還可分泌VEGF。

在乳腺癌中，HIF-2α誘導(dǎo)血管生成的作用機(jī)制可能是因腫瘤缺氧狀態(tài)促進(jìn)了TAMs浸潤(rùn)，導(dǎo)致HIF-2α過度表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)其下游靶基因VEGF表達(dá)，從而導(dǎo)致一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，最終導(dǎo)致新生血管生成。HIF-2α、TAMs、VEGF-C三者與乳腺癌缺氧與其常見的淋巴道轉(zhuǎn)移相關(guān)，聯(lián)合三者的檢測(cè)可對(duì)乳腺癌的臨床診治提供一定的幫助。然而，迄今為止對(duì)抗缺氧中藥在腫瘤方面的專門研究報(bào)道罕見。國(guó)內(nèi)早在20世紀(jì)80年代已有抗缺氧中藥在疾病防治方面的應(yīng)用，如人參、紅景天、黃芪、當(dāng)歸、丹參等中藥[14-15]。經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，早期研究的抗缺氧中藥在現(xiàn)代抗腫瘤新生血管的臨床中藥方劑中常被使用，并有較好的治療效果[16-17]?？梢?，中藥對(duì)抗腫瘤新生血管有一定的作用。

1.1.1.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-D 除VEGF-C外，VEGF-D也可通過與其他因子相互作用誘導(dǎo)乳腺癌淋巴管生成。趙云霞等[18]發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中VEGF-D高表達(dá)，可上調(diào)VEGFR-3表達(dá)，并使VEGFR-3活化，通過活化的VEGFR-3介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而促使新的淋巴管生成，導(dǎo)致乳腺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。趙迎春等[19]發(fā)現(xiàn)VEGF-C和VEGF-D在乳腺癌中的表達(dá)率明顯升高，且二者表達(dá)水平與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移能力和預(yù)后密切相關(guān)。研究表明，復(fù)方中藥乳康飲可通過干預(yù)VEGF-C及VEGFR-3表達(dá)，影響淋巴管生成，抑制乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是乳康飲通過抑制乳腺癌組織VEGF-C/D mRNA、VEGFR-3 mRNA表達(dá)，阻斷VEGF-C、VEGF-D/VEGFR-3信號(hào)通路傳導(dǎo)，進(jìn)而減少乳腺癌的淋巴管生成，最終控制淋巴轉(zhuǎn)移[20-21]。因此，VEGF-C、VEGF-D/VEGFR-3是乳腺癌淋巴管生成的重要誘導(dǎo)因子，與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但VEGF-C、VEGF-D二者之間相互作用及在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具體作用機(jī)制尚未明確，以VEGF-D為作用靶點(diǎn)的中藥還有待探究。

1.1.2 以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路涉及的相關(guān)因子為靶點(diǎn) 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（Akt）均為VEGF信號(hào)通路中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，二者可介導(dǎo)多條信號(hào)通路，是多條信號(hào)通路的關(guān)鍵交叉因子。VEGF-C/D與VEGFR結(jié)合激活PI3K，使PI3K生成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。在細(xì)胞膜，PIP3可與Akt結(jié)合，并在磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶-1（PDK1）和雷帕霉素靶蛋白-2（mTOR2）作用下激活A(yù)kt，活化的Akt轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，作用于下游分子，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、代謝、生存和凋亡。PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的經(jīng)典通路，蛇床子素可通過對(duì)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的阻抑而有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，在乳腺癌靶向治療中具有重要作用[22]。乳移平全方由山慈菇、蜂房、莪術(shù)、薏苡仁、八月札5味藥組成，臨床報(bào)道有較好療效。劉玲琳等[23]研究發(fā)現(xiàn)乳移平配伍桔梗表現(xiàn)出較好的臨床療效。中醫(yī)分析認(rèn)為桔梗主要發(fā)揮以下2個(gè)作用：①引藥上行，載藥直達(dá)病所，發(fā)揮引經(jīng)藥的作用；②直接抗癌化痰、散結(jié)解毒，與乳移平配伍相須為用，可提高全方散結(jié)解毒的功效，從而直接抑制乳腺癌肺高轉(zhuǎn)移細(xì)胞的增殖能力和趨化活性。而從分子水平解釋，乳移平配伍桔梗的分子機(jī)制可能是通過下調(diào)CXCL12/CXCR4（趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/CXC趨化因子受體4）生物學(xué)軸及其介導(dǎo)的PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行抑制細(xì)胞株的增殖能力和趨化活性[24]。吳金娜等[25]研究了桔梗配伍不同中藥（莪術(shù)、麥冬、蛇床子）對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的影響，發(fā)現(xiàn)桔梗配伍效果最明顯，可顯著降低乳腺癌原位瘤及肺轉(zhuǎn)移灶中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1和Smd7蛋白表達(dá)。

