王越鳳，劉高焰，陳 濤

(四川省彭州市人民醫(yī)院，四川 彭州 611930)

激素反添加法在GnRHa治療EMS中的療效及安全性

王越鳳，劉高焰，陳 濤

(四川省彭州市人民醫(yī)院，四川 彭州 611930)

目的 探討促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)聯(lián)合激素反添加法在治療子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)中的有效性及安全性。方法將2012年1月至2013年7月經(jīng)彭州市人民醫(yī)院診治并確診為子宮內(nèi)膜異位癥的患者共計(jì)108例隨機(jī)分入反添加組和單用組，每組各54例，比較兩組患者治療前后或月經(jīng)來潮后Kupperman評(píng)分、絕經(jīng)癥狀、激素水平、骨密度及VAS評(píng)分上的差異。結(jié)果治療末，兩組患者Kupperman評(píng)分均有不同程度上升，但反添加組上升程度低于單用組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.332，P<0.01)，且反添加組絕經(jīng)癥狀以潮熱改善為主；在激素水平上，反添加組雌二醇(E2)水平(22.62±10.42)pg/mL略高于單用組(14.35±7.42)pg/mL，促卵泡激素(FSH)水平(2.41±0.93)mIU/mL略低于單用組(5.23±1.89)mIU/mL；此外，反添加組治療前后骨質(zhì)無明顯流失，而單用組在左髖部、腰椎L1～4骨質(zhì)流失較為明顯(t左髖部=10.445、t腰椎L1～4=5.531，均P<0.05)；另外，對(duì)于痛經(jīng)、盆腔痛、性交痛等疼痛指標(biāo)，反添加組改善效果優(yōu)于單用組。結(jié)論GnRHa聯(lián)合激素反添加法在治療子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)，不僅可使部分激素水平處于有效治療窗內(nèi)，減少絕經(jīng)癥狀的發(fā)生，同時(shí)還有助于延緩骨質(zhì)流失，減少疼痛癥狀，從而提高患者服藥依從性及治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

子宮內(nèi)膜異位癥；促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑；反加法；骨密度

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜于子宮內(nèi)膜腔外位置進(jìn)而引發(fā)疼痛、月經(jīng)異常、不孕等臨床癥狀，其多見于育齡女性，發(fā)病率約占該人群2%～5%[1]，是婦科常見病之一。目前，鑒于尚未完全明確該病的發(fā)病機(jī)制，故根據(jù)其臨床表現(xiàn)及治療特征多將其歸為雌激素依賴性疾病進(jìn)行治療。因此，藥物治療仍是對(duì)該病的有效治療措施，其中因促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)的治療效果顯著而在臨床上大量應(yīng)用。但近年來臨床資料證實(shí)，長時(shí)間給予GnRHa可引發(fā)低激素血癥、骨丟失等副作用[2]，因此，如何在不影響治療效果的情況下，減少因藥物過量引發(fā)的毒副作用成為目前研究的重點(diǎn)之一。目前基于GnRHa的反添加法，通過GnRHa聯(lián)合其他藥物使用，在不影響藥效的前提下，可有效地減少GnRHa用量，從而降低毒副作用發(fā)生概率[3]；但對(duì)于GnRHa的反添加法具體治療措施仍缺乏公共標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)治療的有效性及安全性尚缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)，因此，本研究通過比較單用GnRHa與采用反添加法GnRHa的治療效果，為更好地臨床應(yīng)用提供理論及實(shí)際依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2013年7月間在彭州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科就診并經(jīng)手術(shù)治療確診為子宮內(nèi)膜異位癥(巧克力囊腫)患者108例，患者年齡22～48歲，平均年齡(32.4±4.2)歲。依據(jù)美國生育協(xié)會(huì)修訂的內(nèi)膜異位癥分期(Revise American Fertility Society，RAFS)病例均為Ⅲ～Ⅳ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①暫無生育要求；②治療前3個(gè)月未進(jìn)行任何激素治療；③無嚴(yán)重的肝腎心等疾??；④無免疫系統(tǒng)疾病；⑤患者均保留子宮，采取一側(cè)或雙側(cè)異位囊腫剝離術(shù)；⑥患者自愿加入研究并簽署知情同意書。采用隨機(jī)分組法，將108例分入GnRHa單用組和GnRHa反添加組，每組54例，其中GnRHa單用組患者年齡23～47歲，平均年齡(32.1±4.3)歲，RAFS：Ⅲ級(jí)26例，Ⅳ級(jí)28例，RAFS評(píng)分29.8±8.4；GnRHa反添加組患者年齡22～48歲，平均年齡(32.0±4.4)歲，RAFS：Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)27例；RAFD評(píng)分29.4±8.5。兩組患者的年齡、RAFS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t年齡=1.233；tRAFS=1.315，均P>0.05)，可納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 方法