總之，中藥在發(fā)揮治療作用的過程中可涉及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并通過多條信號(hào)通路相互作用達(dá)到對(duì)疾病綜合治療的目的。中藥的合理配伍可實(shí)現(xiàn)腫瘤治療效益最大化，使中藥對(duì)腫瘤的防治達(dá)到預(yù)期值。

1.2 干預(yù)血管生成素/受體-2信號(hào)通路

Ang是唯一含有受體激動(dòng)劑和受體抑制劑的血管生長(zhǎng)因子家族。Ang家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，均作用于受體Tie2，參與腫瘤新生血管的形成，影響腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。目前，Ang-1、Ang-2/Tie2在乳腺癌方面的研究報(bào)道相對(duì)較多，

Ang-3/Tie2次之，而Ang-4/Tie2則未見報(bào)道。

Ang-1高表達(dá)對(duì)乳腺癌新生血管的形成有抑制作用，乳腺癌的腫瘤邊緣血管出現(xiàn)被間充質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞包圍、血管擴(kuò)張及出芽受限等現(xiàn)象。Ang-1、Ang-2和受體Tie-2在乳腺癌新生血管及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了不同作用，Ang-1低表達(dá)和Ang-2、Tie-2高表達(dá)可促進(jìn)乳腺癌新生血管的形成與腫瘤發(fā)生發(fā)展。另外，Ang-2、Tie-2表達(dá)與MVD均呈正相關(guān)，且Ang-2、Tie-2陽性表達(dá)率的關(guān)系為：乳腺癌組織＞乳腺纖維腺瘤和癌旁正常組織，Ⅲ期乳腺癌＞Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組＞無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。因此，Ang-2和Tie-2在乳腺癌血管生成和轉(zhuǎn)移中可能起重要作用。而Ang-3過表達(dá)可通過抑制腫瘤血管新生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞TA3和肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，Ang-3還可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活，并可通過阻斷Ang-1和VEGF誘導(dǎo)激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）和Akt信號(hào)通路，抑制腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移?？傊?，Ang-1高表達(dá)對(duì)乳腺癌血管新生有抑制作用，Ang-1低表達(dá)對(duì)乳腺癌血管新生有促進(jìn)作用，Ang-2/Tie-2高表達(dá)對(duì)乳腺癌血管新生有抑制作用，Ang-3過表達(dá)可抑制腫瘤血管生成。

孫喜波等[26]將BALB/c裸鼠乳腺原位種植人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-435S，建立乳腺癌移植瘤自發(fā)性轉(zhuǎn)移模型，同時(shí)給予復(fù)方中藥乳康飲（青皮、柴胡、莪術(shù)、薏苡仁、茯苓、黃芪），探究乳康飲對(duì)乳腺癌組織及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的抑制作用，并通過免疫組化、PCR技術(shù)檢測(cè)各組裸鼠移植瘤組織Ang-2蛋白表達(dá)，分析各組差異。結(jié)果表明，乳康飲可能通過干預(yù)Ang-2蛋白和基因表達(dá)，干擾Ang-2/Tie2信號(hào)通路，抑制腫瘤組織的淋巴管生成，從而達(dá)到抑制乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的目的。

nm-23可對(duì)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起抑制作用，其高表達(dá)能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。金培勇等[27]發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方能通過降低乳腺癌組織Ang-2蛋白表達(dá)，提高nm-23蛋白表達(dá)，影響乳腺組織的淋巴管生成，抑制乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移。