兩組患者均采取保留子宮治療，并與術(shù)后3～5天或月經(jīng)周期1～2天皮下注射醋酸曲譜瑞林3.75mg(進(jìn)口注冊(cè)號(hào)：H20110290)，間隔28日注射1次，共注射3次；反添加組每日睡前服用戊酸雌二醇片1mg/d(國藥準(zhǔn)字：J20080036)和醋酸甲羥孕酮片4mg/d(國藥準(zhǔn)字：H33020715)。分別于患者術(shù)前、用藥后3個(gè)月末以及月經(jīng)來潮后對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)隨訪及檢查。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 更年期綜合征嚴(yán)重程度評(píng)分

更年期綜合征嚴(yán)重程度評(píng)分(Kupperman)用于測(cè)定患者在治療末期低雌激素狀態(tài)下的絕經(jīng)癥狀情況，包括潮熱、乏力、失眠、骨痛、性生活及情緒波動(dòng)，6項(xiàng)加合即為總分，分值越高代表患者癥狀越明顯。

1.3.2 激素測(cè)定

采用放射免疫法分別于治療前和治療后12周對(duì)患者促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、血清雌二醇(serum estradiol，E2)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3 骨密度檢測(cè)

采用Hologic公司的雙能X線骨密度儀(型號(hào)：Discovery Wi)分別于治療前及治療后檢測(cè)患者左髖部、左股骨頸、腰椎L1～4的骨密度。

1.3.4 視覺疼痛量表評(píng)定

于治療前、治療后、月經(jīng)復(fù)潮后，采用視覺疼痛量表(VAS)評(píng)估痛經(jīng)、盆腔疼痛及性交痛的程度，具體方法如下：選取一根標(biāo)有刻度的標(biāo)尺，依次由0標(biāo)記到10，其中0為無痛，10為劇痛，由患者根據(jù)自己疼痛情況選著合適疼痛數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組更年期綜合征嚴(yán)重程度評(píng)分情況

單用組與反添加組患者治療前Kupperman評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，單用組與反添加組Kupperman評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；且反添加組治療前后Kupperman評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

兩組患者絕經(jīng)癥狀得分顯示，只有治療后潮熱癥狀比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

兩組患者在治療末期各項(xiàng)絕經(jīng)癥狀發(fā)生率中，單用組各項(xiàng)發(fā)生率均高于反添加組，但僅潮熱癥狀發(fā)生率在兩組間存在差異(P<0.01)，見表3。

表1 兩組患者治療前后Kupperman得分情況

表2 兩組患者絕經(jīng)癥狀得分情況分析

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

表3 兩組患者絕經(jīng)癥狀發(fā)生情況分析[n(%)]

2.2 兩組患者激素檢測(cè)情況

治療后，兩組患者的FSH、LH、E2檢測(cè)結(jié)果均較治療前有明顯下降，且組內(nèi)比較差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，兩組患者的FSH和E2指標(biāo)中存在組間差異(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者激素檢測(cè)結(jié)果分析

2.3 兩組骨密度測(cè)量情況

兩組患者治療前后的左髖部、左股骨頸、腰椎L1～4處骨密度比較，反添加組治療前后骨密度無明顯降低(t左髖部=0.443、t左股骨頸=0.534、t腰椎L1～4=0.663，均P>0.05)；單用組患者左髖部、腰椎L1～4較治療前骨丟失嚴(yán)重，且單用組治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t左髖部=10.445，P<0.01；t腰椎L1～4=5.531，P<0.05)，而左股骨頸治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t左股骨頸=1.219，P>0.05)，見表5。

2.4 視覺疼痛量表評(píng)分情況

治療后兩組各項(xiàng)疼痛檢測(cè)值均有所改善，且組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療末，反添加組改善效果即優(yōu)于單用組(均P<0.01)。此外，單用組患者在月經(jīng)來潮后，其治療效果與治療前比較差異存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表6。

表5 兩組患者治療前后骨密度丟失情況分析

表6 兩組患者各項(xiàng)VAS疼痛評(píng)分比較結(jié)果

注：治療末，兩組患者均存在閉經(jīng)，故未統(tǒng)計(jì)痛經(jīng)情況；反添加組4人，單用組4人均為未婚女性，未參與性交痛及疼痛總分統(tǒng)計(jì)；組內(nèi)比較*P<0.05，**P<0.01，組間比較ΔP<0.05。

3 討論

3.1 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑的研究現(xiàn)狀

1982年，Meldrum等首次報(bào)道了GnRHa可用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療，因該藥物相對(duì)于天然GnRH具有更高的親和力及較長的半衰期在臨床上獲得大量應(yīng)用。研究證實(shí)，GnRHa的使用可營造低雌激素環(huán)境致異位內(nèi)膜萎縮，并有助于異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，減少異位細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)及炎癥介質(zhì)的釋放，從而抑制異位細(xì)胞生長，改善患者腹腔內(nèi)微環(huán)境，進(jìn)而緩解患者痛經(jīng)、盆腔疼痛、性交痛等臨床癥狀[4]，提高了患者的生活質(zhì)量，但藥物的副作用在一定程度上限制了其應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)使用GnRHa 3～5周后，部分患者外周血中E2下降，其臨床表現(xiàn)主要為潮熱、性欲減退、頭疼、失眠等癥狀；同時(shí)骨質(zhì)丟失也是該藥常見副作用之一[5]，這些因素正是導(dǎo)致患者用藥依從性差的主要原因。因此，為有效避免長時(shí)間大劑量的使用該藥物，有學(xué)者提出在GnRHa的使用過程中聯(lián)合激素的反添加法[6]，其為基于不同組織對(duì)于激素存在不同的敏感性，通過調(diào)整給藥濃度，選擇既不刺激內(nèi)膜細(xì)胞生長，還能有效抑制骨流失，達(dá)到合理的給藥劑量及給藥周期[7]，從而有效減少了藥物副作用的發(fā)生。