VEGF信號(hào)通路和Ang/Tie2信號(hào)通路在乳腺癌腫瘤新生血管形成過程中具有重要作用，可通過二者交叉信號(hào)分子進(jìn)行相互作用，進(jìn)而激活其他的相互信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮協(xié)同作用。中藥可進(jìn)行多靶點(diǎn)調(diào)控，通過作用于多條信號(hào)通路對(duì)機(jī)體進(jìn)行調(diào)控，從而達(dá)到對(duì)疾病治愈的目的。

2 中藥干預(yù)血管生成擬態(tài)

VM不同于Folkman的經(jīng)典腫瘤血管生成方式，是腫瘤獲得血供的另外一種獨(dú)立途徑。VM是一種不依賴于血管內(nèi)皮細(xì)胞的全新腫瘤血管模式，其特點(diǎn)是由腫瘤細(xì)胞通過自身變形和基質(zhì)重塑生成血管樣通道，血管通道內(nèi)壁無內(nèi)皮細(xì)胞參與，管道外基底膜過碘酸雪夫染色（PAS染色）呈陽性，因此使腫瘤細(xì)胞更易脫落進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。VM主要存在于高侵襲性和雙向分化的惡性腫瘤中，罕見于低侵襲性及良性腫瘤中，且具有VM惡性腫瘤中心很少發(fā)生壞死現(xiàn)象。VM分為管道型VM和圖案樣基質(zhì)型VM兩種類型，管道型VM在形態(tài)上容易與內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管相混淆，但管道型VM缺乏特異性的腫瘤血管內(nèi)皮標(biāo)記物，如CD31、CD34及KDR等；圖案樣基質(zhì)型VM形態(tài)與內(nèi)皮血管差異很大，不易被混淆，由富含基質(zhì)蛋白（如層粘連蛋白、纖維蛋白及Ⅳ、Ⅵ型膠原）的細(xì)胞外基質(zhì)鞘構(gòu)成，是一個(gè)中空、能夠運(yùn)輸液體的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)，其與內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管相連，形成一個(gè)傳輸液體的網(wǎng)絡(luò)。

腫瘤生長(zhǎng)迅速，現(xiàn)有血管難以滿足腫瘤對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)的需求，缺氧誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)增加，進(jìn)而刺激腫瘤血管新生。雖然腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞（EC）均可表達(dá)VEGF，但EC自分泌的VEGF對(duì)血管生成無影響，其主要用于維持EC自身的穩(wěn)定；相反，腫瘤組織產(chǎn)生的VEGF在腫瘤血管生成過程中起關(guān)鍵作用。

研究表明，HIF-2α促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移可能與MMP-2表達(dá)上調(diào)有關(guān)[28]。宋海林等[29]通過Western blotting法檢測(cè)VM相關(guān)蛋白血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）和MMP-2等表達(dá)，探討三氧化二砷對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞VM形成的影響，發(fā)現(xiàn)三氧化二砷可抑制HepG2細(xì)胞形成VM。其機(jī)制可能是通過抑制VM通路相關(guān)蛋白VE-cadherin和MMP-2表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。傅士龍等[30]發(fā)現(xiàn)毛茛總苷可通過抑制VM相關(guān)基因VE-cadherin抑制VM形成。謝群等[31]探討蛇毒半胱氨酸蛋白酶抑制劑（sv-cystatin）重組蛋白對(duì)小鼠黑色素瘤VM形成的影響及相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)sv-cystatin重組蛋白能通過下調(diào)MMP-2、MMP-9表達(dá)而抑制VM形成。由此推測(cè)，HIF-2α可能通過調(diào)節(jié)VE-cadherin轉(zhuǎn)錄，繼而通過一系列的通路調(diào)節(jié)與MMP-2有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致VM形成。高麗等[32]研究表明，丹參酮ⅡA對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231 VM形成的抑制作用，可能是通過抑制VEGF信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)。此外，葡萄籽原花青素、人參皂苷Rg3、天花粉蛋白等中藥均是通過作用于VM發(fā)揮作用，見表1。

VM與腫瘤新生血管有一定的相關(guān)性，其作用靶點(diǎn)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有交叉之處。如三氧化二砷可抑制VM形成，并可通過抑制腫瘤新生血管生成和細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡、下調(diào)端粒酶活性等，以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[33-34]。

表1 作用于乳腺癌血管生成雙途徑的中藥

3 展望

綜上，中藥可通過抑制VM和腫瘤新生血管2條途徑來發(fā)揮對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的抑制作用，進(jìn)而提高抗腫瘤的療效。目前，盡管對(duì)抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)的研究已定位于腫瘤新生血管，但臨床效果并不理想，通常在治療后期產(chǎn)生耐藥性。隨著腫瘤血管生成雙途徑理論的完善，提示乳腺癌的轉(zhuǎn)移可能不只是通過新生血管單一途徑完成，也可通過VM實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以，僅阻止血管內(nèi)皮來源的新生血管進(jìn)行乳腺癌的治療，常達(dá)不到理想效果。如果同時(shí)阻斷VM途徑，干預(yù)乳腺癌血管生成雙途徑，則可能取得更好的治療作用。

[1] MANIOTIS A J, FOLBERG R, HESS A, et al. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro：vasculogenic mimicry[J]. Am J Pathol,1999,155(3)：739-752.

[2] FOLKMAN J. Tumor angiogenesis： therapeutic implication[J]. N Engl J Med,1971,285(21)：1182-1186.

[3] 曹文慶,寧殿賓,馮麗,等.氨肽酶N在乳腺癌血管生成中的作用及其與VEGF的相關(guān)性[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,21(1)：39-42.

[4] 許進(jìn),周序瓏,夏明汗,等.乳腺癌VEGF、p53表達(dá)與腫瘤血管新生和轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2002,18(2)：185-188.

[5] 李延輝,吳偉群,何小杰,等.HIF-1α、VEGF在甲狀腺腫瘤中的表達(dá)及其與腫瘤血管生成的關(guān)系[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(20)：73-75.

[6] 楊瑩,劉吉成,叢歡,等.12-去氧佛波醇-13-棕櫚酸酯對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞VEGF表達(dá)的影響及其相關(guān)機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2015,21(2)：120-124.

[7] 楊海燕,童彩玲,楚愛景,等.桃紅四物湯對(duì)乳腺癌血管生成的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,29(6)：623-626.

[8] 戚瑋琳,李勇,陸洪芬,等.紅景天抑制乳腺癌血管新生的作用及其機(jī)制[J].上海中醫(yī)藥雜志,2007,41(7)：62-65.

[9] 胡文雷,王建中,林勝友,等.自擬疏肝養(yǎng)血湯對(duì)乳腺癌患者腫瘤組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32(10)：2545-2548.

[10] 張京,牛苗苗,楊麗,等.靈芝孢子油及靈芝提取物孢子油對(duì)乳腺癌血管生成調(diào)節(jié)因子的作用[J].解剖學(xué)報(bào),2014,45(4)：525-530.

[11] 楚愛景,楊海燕,童彩玲,等.桃紅四物湯對(duì)乳腺癌淋巴管生成的影響[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2013,41(2)：38-40.