3.2 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑反添加法的優(yōu)勢(shì)

本研究顯示，GnRHa反添加法在治療效果上并不差于單獨(dú)使用GnRHa，但在并發(fā)癥的發(fā)生率上，前者明顯少于后者，提示前者具有較高的療效及安全性。兩組患者Kupperman評(píng)分均有不同程度上升，但反添加組上升程度低于單用組。本資料中對(duì)于最為關(guān)注的低激素血癥及骨密度流失情況顯示，兩組激素水平均有一定程度下降，但在E2水平上，反添加組下降幅度低于單用組，而在FSH水平上前者下降幅度高于后者。目前臨床長期大量使用GnRHa后可出現(xiàn)諸如低雌激素血癥，并表現(xiàn)出潮熱、性欲減退，頭疼等癥狀，而人為給予補(bǔ)充劑量雌激素可在一定程度上緩解低激素水平所引起的各種癥狀，但并不能完全克服因雌激素分泌不足所引起生理表現(xiàn)。此外，本資料還顯示治療前后的左髖部、左股骨頸、腰椎L1～4處骨密度檢測(cè)結(jié)果，反添加組相對(duì)于單用組更能有效避免患者骨密度流失(均P<0.05)，這與雌激素可直接作用于成骨細(xì)胞受體，并抑制破骨細(xì)胞具有直接的相關(guān)性，從而增加骨量合成并減少骨量丟失。另外還發(fā)現(xiàn)，采用反添加法的患者在痛經(jīng)、盆腔疼痛、性交痛方面的改善效果優(yōu)于單獨(dú)用藥患者，且疼痛總分明顯低于后者(均P<0.05)。由于GnRHa在治療過程中的副作用主要是由患者體內(nèi)雌激素水平顯著下調(diào)所致，因此采用激素反添加法在一定程度上可起到維持體內(nèi)激素水平，緩解GnRHa藥物的副作用。但是，鑒于EMS本身是一種雌激素依賴性疾病，若過量使用雌激素仍可能加劇病灶的發(fā)展，從而出現(xiàn)療效降低的情況。因此，若能在治療的同時(shí)，對(duì)患者雌激素水平進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，適當(dāng)調(diào)整給藥劑量及周期，則將有助于減少GnRHa藥物的副作用，但這仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，采用GnRHa聯(lián)合激素反添加法可在不減低治療效果的前提下，有效減輕患者潮熱等更年期癥狀，并有助于提高患者生活質(zhì)量，減少骨質(zhì)流失，提高用藥依從性，具有較高的安全性及治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

Efficacy and safety of hormone anti-add method in GnRHa for treatment of endometriosis

WANG Yue-feng, LIU Gao-yan, CHEN Tao

(People’sHospitalofPengzhouCity,SichuanPengzhou611930,China)

Objective To discuss the efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) combining hormone anti-add method in the treatment of endometriosis (EMS). Methods From January 2012 to July 2013 totally 108 cases of EMS confirmed in People’s Hospital of Pengzhou City were randomly divided into anti-add method group and single therapy group with 54 cases in each. Comparison was made between two groups in Kupperman score before and after treatment or after menstrual onset, menopausal symptoms, hormone levels, bone density, and scores on VAS. Results At the end of treatment, Kupperman increased to various degrees in both groups. The extent of increase in the anti-add method group was less than single therapy group with significant difference (t=7.332,P<0.01), and the dominant improvement was hot flushes in the former group. Considering hormone levels, E2level in anti-add method group (22.62±10.42) pg/mL was slightly higher than that of single therapy group (14.35±7.42) pg/mL, and FSH level (2.41±0.93) mIU/mL was slightly lower than that of single therapy group (5.23±1.89) mIU/mL. In addition, the anti-add method group had no significant bone loss, while bone loss was significant in left hip and L1-4 lumbar spine in single therapy group (tvalue was 10.445 and 5.531, respectively, bothP<0.05). For improvement of pain indexes such as dysmenorrhea, pelvic pain and sexual pain, anti-add method group obtained better results.Conclusion In the treatment of EMS, GnRHa combining hormone anti-add method can not only keep some hormone levels within therapeutic window and reduce the incidence of menopausal symptoms, but also help to slow down bone loss and reduce pain. Thereby it can improve patients’ medication compliance and treatment efficacy, and it is worthy of clinical application.

endometriosis (EMS); gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa); anti-add method; bone mineral density (BMD)

2015-05-08

王越鳳(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦科臨床工作。

劉高焰，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.06.026

R711.71

A

1673-5293(2016)06-0748-04