[12] 何靜,劉安文,蔡婧,等.姜黃素對(duì)乳腺癌細(xì)胞VEGF-C表達(dá)及增殖、侵襲性的影響[J].腫瘤防治研究,2011,38(10)：1109-1112.

[13] 金培勇,李湘奇,黨相國(guó).疏肝健脾方聯(lián)合CTF方案化療對(duì)乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2011,5(22)：6745-6747.

[14] 梅蒙.抗缺氧中藥的研究現(xiàn)狀[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2012,33(9)：74-76.

[15] 張瑞祥.抗缺氧中藥[J].青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1982,5(2)：129-131.

[16] 胡兵,安紅梅,沈克平.促新生血管生成的抗腫瘤中藥[J].中藥材, 2009,32(1)：153-156.

[17] 任紅英.活血化瘀類中藥抗缺氧治療的研究現(xiàn)狀[J].山東醫(yī)藥, 2014,10(10)：97-99.

[18] 趙云霞,馬琳,蔡兆根.乳腺癌中VEGF-D/VEGFR-3與淋巴管生成的關(guān)系及臨床意義探討[J].中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志,2015,24(1)：85-89.

[19] 趙迎春,李勇,朱永云,等.VEGF-C,VEGF-D在乳腺癌中的表達(dá)及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系[J].實(shí)用癌癥雜志,2012,27(3)：236-240.

[20] 李湘奇,黨相國(guó).乳康飲對(duì)裸鼠乳腺癌自發(fā)性轉(zhuǎn)移模型淋巴管生成的干預(yù)作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(12)：1657-1661.

[21] 孫喜波,李湘奇.乳康飲對(duì)裸鼠乳腺癌組織VEGF-C/D、VEGFR-3 mRNA表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(2)：594-597.

[22] 林碧華,馬曉娟,蔚帥帥,等.蛇床子素防治乳腺癌的研究新進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué),2013,34(24)：3810-3812.

[23] 劉玲琳,徐海濱,胡祖健,等.從CXCL12/CXCR4生物學(xué)軸探討乳移平配伍引經(jīng)藥抗乳腺癌肺轉(zhuǎn)移機(jī)理體外研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015, 33(4)：924-927.

[24] 劉玲琳,劉勝.乳移平配伍肺經(jīng)引經(jīng)藥桔?？谷橄侔┓无D(zhuǎn)移作用及機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].上海中醫(yī)藥雜志,2010,44(10)：61-65.

[25] 吳金娜,韓向暉,葉依依,等.桔梗配伍不同治則中藥對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的影響[J].癌癥進(jìn)展,2013,11(2)：159-167.

[26] 孫喜波,李湘奇.乳康飲干預(yù)裸鼠乳腺癌組織Ang-2表達(dá)抑制淋巴轉(zhuǎn)移的作用[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2013,42(9)：70-74.

[27] 金培勇,李湘奇.疏肝健脾方對(duì)乳腺癌組織淋巴管生成及Ang-2、nm23表達(dá)的影響[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,33(6)：420-423.

[28] 李娜,王洪興,張潔,等.siRNA干擾缺氧誘導(dǎo)因子2α對(duì)乳腺癌細(xì)胞侵襲能力的影響及相關(guān)機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2015,35(8)：2171-2173.

[29] 宋海林,王雪雯,段晶晶,等.三氧化二砷對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞形成血管生成擬態(tài)的影響及其機(jī)制[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,40(4)：715-719.

[30] 傅士龍,朱峰妍,曹志飛,等.毛茛總苷對(duì)人胃癌MGC803細(xì)胞血管生成擬態(tài)的影響及其機(jī)制[J].中草藥,2013,44(16)：2267-2271.

[31] 謝群,林揚(yáng)元,林麗琳,等.蛇毒半胱氨酸蛋白酶抑制劑重組蛋白對(duì)小鼠黑色素瘤血管生成擬態(tài)的影響及其機(jī)制[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,35(2)：169-174.

[32] 高麗,徐長(zhǎng)亮,何赟綿,等.丹參酮ⅡA對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231體外血管生成擬態(tài)的抑制作用[J].藥學(xué)與臨床研究,2011,19(4)：315-317.

[33] 楊揚(yáng).三氧化二砷在乳腺癌方面的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010, 16(15)：2276-2278.

[34] 張建華,史文榮,王雪雯,等.As2O3節(jié)拍化療抑制HepG2荷瘤裸鼠血管生成擬態(tài)的研究[J].石河子大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2012,30(3)：340-344.

[35] 杜向青.去甲斑蝥素抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞血管生成研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào),2015,30(1)：23-24,31.

[36] 卞衛(wèi)和,姚昶,李琳,等.三黃抗氧化方抑制乳腺癌患者圍手術(shù)期應(yīng)激狀態(tài)的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(7)：590-594.

[37] 楊君,舒敬德,方慶豐,等.川芎嗪對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231侵襲黏附能力的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2012,28(5)：352-354.

[38] 許振國(guó),宋愛莉,殷玉琨,等.莪術(shù)油對(duì)大鼠乳腺癌癌前病變組織VEGF mRNA表達(dá)的影響[J].中華腫瘤防治雜志,2012,19(8)：570-574.

[39] 席曉霞,范臨蘭,田永剛,等.納米雄黃的抗小鼠原位乳腺癌作用及其機(jī)制[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2013,18(9)：981-987.

[40] LUAN Y Y, LIU Z M, ZHONG J Y, et al. Effect of grape seed proanthocyanidins on tumor vasculogenic mimicry in human triple-negative breast cancer cells[J]. Asian Pac J Cancer P, 2015,16(2)：531-535.

[41] 郭敬強(qiáng),林勝璋.人參皂甙Rg3對(duì)胰腺癌血管生成擬態(tài)的作用研究[J].肝膽胰外科雜志,2014,26(4)：308-311,322.

[42] 韓冰冰,李潔.天花粉蛋白對(duì)小鼠黑色素移植瘤血管生成擬態(tài)及PI3K表達(dá)的影響[J].中藥藥理與臨床,2013,29(3)：38-40.

[43] 鄭安紅,張維東,王兆朋,等.蝎毒多肽提取物聯(lián)合5-氟尿嘧啶對(duì)H22肝癌血管生成擬態(tài)形成的作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2013,33(4)：492-496.

[44] 曾普華,郜文輝,潘敏求,等.益氣化瘀解毒方及其單味藥對(duì)人肝癌HepG2裸鼠移植瘤血管擬態(tài)相關(guān)因子的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志, 2015,22(2)：55-59.

[45] 周偉,李勇進(jìn),魏品康,等.消痰散結(jié)方對(duì)血管生成擬態(tài)相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2011,18(3)：44-46.

Research Progress in TCM Intervention in Duel Pathways of Breast Cancer Angiogenesis

LIU Qiu-yu1,2, LIAN Zeng-lin1
(1. Beijing Handian Academy of Chinese Medicine, Handian Group, Beijing 100176, China; 2. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China)

Tumor neovascularization and vasculogenic mimicry are two important angiogenesis pathways, which play an important role in the occurrence, development and metastasis of breast cancer. TCM has confirmed efficacy in the prevention and treatment of breast cancer. In recent years, research on inhibition of tumor angiogenesis is also gradually in-depth. This article reviewed the progress of TCM in the dual pathways of breast cancer angiogenesis and its mechanism, and provided references for clinical medication and research and development of new medicine.

breast cancer; tumor neovascularization; vasculogenic mimicry; TCM; review

R285；R273.79

A

1005-5304(2017)02-0120-07

2015-09-07）

（

2015-11-23；編輯：向宇雁）

連增林，E-mail：zenglinlian@aliyun.com

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.033